專利名稱：新型磷脂衍生物的制作方法
歐洲專利申請108565涉及通式如下的化合物
和它們的可用于藥物上的鹽，其中R1是具有8-30個C原子的脂族烴基團，R2，R3和R4基團是相同的或者不同的，且它們是H或低級烷基團，或者其中NR2R3R4是環銨基團，同時n的值為0或1。這些化合物已經表明具有抗腫瘤和抗真菌的作用。
本發明涉及磷酸烷基或磷酸鏈烯基酯，其中膽堿基團是雜環的一部分，涉及制備這類化合物的方法，涉及含有這種化合物作為活性成分的藥物以及涉及制備該藥物的方法。
令人吃驚的是，根據本發明的化合物比在EP-A108565中描述的開鏈衍生物具有更好的抗腫瘤作用。
本發明進一步涉及制備并提純該新型化合物的方法。
該方法的第一步驟在于在鹵代烴或芳香烴、飽和環醚或無環醚中，使磷酰氯和長鏈醇類反應。
方法A的第一步驟在于磷酰氯與長鏈醇類反應是在鹵代烴，飽和環醚，無環醚，具有5到10個碳原子的飽和烴或液態芳香烴(它也能被鹵素取代，尤其是氯)中，或者在上述這些溶劑的混合物中進行的，或者不使用溶劑，任選在一種通常用于此目的的堿性物質的存在下進行。
可能的鹵代烴的例子是具有1到6個C原子的烴類，其中的一個多個或全部的H原子可以被氯原子取代。例如，可使用二氯甲烷、氯仿、氯化乙烯、氯苯和二氯苯。對于鹵素取代的芳香烴的情況，優選被1個或2個鹵素原子取代。
可使用的飽和環醚的例子是環的大小為5-6的醚，它由C原子和1或2個氧原子組成。此類醚的例子是四氫呋喃和二噁烷。
無環醚由2到8個C原子組成，并且是液態的，例如可以是乙醚二異丁基醚，甲基叔丁基醚和二異丙基醚。
可以使用的飽和烴類是沒有支化的或支化的烴類，它們由5到10個C原子組成，并且是液態的，例如可以是戊烷，己烷，庚烷和環己烷。
可使用的芳香烴類的例子是苯和烷基取代的苯，該烷基取代基由1到5個C原子組成。
既可以用于磷酰氯與長鏈醇類的反應，又可以用于隨后轉變為磷酸二酯的堿性物質是胺類，例如結構式為NR1R2R3的脂族胺，R1，R2，R3是相同的或不同的，且它們是H或C1-C6烷基，或芳香胺，例如吡啶，甲基吡啶和喹啉。這些用于轉化為磷酸二酯的堿性物質可以與氨基醇或銨醇鹽同時加入，或先加入。
在每種情況的反應中，都必須有溶劑。即如果第一反應步驟是在沒有使用特定溶劑時完成的，則必須立即加入一種溶劑。磷酰氯與長鏈醇的摩爾比，例如可在1.5∶1和0.8∶1之間。
以長鏈醇為基準，例如可使用過量的氨基醇或銨醇鹽(約1.1-1.5摩爾的過量)。
如果磷酰氯和長鏈醇的反應是在堿性物質存在下進行，那么堿性物質的用量例如是1-3mol，以1mol的POCL3為基準。在隨后轉化為磷酸二酯過程中所使用的堿性物質的量例如為1到5mol，以1mol的POCL3為基準。
三氯氧化磷與長鏈醇反應的溫度在-30℃和+30℃之間，優選-15℃到+5℃，更優選-10℃到-5℃。
反應的時間可為0.5-5小時，優選1-3小時，更優選1.5-2小時。如果在存在堿性物質的情況下進行反應，該反應通常進行很快(約30分鐘)。
接著，部分地加入或一次全部加入氨基醇或銨醇鹽。可使用的銨醇鹽是礦物酸鹽(如硫酸、鹽酸)和有機酸鹽，如乙酸、對甲苯磺酸等的鹽。該反應步驟是在惰性溶劑里進行的。這里可使用的溶劑和在三氯氧化磷和長鏈醇反應中使用的溶劑相同，當該反應是在一種溶劑里進行時。
接著，滴加堿性物質，其中它或溶解在上述的一種溶劑里或不溶解在溶劑里。以下是優選用于堿性物質的溶劑鹵代烴、飽和環醚，無環醚，具有5-10個C原子的飽和烴，液體芳香烴或上述溶劑的混合物。
這些溶劑和在三氯氧化磷與長鏈醇反應中能使用的溶劑是相同的。
堿性物質的加入將提高溫度。因此，必須小心地保證溫度保持在0℃到40℃之間，優選10℃到30℃，更優選15℃到20℃之間。
接著在5℃到30℃之間攪拌反應混和物，優選15℃到25℃之間(攪拌時間例如為1小時到40小時，優選3到15小時)。
加入水將使反應混和物水解，在水解過程中，溫度應保持在10℃到30℃之間，優選15℃到30℃，更優選15℃到20℃之間。
上述的水解液也能含有堿性物質，這些堿性物質可以是堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽。
為完成水解，接著再繼續攪動0.5到4個小時，優選1到3小時，更優選1.5到2.5個小時，所在溫度為10℃到30℃，優選15℃到25℃，更優選18℃到22℃。
然后用水和醇(優選具有1-4個碳原子的飽和脂族醇)的混合物洗滌反應溶液，此混合物也任選地含有一種堿性物質。水與乙醇的混合比例如可在5和0.5之間，優選1-3(v/v)。
可使用的用作洗滌液的堿性物質的例子是堿金屬和堿土金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽以及氨(例如氨水)，特別優選3%的碳酸鈉水溶液。
可任取地用酸性溶液來洗滌反應的溶液。用酸洗滌有利于除去在反應溶液中還沒有反應的堿性成分，尤其是在使用二氯甲烷作為溶劑的情況下。
洗滌溶液是由水和醇類的混合物組成。優選具有1到4個C原子的飽和脂族醇類的混合物。任意地在其中也可存在酸性物質。水和醇的混合比例可在5和0.5之間，優選1-3(v/v)。
用作洗滌液的可使用的酸性物質的例子為礦物酸和有機酸，例如鹽酸，硫酸，酒石酸或檸檬酸。優選10%的鹽酸溶液。
以后進一步用水和醇的混合物洗滌。優選具有1到4個C原子的飽和脂族醇的混合物，也可任選地存在一種堿性物質。水和醇的混合比例為5到0.5之間，優選1-3。
然后將各已洗滌的相混合并以常規方式干燥，然后除去溶劑(優選在減壓下，例如在5-100mbar下)，其任選地在添加150-1000ml，優選300-700ml和尤其450-550ml脂肪族醇(以1摩爾重量份額的干燥產物為基礎)之后。優選的醇是鏈為1到5個碳原子的飽和脂族醇，更優選的醇為正丁醇和異丙醇。用醇處理的目的是完全地清除殘留的水和避免起泡沫。
把粗產物溶解在熱乙醇中，過濾掉殘留物并用混合床離子交換劑交換，例如是在乙醇溶液中的Amberlite MB3處理濾液而進一步提純產物。任何一種可購得的酸和堿離子交換劑可同時或隨后代替混合床離子交換劑被使用。
該溶液隨后在酮中重新結晶，例如在丙酮或甲基乙基酮中，在有些情況下用上述溶液蒸煮就足夠了。使用氯仿，二氯甲烷，甲醇和25%的氨溶液作為洗脫液，通過在硅膠上使用柱色譜法或急驟色層分離法可方便地提純此產品。
把使用氨醇處理A得到的產品烷基化，隨后就能得到變體B。例如能夠使用的烷基化劑是對-甲苯磺酸甲酯或硫酸二甲酯。可使用的溶劑為前面已提及的溶劑。
使用的堿性物質例如是堿金屬碳酸鹽。此反應在較高溫度下，如在溶劑的沸點下完成。
實施例實施例1名稱(IUPAC命名法)氫氧化4-(((十八烷氧基)羥基苯膦基)氧)-1，1-二甲基哌啶鎓內鹽簡化名稱十八烷基1，1-二甲基哌啶-4-基磷酸酯C25H52NO4P(461.66)·1/2H2O制備變體A把10.3ml(0.11mol)的三氯氧化磷置于100ml的氯仿中并冷卻到5-10℃。經30分鐘滴加27.0g(0.10mol)十八烷醇-1溶于100ml氯仿和35ml吡啶的溶液，并攪拌。在5-10℃下再攪拌30分鐘后，一次加入39.1g(0.13mol)的甲苯磺酸4-羥基-1，1-二甲基-哌啶鎓鹽。然后再加入40ml的吡啶和30ml的DMF，將混合物在室溫下攪拌24小時。用15ml的水水解混合物并隨后攪拌30分鐘，接著每次以200ml用水/甲醇(1∶1)，再用3%Na2CO3/甲醇(1∶1)，最后用水/甲醇(1∶1)洗滌有機相。把有機相進行濃縮，使殘余物溶解在300ml的熱的乙醇中，冷卻后過濾溶液。將濾液和80g的Amberlite MB3離子交換劑一起攪拌，將混合物過濾并濃縮濾液。殘余液從300ml的甲基乙基酮中重結晶，抽濾并在真空下用P2O5進行干燥。
產量4.71g(10%)元素分析
CHN計算值:65.26%11.63%2.62%實際測得值:64.38%11.61%2.73%65.04%11.80%2.78%薄層色譜(氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M的乙酸鈉70∶40∶10)Rf＝0.17(1-丁醇/冰醋酸/水40∶10∶10)Rf＝0.12熔點270-271℃(分解)制備變體B把20.1mol(0.22mol)的三氯氧化磷放入100ml的二氯甲烷中并冷卻到5-10℃，然后經過30分鐘加入54.1g(0.20mol)十八醇溶于400ml二氯甲烷和70.5ml吡啶中的溶液，并攪拌。隨后再攪拌1小時后，滴加溶于80ml吡啶中的29.9g(0.26mol)的4-羥基-1-甲基吡啶。在10℃下攪拌3小時后，一邊用冰冷卻一邊用水水解，接著攪拌1小時。每次以200ml水/甲醇(1∶1)，3%鹽酸/甲醇(1∶1)和水/甲醇(1∶1)洗滌有機相。用Na2SO4干燥有機相并進行濃縮直到出現混濁，然后加入1升甲基乙基酮。從1升甲基乙基酮中重結晶而得到晶體，抽濾并用P2O5進行真空干燥。
產量54.1g(60%)的十八烷基1-甲基哌啶-4-基磷酸酯把98.1g(0.22mol)的十八烷基1-甲基哌啶-4-基磷酸酯懸浮于500ml的無水乙醇中，加熱至沸騰。在回流下，把共71.8g(0.39mol)的對-甲苯磺酸甲酯和26.5g(0.19mol)的碳酸鉀按八份在2小時輪流加入。添加完成后，使混合物進一步回流1小時。冷卻后，過濾混合物，把濾液濃縮到一半并往溶液中加入150g的濕Amberlite MB3離子交換劑。攪拌2小時后，經硅藻土/活性炭抽濾混合物，將濾液濃縮并用丙酮結晶。從甲基乙基酮中重結晶晶體塊，并用P2O5進行真空干燥。
產量46.1g(46%)十八烷基1，1-二甲基哌啶-4-基磷酸酯元素分析CHN計算值:65.26%11.63%2.62%實測值:65.18%11.62%2.68%65.07%11.71%2.70%熔點271-272℃(分解)實施例2十六烷基哌啶-4-基磷酸酯C21H44NO4P(405，558)
將7.1ml(77mmol)的三氯氧化磷溶于50ml干燥的四氫呋喃中，冷卻到5-10℃后，滴加17g(70mmol)十六醇和48ml三乙胺在150ml四氫呋喃中的溶液，，并加以攪拌。滴加完成后，在冰浴中隨后將混合物攪拌30分鐘，接著放置使其溫度上升到室溫。把10.1g(100mmol)的哌啶醇-4溶解在100ml的四氫呋喃中并和17ml的三乙胺相混和，然后把該混合液滴加到反應液中，并加以攪拌以使溫度不超過40℃。滴加完成后，將混合物回流1小時。當溶液仍熱時，可通過過濾將溶液從氯化三乙銨中分離，冷卻后，將該溶液倒入冰/2M鹽酸混合液中，同時攪拌。在冰箱里冷卻而獲得到的產品被溶解在二氯甲烷中，并用MgSO4干燥，濃縮后，用二氯甲烷/甲醇/25%氨(70∶30∶5)在硅膠上進行色層分離。將產物各級分混合并進行濃縮。從甲醇中重結晶以后，將產物用P2O5進行真空干燥。
產量10.0g(35%)元素分析CHN計算值:62.19%10.94%3.45%實測值:65.15%11.14%3.54%62.41%11.19%3.34%薄層色譜(氯仿/甲醇/25%氨70∶20∶10)
Rf＝0.42(1-丁醇/冰醋酸/水40∶10∶10)Rf＝0.33實施例3十六烷基1，1-二甲基哌啶-4-基磷酸酯C25H52NO4P(461.64)·H2O把5.7g(14mmol)的十六烷基哌啶-4-基磷酸酯溶解在100ml的甲醇中并和11.6g(84mmol)的碳酸鉀相混和。經30分鐘滴加4.0ml(42mmol)的硫酸二甲酯并進行充分攪拌。接著在40℃下攪拌混合物4小時，冷卻，過濾和濃縮處理。用丙酮蒸煮殘余物，在抽濾后，把殘余物溶解于100ml的96%乙醇中。加入15g的Amberlite MB3離子交換劑，將混合液攪拌3個小時。過濾后，將濾液濃縮并從甲基乙基酮中重結晶二次。晶體用P2O5進行真空干燥。
產量3.70g(61%)元素分析CHN計算值:61.17%11.16%3.10%實測值:60.83%11.14%2.99%60.92%11.26%3.00%薄層色譜(氯仿/甲醇/25%氨70∶20∶10)
Rf＝0.28(1-丁醇/冰醋酸/水40∶10∶10)Rf＝0.13熔點230℃(分解)實施例4瓢兒菜基1，1-二甲基哌啶-4-基磷酸酯C29H58NO4P(515.765)·H2O將10.3ml(0.11mol)的三氯氧化磷放入50ml的氯仿中，然后在5-10℃時滴加32.5g(0.10mol)瓢兒菜醇和32ml吡啶在100ml氯仿中的溶液。接著攪拌半個小時之后，將39.1g(0.13mol)的甲苯磺酸4-羥基-1，1-二甲基哌啶鎓一次加入。在滴加40ml的吡啶后，將混合物放置升溫到室溫，并攪拌3個小時。接著用15ml的水水解，隨后攪拌半個小時并且每次以100ml用水/甲醇(1∶1)3%碳酸鈉/甲醇(1∶1)，3%的檸檬酸/甲醇(1∶1)和水/甲醇(1∶1)洗滌。經過濃縮有機相而得到的殘余物用丙酮蒸煮，接著溶于150ml的96%乙醇中。該溶液和20g的AmberliteMB3離子交換劑一起攪拌3個小時，并在硅藻土上過濾得到透明的溶液。對它進行濃縮并用氯仿/甲醇/25%的氨70∶40∶10在硅膠上進行色層分離。把產物各級分混合并在真空下濃縮至干燥。
產量4.4g(9%)元素分析
CHN計算值:65.26%11.63%2.62%實測值:64.38%11.61%2.73%65.04%11.80%2.78%薄層色譜(氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸鈉70∶20∶10)Rf＝0.30實施例5十六烷基1，1-二甲基哌啶-3-基磷酸酯C23H48NO4P(433.616)·H2O把10.3ml(0.11mol)的三氯氧化磷放入50ml的氯仿中，冷卻到0-10℃。把24.2g(0.10mol)的正十六醇溶解到100ml的氯仿中，加入32ml的吡啶，然后經1小時把此混合物滴加到三氯氧化磷溶液中，用冰冷卻。在攪拌半小時后，把39.2g(0.13mol)甲苯磺酸3-羥基-1，1-二甲基哌啶鎓一次加入，并在室溫下經15分鐘滴加40ml的吡啶。在室溫下攪拌混合物16小時，用15ml的水水解混合物，攪拌半小時并每次以100ml用水/乙醇(1∶1)、3%的碳酸鈉溶液/甲醇(1∶1)，3%的檸檬酸/甲醇(1∶1)和水/甲醇(1∶1)洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物溶解于150ml的96%的乙醇中，過濾溶液，濾液與Amberlite MB3離子交換劑一起攪拌。當離子交換劑過濾掉后，將濾液濃縮，并用丙酮結晶殘余物，抽濾，并用P2O5進行真空干燥。
產量13.5g(31%)元素分析CHN計算值:61.17%11.16%3.10%實際測量值:60.78%11.41%2.87%60.85%11.31%2.86%薄層色譜(氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M的乙酸鈉70∶40∶10)Rf＝0.37實施例6十八烷基1，1-二甲基哌啶-3-基磷酸酯C25H52NO4P(461.670)·1/2H2O它的制備和例5相似，可以由10.3ml(0.11mol)的三氯氧化磷，27.0g(0.10mol)的十八醇，32+40ml的吡啶和39.2g(0.13mol)的甲苯磺酸3-羥基-1，1-二甲基哌啶鎓進行制備。
產量18.7g(40%)元素分析CHN計算值:63.80%11.35%2.98%實測值:63.38%11.72%2.63%63.61%11.98%2.61%
薄層色譜(氯仿/甲酯/在25%氨水中的1M乙酸鈉70∶40∶10)Rf＝0.35實施例7十六烷基(1，1-二甲基哌啶-2-基)甲基磷酸酯C24H50NO4P(447.643)·1/2H2O它的制備和例5相似，可由10.3ml(0.11mol)的三氯氧化磷，24.2g(0.10mol)的十六醇，32+40ml的吡啶和41.0g(0.13mol)的甲苯磺酸2-羥甲基-1，1-二甲基哌啶鎓制取。
產量22.9g(51%)元素分析CHN計算值:63.13%11.26%3.07%實測值:63.69%11.73%3.04%63.75%11.71%3.04%薄層色譜(氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸鈉70∶40∶10)Rf＝0.47實施例8十八烷基(1，1-二甲基哌啶-2-基)甲基磷酸酯C26H54NO4P(475.697)·1/2H2O它的制備和例5相似，可由10.3ml(0.11mol)的三氯氧化磷，27.0g(0.10mol)的十八醇，
32+40ml的吡啶和41.0g(0.13mol)的甲苯磺酸2-羥甲基-1，1-二甲基哌啶鎓制備。
產量23.9g(50%)元素分析CHN計算值:64.43%11.44%2.89%實際測量值:64.50%11.61%2.67%64.11%11.49%2.77%薄層色譜(氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M的乙酸鈉70∶40∶10)Rf＝0.47實施例9十六烷基(1，1-二甲基哌啶-3-基)甲基磷酸酯C24H50NO4P(447.643)·1H2O它的制備與例5相似，可由10.3ml(0.11mol)的三氯氧化磷，24.2g(0.10mol)的十六醇，32+40ml的吡啶和41.0g(0.13mol)的甲苯磺酸3-羥甲基-1，1-二甲基哌啶鎓制備。
產量17.2g(39%)元素分析
CHN計算值:61.91%11.26%3.01%實測值:62.32%12.21%2.86%61.79%11.96%2.98%薄層色譜(氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸鈉70∶40∶10)Rf＝0.29實施例10十八烷基(1，1-二甲基哌啶-3-基)甲基磷酸酯C26H54NO4P(475.697)·H2O它的制備和例5相似，可由10.3ml(0.11mol)的三氯氧化磷，27.0g(0.10mol)的十八醇，32+40ml的吡啶和41.0g(0.13mol)的甲苯磺酸3-羥甲基-1，1-二甲基哌啶鎓制備。
產量16.7g(35%)元素分析CHN計算值:63.25%11.43%2.84%實測值:62.98%12.21%2.76%63.67%12.47%2.80%薄層色譜
(氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸鈉70∶40∶10)Rf＝0.30實施例11十四烷基1，1-二甲基六氫吖庚因-4-基磷酸酯C22H46NO4P(419.54)·H2O它的制備和例5相似，可由9.6g(45mmol)的十四醇4.6ml(50mmol)的三氯氧化磷，10+20ml的吡啶和21.3g(67.5mmol)的甲苯磺酸羥基-1，1-二甲基六氫吖庚因鎓制備。使用二氯甲烷/甲醇/25%氨70∶40∶10在硅膠上通過急驟色層分離提純生成物。
產量2.70g(15%)元素分析CHN計算值:60.40%11.05%3.20%實測值:60.47%11.29%3.63%60.78%11.52%3.68%薄層色譜(氯仿/甲醇/在25%的氨水中的1M乙酸鈉70∶40∶10)Rf＝0.30(1-丁醇/冰乙酸/水40∶10∶10)Rf＝0.08實施例12十六烷基1，1-二甲基六氫吖庚因-4-基磷酸酯C24H48NO4P(445.62)
它的制備和例5相似，由10.8g(45mmol)的十六醇4.6ml(50mmol)的三氯氧化磷，10+20ml的吡啶和21.3g(67.5mmol)的甲苯磺酸4-羥基-1，1-二甲基六氫吖庚因制備。用二氯甲烷/甲醇/25%氨70∶30∶10在硅膠上通過急驟色層分離可提純生成物。
產量5.0g(25%)元素分析CHN計算值:64.69%10.86%3.14%實測值:63.90%11.54%3.22%64.08%11.59%3.24%薄層色譜(氯仿/甲醇/25%氨80∶25∶5)Rf＝0.10(1-丁醇/冰乙酸/水40∶10∶10)Rf＝0.10熔點＞250℃(分解)實施例13十八烷基1，1-二甲基六氫吖庚因-4-基磷酸酯C26H54NO4P(475.695)·1/2H2O它的制備和例5相似，由12.1g(45mmol)的十八醇4.6ml(50mmol)的三氯氧化磷，10+20ml的吡啶和21.3g(67.5mmol)的甲苯磺酸4-羥基-1，1-二甲基六氫吖庚因鎓可制備。使用二氯甲烷/甲醇/25%的氨70∶30∶10在硅膠上通過急驟色層分離可提純生成物。
產量5.5g(26%)元素分析CHN計算值:64.43%11.44%2.89%實測值:64.54%11.64%2.82%64.66%11.58%2.64%薄層色譜(氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸鈉70∶40∶10)Rf＝0.22熔點＞250℃(分解)實施例14順式-△9-十八碳烯基1，1-二甲基六氫吖庚因-4-基磷酸酯C26H52NO4P(473.679)·H2O它的制備和例5相似，由12.1g(45mmol)的順式-△9-十八碳烯醇，4.6ml(50mmol)的三氯氧化磷，10+20ml的吡啶和21.3g(67.5mmol)的甲苯磺酸4-羥基-1，1-二甲基六氫吖庚因鎓可制備上述物質。它可用二氯甲烷/甲醇/25%氨70∶30∶10在硅膠上通過急驟色層分離加以提純。
產量4.5g(21%)
元素分析CHN計算值:63.51%11.07%2.85%實測值:64.05%11.21%3.10%63.80%11.06%3.06%薄層色譜(氯仿/甲醇/25%氨70∶40∶10)Rf＝0.28(1-丁醇/冰乙酸/水40∶10∶10)Rf＝0.10實施例15二十烷基1，1-二甲基六氫吖庚因-4-基磷酸酯C28H58NO4P(503.754)·H2O它的制備和例5相似。由13.4g(45mmol)的二十烷醇，4.6ml(50mmol)三氯氧化磷，10+20ml的吡啶和21.3g(67.5mmol)的甲苯磺酸4-羥基-1，1-二甲基六氫吖庚因鎓制備。可使用二氯甲烷/甲醇/25%氨70∶30∶10在硅膠上通過急驟色層分離提純此生成物。
產量5.7g(25%)元素分析
CHN計算值:64.46%11.59%2.68%實測值:63.51%11.48%2.95%64.00%11.79%2.91%薄層色譜(氯仿/甲醇/25%氨70∶40∶10)Rf＝0.12實施例16瓢兒菜基1，1-二甲基六氫吖庚因-4-基磷酸酯C30H60NO4P(529.789)·H2O它的制備和例5相似，可由16.2g(50mmol)的瓢兒菜醇，5.1ml(55mmol)的三氯氧化磷，18+30ml的吡啶和20.5g(65mmol)的甲苯磺酸4-羥基-1，1-二甲基六氫吖庚因鎓制備。使用二氯甲烷/甲醇/25%氨70∶30∶10在硅膠上通過急驟色層分離可提純生成物。
產量4.1g(15%)元素分析CHN計算值:65.78%11.41%2.56%實測值:65.76%12.01%2.97%65.82%11.63%2.96%
薄層色譜(氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸鈉70∶40∶10)Rf＝0.30實施例17十八烷基1，1-二甲基吡咯烷-3-基磷酸酯C24H50NO4P(447.643)·1/2H2O它的制備和例5相似，可由3.25g(12mmol)的十八醇，1.21ml(13mmol)的三氯氧化磷，3.7+4.8ml的吡啶和4.31g(15mmol)的甲苯磺酸羥基-1，1-二甲基吡咯烷鎓酯來制備。把粗生成物溶于96%的乙醇中并用Amberlite MB3離子交換劑處理，可使它得到提純。
產量1.31g(25%)元素分析CHN計算值:63.13%11.26%3.07%實測值:62.99%11.28%2.80%62.74%11.27%2.89%薄層色譜(氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸鈉70∶40∶10)Rf＝0.25實施例18十六烷基2-(1，1-二甲基吡咯烷-2-基)乙基磷酸酯C24H50NO4P(447.643)·H2O
它的制備和例5相似，由9.21g(38mmol)的十六醇3.9ml(42mmol)的三氯氧化磷，13+16ml的吡啶和15.8g(50mmol)的甲苯磺酸2-(2-羥乙基)-1，1-二甲基吡咯烷可制備它。把該生成物溶解于96%的乙醇中并用AmberliteMB3離子交換劑處理，可使它得以純凈。
產量6.0g(35%)元素分析CHN計算值:61.91%11.26%3.01%實測值:61.82%11.69%3.21%61.93%11.86%3.28%薄層色譜(氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸鈉70∶40∶10)Rf＝0.38實施例19十八烷基2-(1，1-二甲基吡咯烷-2-基)乙基磷酸酯C26H54NO4P(475.697)·1/2H2O它的制備和例5相似，可由10.3g(38mmol)的十八醇，3.9ml(42mmol)的三氯氧化磷，13+16ml的吡啶和15.8g(50mmol)的甲苯磺酸2-(2-羥乙基)-1，1-二甲基吡咯烷鎓制備。把該生成物溶于96%的乙醇中并用Amberlite MB3離子交換劑處理，能使它得以純凈。
產量7.8g(43%)元素分析CHN計算值:64.43%11.44%2.89%實測值:64.69%11.77%2.64%64.84%11.88%2.69%薄層色譜(氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸鈉70∶40∶10)Rf＝0.35實施例20十六烷基(1，1-二甲基吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯C23H48NO4P(433.616)·1/2H2O它的制備和例5相似，由9.21g(38mmol)的十六醇3.9ml(42mmol)的三氯氧化磷，13+16ml的吡啶和15.1g(50mmol)的甲苯磺酸2-羥甲基-1，1-二甲基吡咯烷鎓制備。把該生成物溶解于96%的乙醇中并用AmberliteMB3離子交換劑處理，能使它得以凈化。
產量8.3g(51%)元素分析
CHN計算值:62.41%11.16%3.16%實測值:62.09%11.48%3.01%62.25%11.66%3.09%薄層色譜(氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸鈉70∶40∶10)Rf＝0.33實施例21十八烷基(1，1-二甲基吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯C25H52NO4P(461.67)·1/2H2O它的制備和例5相似，由10.3g(38mmol)的十八醇3.9ml(42mmol)的三氯氧化磷，13+16ml的吡啶和15.1g(50mmol)的甲苯磺酸2-羥甲基-1，1-二甲基吡咯烷鎓制備。把該生成物溶解于96%的乙醇中并用AmberliteMB3離子交換劑處理，可使之得到純凈。
產量9.0g(52%)元素分析CHN計算值:63.80%11.35%2.98%實測值:63.13%11.57%2.84%63.55%11.66%2.82%
薄層色譜(氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸鈉70∶40∶10)Rf＝0.35實施例22十六烷基1-甲基奎寧環-3-基磷酸酯C24H48NO4P(445.64)·1.5H2O把2.7ml(30mmol)的三氯氧化磷溶解到25ml的氯仿中并冷卻到5-10℃，經1小時滴加6.4g(26mmol)的十六醇和10ml的吡啶在50ml的氯仿中的溶液，隨之在室溫下攪拌半小時后，加入4.5g(35mmol)的3-羥基奎寧環和5ml的吡啶在10ml氯仿中的溶液。在室溫下攪拌5小時后，用15ml的水水解，隨后攪拌半小時。接著兩次用100ml的水/甲醇(1∶1)洗滌，把有機相用硫酸鎂干燥并濃縮至干燥。殘留物用二氯甲烷/甲醇80∶25，接著用二氯甲烷/甲醇/25%的氨80∶25∶5在硅膠上進行色層分離。生成物各級分被提純，蒸發至干燥并用丙酮結晶。晶體用P2O5真空干燥。
產量4.95g(44%)的十六烷基奎寧環-3-基磷酸酯把4.95g(11.5mmol)的十六烷基奎寧環-3-基磷酸酯溶解到30ml的甲醇中，加入13.7g(69mmol)的碳酸鉀和8.5ml的水，并滴加溶于5ml甲醇中的3.3ml(35mmol)硫酸二甲酯，充分攪拌。在室溫下攪拌14小時后濾掉無機鹽，濃縮濾液到干燥，把殘余物溶解至二氯甲烷中。過濾后將濾液與二氯甲烷/甲醇/25%氨70∶30∶5在硅膠上進行色層分離。將生成物的各級分結合，蒸發至干燥并且與丙酮一起攪拌直至結晶發生。將晶體用P2O5進行真空干燥。
產量2.7g(49%)元素分析CHN計算值:60.99%10.88%2.96%實測值:61.38%11.04%3.29%61.46%11.22%3.25%薄層色譜(氯仿/甲醇/25%氨70∶40∶10)Rf＝0.44實施例23十八烷基1-甲基奎寧環-3基磷酸酯C26H52NO4P(473.68)·2H2O它的制備和例5相似，可由18.3g(67.5mmol)的十八醇，7.0ml(75mmol)的三氯氧化磷，18+20ml的吡啶和28.3g(90mmol)的甲苯磺酸3-羥基-1-甲基奎寧環鎓制備。將其溶解到96%的乙醇中并用AmberliteMB3離子交換劑處理，可提純該生成物。
產量18.4g(57%)元素分析
CHN計算值:61.27%11.07%2.75%實測值:61.27%10.91%2.45%61.95%11.23%2.51%薄層色譜(氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸鈉70∶40∶10)Rf＝0.37(1-丁醇/冰乙酸/水40∶10∶10)Rf＝0.13實施例24十六烷基1，1-二甲基托烷-4-基磷酸酯C25H50NO4P(459.654)·H2O它的制備和例5相似，可由12.1g(50mmol)的十六醇，5.1ml(55mmol)的三氯氧化磷，17+40ml的吡啶和21.3g(65mmol)的甲苯磺酸4-羥基-1，1-二甲基托烷鎓來制備。通過把產物溶于96%的乙醇中，用Amberlite MB3離子交換劑處理及用丙酮將它重結晶而提純產物。
產量11.3g(49%)元素分析
CHN計算值:62.86%10.97%2.93%實測值:62.45%11.52%2.82%62.58%11.52%2.75%薄層色譜(氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸鈉70∶40∶10)Rf＝0.28實施例25十八烷基1，1-二甲基托烷-4-基磷酸酯C27H54NO4P(487.708)它的制備和例5相似，可由13.5g(50mmol)的十八烷醇，5.1ml(55mmol)的三氯氧化磷，17+20ml的吡啶和21.3g(65mmol)的甲苯磺酸4-羥基-1，1-二甲基托烷鎓制備。將生成物溶解于96%的乙醇中并用Amberlite MB3離子交換劑處理，將它提純。
產量10.7(44%)元素分析CHN計算值:66.49%11.16%2.87%實測值:65.72%11.48%2.64%66.27%11.78%2.65%
薄層色譜(氯仿/甲醇/在25%氨水中的1M乙酸鈉70∶40∶10)Rf＝0.2權利要求
1.通式Ⅰ的化合物
其中R1是一個具有10到24個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團它也能含有一個到三個雙鍵或叁鍵。R1和R2彼此獨立地是氫或在每一種情況下是一個具有1到6個C原子的直鏈、支鏈或環狀的飽和或不飽和烷基，它也可含有ClOH或NH2基團。同時，這些基團中可能會有兩個聯結在一起形成一個環。A是一個單鍵或如下結構式的基團中的一個
基團(Ⅱ)到(Ⅵ)的定向方式是使氧原子能和化合物(Ⅰ)中的磷原子相聯接。當A是單鍵時，X是一個O或S原子或NH。或者當A是基團(Ⅱ)到(Ⅳ)中的一個時，X是O或S原子。y等于0或是1-3的自然數，和m和n各自獨立地是0或自然數，但必須符合m+n=2到8的條件。
2.根據權利要求1的化合物，其特征在于X是一個O原子。
3.根據權利要求1或2的化合物，其特征在于A是一個單鍵。
4.根據權利要求1到3的化合物，其特征在于R1和R2各自是甲基。
5.十八烷基1，1-二甲基哌啶-4-基磷酸酯和十八烷基1，1-二甲基六氫吖庚因-4-基磷酸酯
6.一種制備根據權利要求1至5中的任一項的化合物的方法，其特征在于通式如下的一種化合物其中，R，X和A如權利要求1所定義，該化合物在合適的輔助堿存在下，在溶劑中也可不在溶劑中，與三氯氧化磷反應;接著和通式如下的化合物
通式(Ⅰ)的化合物反應或者接著可任選地和下面通式的化合物反應
其中，R1，y，m和n如權利要求1所定義，在通式(Ⅰ)的化合物中，R1和/或R2是能和烷基化試劑R2-Y以公知的方法起反應的氫，在R2-Y中，R2如權利要求1所定義，Y是Cl、Br、I、甲苯磺酸基或甲磺酰基。
7.一種用以提純通式Ⅰ的化合物的方法，其特征在于用公知的方法制備的或根據權利要求6的方法制備的通式Ⅰ的化合物的溶液在有機溶劑中，用混和床離子交換劑處理，或者隨后或同時用酸性或堿性離子交換劑處理。
8.一種藥物，其特征在于它含有根質權利要求1至5的作為活性成分的一種或多種化合物或者它們藥理上可接受的鹽，任選地還包括藥物中通常使用的賦形劑，添加劑，填充劑和稀釋劑，活性成分的量為50mg到250mg之間。
9.根據權利要求8的一種藥物，其特征在于它含有以下物質作為其活性成分十八烷基-1，1-二甲基哌啶-4-基磷酸酯，十八烷基-1，1-二甲基全氫化吖庚因-4-基磷酸酯，瓢兒菜基1，1-二甲基哌啶-4-基磷酸酯或瓢兒菜基1，1-二甲基全氫化吖庚因-4-基磷酸酯。活性成分的含量為50mg到250mg之間。
10.根據權利要求8的藥物，其特征在于它含有十八烷基1，1-二甲基哌啶-4-基磷酸酯作為其活性成分，活性成分的量為50mg和250mg之間。
11.根據權利要求8或9任一個的藥物的用途是用于抗腫瘤。
12.根據權利要求8或9中任一個的一種藥物的用途是用來抵抗原蟲病和真菌病，特別是利什曼病。
13.根據權利要求8或9中任一個的一種藥物的用途是用來治療自身免疫病，特別是治療多發性硬化癥。
14.根據權利要求8或9中任一個的一種藥物的用途是用來治療皮膚病，特別是牛皮癬。
15.根據權利要求8或9中任一個的一種藥物的用途是用來治療由于使用細胞抑制劑和別的骨髓中毒病性的活性成分而引起的骨髓損壞。
16.根據權利要求8或9中任一個的一種藥物的用途是用來治療病毒及類似的病，尤其是AIDS病。
17.一種用于制備抗腫瘤試劑的方法，其特征在于所制得的配方包含有根據權利要求1至5中任一個作為活性成分的一種或多種化合物，任選地包括藥物中常用的賦形劑、添加劑、填充劑和稀釋劑。
全文摘要
新型磷脂衍生物、其制備方法及其作為藥物的用途都已作描述。
文檔編號A61P31/10GK1084175SQ9310856
公開日1994年3月23日 申請日期1993年7月10日 優先權日1992年7月11日
發明者G·諾思奈爾, B·庫謝爾, J·恩格爾, W·舒馬謝爾, J·思特卡, P·海爾伽德 申請人:Asta藥物股份公司