專利名稱：顆粒制劑和其制備方法
技術范圍本發明涉及在高溫和潮濕條件下不結塊，并可以掩蓋藥物的不合意味道的顆粒制劑。
背景技術：
在各種已知的劑型例如片劑和膠囊中，顆粒制劑例如顆粒和粉末具有重要的作用。即顆粒劑的最大的優點在于其劑量可以隨意改變，它便于兒童和老人服用，可以改善適應性。從近年來迅速增加的老年患者的角度出發，對顆粒制劑的需求正在增加。
另一方面，當含具有不合意味道的藥物時，甚至顆粒劑也不總是容易服用。已經提出不同的藥用技術以便解決這一難題。最常用的技術是用涂層劑給顆粒表面涂層，所述涂層劑在口內不溶解，例如蠟或水不溶性聚合物。通過以有機溶劑中的溶液形式噴涂來使用這類涂層劑。然而，有機溶劑的使用涉及許多問題，例如對操作工人健康的不利影響、環境污染和在制劑中的殘留溶劑。因此，已經發現和廣泛使用通過將涂層劑與增塑劑一起分散在水中制備的含水的涂料組成的方法。然而，該方法仍然不適用于對水不穩定的那些物質。此外，將所述方法用于易溶于水藥物的場合，所述藥物也易溶于涂料組成中。因此，在涂層過程中，所述顆粒趨向于彼此粘合形成附聚物或涂層不能充分地形成。此外，當通過噴涂方式使用涂料組成時，有許多可以變化的制備條件例如涂層速度、溫度等。因此，為了得到具有一致質量的制劑需要有高精確的操作控制方法。
除了上述涂層技術以外，為了掩蓋苦味已經推薦熔融涂層方法，其中將藥物細粉與甘油單硬脂酸酯(為油性物質)熔融粒化，加或不加稀釋劑細粉，并且使用僅由滑石粉組成的涂層劑通過熔融涂層制備所形成的顆粒。然而，已經證明由該方法制備的顆粒隨著暴露于高溫和潮濕的條件下趨向于結塊。
已知一般含有油性物質的顆粒在所述油性物質的熔點或低于其熔點下儲存時結塊[見Wakiyama Naoki,Pharm.Tech.Japan,Vol.10,p.819(1994)]。據報道，像粒度和所述油溶性物質的含量等因素對于顆粒的結塊有影響。作為防止顆粒制劑附聚和結塊的一種方法，提議加入少量的添加劑細粉[見P.York,J.Pharm.Sci.,Vol.64,pp.1216-1221(1975)；S.Dawoodbhai and C.T.Rhodes,Drug Dev.Ind.Pharm.,Vol.16,pp.2409-2429(1990)和G.Gold,et al.,J.Pharm.Sci.,Vol.57,pp.667-671(1968)]。然而，已經報道加入少量添加劑細粉到含有油溶性物質的顆粒體系中導致所述顆粒流動性降低和進一步增加結塊的獨特現象(Wakiyama Naoki,ibid)。
本發明的目的是提供在高溫和潮濕條件下不結塊，并可以掩蓋藥物的不合意味道的顆粒制劑。
本發明的公開本發明涉及包含通過粉末狀熔點低的油性物質和粉末狀藥物的熔融粒化制備的顆粒的顆粒劑，涉及使用疏水性和吸油性聚合物(如需要，與稀釋劑細粉一起)經熔融涂層包衣的顆粒及其制備方法。
可用于本發明中的低熔點的油性物質沒有特別限制，只要該油性物質的熔點為30-100℃，優選50-80℃即可。合適的低熔點的油性物質的實例包括酯例如甘油單硬脂酸酯、乙酰化甘油單硬脂酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、十六烷基棕櫚酸酯和十八烷基硬脂酸酯；蠟例如巴西棕櫚蠟和蜂蠟；烴類例如石蠟和微晶蠟；及脂肪和油例如氫化油、日本蠟和可可脂；其中優選甘油單硬脂酸酯。
通常優選使用粒度為100-850μm的低熔點的油性物質，然而，優選的粒度根據劑型而變化。例如粒度為360-850μm，優選350-700μm的粒子用于制備顆粒劑；粒度為100-250μm，優選110-200μm的粒子用于制備細顆粒劑。
除了參考實施例和實施例外，在此術語“粒度”指的是平均粒度。
每份(重量)最終獲得的顆粒劑，所述低熔點的油性物質的一般用量為0.01-0.5份(重量)，優選0.05-0.3份(重量)。
盡管用于本發明中的藥物沒有特別的限制，那些具有苦味的藥物例如奈非西坦(Nefilacetam)、左旋氧氟沙星(Levofloxacin)、依卡派特(Ecabapide)等優選作為本發明的對象和用于本發明的實施中。
使用粒度不大于50μm，優選幾個-10μm的粉末形式的藥物。所述藥物的用量一般為每份(重量)最終獲得的顆粒劑，0.01-0.5份(重量)。當使用熔融粒化的方法，使藥物和低熔點的油性物質粒化時，如需要，可以一起使用粉末狀的稀釋劑例如玉米淀粉、乳糖和滑石粉。一般而言，以用量為每份(重量)最終獲得的顆粒劑約0.02-0.3份(重量)使用粒度不大于50μn的稀釋劑。
在此術語“熔融粒化”指的是在流化床體系中，通過利用加熱熔融所述油性物質所產生的粘性將粉末狀藥物[和稀釋劑(如使用時)]均勻地粘合到作為核的油性物質上以制備單核顆粒的方法[見RyushiSekkei to Seizai Gijutsu,pp.130-132,Yakugyo Jihosha(Oct.30,1994)]。更準確地說，通過混合低熔點的油性物質細粉、藥物粉末和(如需要)稀釋劑粉末，攪拌該混合的粉末形成流化粉末床，同時加熱到所述低熔點油性物質的熔點或熔點以上的溫度，然后經冷卻均勻地將所述藥物和稀釋劑包在作為核的低熔點的油性物質外面，并冷卻到低熔點油性物質的熔點以下獲得單核顆粒的過程來完成熔融粒化。
用于熔融粒化的加熱溫度通常為高于所述低熔點油性物質的熔點約5-45℃。粒化時間，盡管根據所用原料和生產規模而變化，以生產規模約為1-10kg，一般為10-30分鐘。
然后，將所形成的顆粒用含有疏水性和吸油性的聚合物細粉和(如需要)稀釋劑例如滑石粉的細粉通過熔融涂層包衣，得到本發明的顆粒劑。
用于所述聚合物的術語“疏水性”指的是“與油比與水更相容”。具有這類性質的物質幾乎不溶于水，然而易溶于油或非極性溶劑。在此所用術語“吸油性”指的是選擇吸油性和遇油溶脹性。
纖維素衍生物例如乙基纖維素包括在疏水性和吸油性聚合物中。通常使用粒度不大于10μm的纖維素衍生物。所述疏水性和吸油性聚合物的用量為每份(重量)所形成的顆粒劑，約0.0001-0.5份(重量)，優選0.001-0.1份(重量)。
在熔融涂層中可以使用的稀釋劑一般具有的粒度為不大于50μm，并以充足的用量使用，一般為每份(重量)所形成的顆粒劑，約0.1-0.5份(重量)。
在本發明中所用術語“熔融涂層”指的是包括混合經熔融粒化制備的顆粒與涂層劑細粉，并在流化床體系中在所述低熔點油性物質的熔點或熔點以上加熱所混合的粉末，從而使得所述低熔點油性物質熔融并滲出所述顆粒的表面，以及利用熔融油性物質的粘性將涂層劑粘合在顆粒的表面上的技術[見Ryushi Sekkei to Seizai Gijutsu,pp.132-134,Yakugyo Jihosha(Oct.30,1994)]。
在本發明中的熔融涂層可以通過混合經上述熔融粒化制備的顆粒與疏水性和吸油性聚合物細粉及(如需要)稀釋劑細粉，在所述低熔點油性物質的熔點或熔點以上加熱所混合的粉末，同時流化、鼓轉或攪拌以便使所述聚合物粘合在顆粒表面形成包含低熔點油性物質、聚合物和稀釋劑(如果使用的話)的涂層的過程來完成。
通過使用類似于用在所述熔融粒化過程中的加熱條件和粒化時間可以預測熔融涂層的充分的效果。
熔融涂層后冷卻產生作為目的物的顆粒劑。
通過利用常用的粉碎機例如球磨機或噴射磨粉碎所述原料并且必要時將其粉末過篩以得到所需粒度的顆粒來制備用于本發明中的粉末狀原料即所述低熔點油性物質粉末、藥物粉末、稀釋劑粉末和聚合物粉末。
使顆粒通過所需目數的篩網，可以使制得顆粒劑的粒度更均勻一致。
將所形成的顆粒劑與合適的助流劑(glidant)和/或涂層劑混合可以提供具有更大的防止結塊作用的顆粒劑。合適的助流劑包括滑石、硅酸酐、硅鋁酸鎂和其混合物等。合適的涂層劑包括二氧化鈦、氧化鎂和其混合物等。通常所述助流劑和/或涂層劑的用量為基于由此制備顆粒劑總重量的1-5％(重量)。所述助流劑或涂層劑的粒度與市場上可買到的助流劑或涂層劑的標準一致，其粒度一般在0.001-75μm的范圍內。用于完成本發明的最佳形式參照參考實施例和實施例將詳細介紹本發明。參考實施例1將1.2kg的奈非西坦(平均粒度50μm或以下)、1.08kg的滑石粉(粒度100μm或以下)、0.534kg的乳糖(粒度250μm或以下)、0.27kg玉米淀粉(粒度125μm或以下)和0.846kg甘油單硬脂酸酯(平均粒度100-200μm)加入流化床顆粒機(Gllat WSG-5)中，在入口空氣溫度為90℃下加熱，使所混合的粉末流化成顆粒。冷卻后，使該顆粒通過孔徑為500μm的篩網得到顆粒(細顆粒)。
將重量為3.275kg所形成的顆粒與1.650kg滑石粉(粒度100μm或以下)一起加入流化床顆粒機中并流化，同時以入口空氣溫度為90℃加熱約20分鐘，直到所有滑石粉粘合到所述顆粒上。使用氣流調節器用室內空氣代替熱空氣以便冷卻包衣后的顆粒到40℃，得到顆粒劑(細顆粒)。實施例1除了用基于總的涂層劑的2-50％(重量)的乙基纖維素(平均粒度10μm或以下)代替滑石粉部分以外，使在參考實施例1中熔融涂層以前經熔融粒化得到的顆粒以參考實施例1相同方式熔融涂層得到顆粒劑(細顆粒)。
根據結塊、在口中的掩蓋性和按照下列試驗方法的溶解性(T75％)評價在參考實施例1和實施例1中制備的每一種顆粒劑。用裸視觀察結塊性(表1)。
在表1中，“+”為結塊，“±”為部分結塊，“-”為不結塊。
表1乙基纖維素防止奈非西坦細顆粒結塊的作用(一個月)

“*”濕度。
從表1中可見乙基纖維素顯示出的防止結塊作用與其在涂層劑中的含量無關。
將重量為0.75g的制劑樣品放入口中，測定直到感覺到苦味的時間，得到平均值(n=6)(在所述表格中，括號中的數字為每組中最小值和最大值)。根據日本藥典中通用試驗方法的溶解性試驗方法(2)進行溶解性試驗。使用水作為試驗液體。在所述試驗開始后第2、5、10、15、20、30、40和60分鐘取等份試液，測定其吸光度，得到奈非西坦的溶解速率。計算達到75％的溶解速率所需要的時間(T75％)(表2)。
表2奈非西坦細顆粒的掩蓋時間和溶解時間(T75％)

如表2中所示，隨著乙基纖維素含量的增加，掩蓋時間逐漸增加。就溶解時間(T 75％)而言，隨著乙基纖維素含量增加到10％，其變化非常小，盡管隨著乙基纖維素含量增加超過10％仍顯示增加的趨勢。實施例2將在實施例1A中得到的重量為988g的顆粒劑與12g滑石粉與硅酸酐的9∶1(重量)的混合物充分混合，制備含有流化劑的制劑。參考實施例2將0.6kg的左旋氧氟沙星(平均粒度20μm或以下)、1.5kg的滑石粉、1.176kg的乳糖和0.924kg甘油單硬脂酸酯(平均粒度100-200μm)加入流化床顆粒機(FLO-5型)中，在入口空氣溫度為90℃下加熱，使所混合的粉末流化成顆粒。冷卻后，使該顆粒通過孔徑為500μm的篩網得到顆粒(細顆粒)。
將重量為3.5kg所形成的顆粒與1.5kg滑石粉一起加入流化床顆粒機中并流化，同時以入口空氣溫度為90℃加熱約15分鐘，直到所有滑石粉粘合到所述顆粒上。使用氣流調節器用室內空氣代替熱空氣以便冷卻包衣后的顆粒到40℃，得到顆粒劑(細顆粒)。
以上所用滑石粉和乳糖各自的粒度與參考實施例1中所用的相同。實施例3除了用基于總的涂層劑的11.7％(重量)的乙基纖維素(平均粒度10μm或以下)代替滑石粉部分以外，使在參考實施例2中熔融涂層以前經熔融粒化得到的顆粒以參考實施例2相同方式熔融涂層得到顆粒劑(細顆粒)。
根據在口中的掩蓋性和按照上述同樣方式的溶解性(T 75％)評價在參考實施例2和實施例3中制備的每一種顆粒劑。表3顯示直到感覺到苦味的最小和最大掩蓋時間，也顯示達到75％的溶解速率所需的時間(表3)。
表3左旋氧氟沙星細顆粒的掩蓋時間和洗脫時間(elution time)(T 75％)

實施例4將重量為967g的實施例3中獲得的顆粒劑與33g硅酸酐與滑石粉的10∶1(重量)的混合物(混合物的平均粒度50μm或以下)混合，制備含有助流劑的制劑。將所形成的制劑密封在瓶子內。
根據下列試驗方法的結塊性評價密封在瓶內的所形成的制劑。結塊性試驗將20克所形成的樣品密封在標準化的5號瓶內，在下表4中所示的條件下保存，并冷卻到室溫(在室溫下1小時)。所得結果示于下表4中，其中+結塊…甚至將該瓶口朝下，試樣的全部或部分仍留在瓶內。
±部分結塊…將瓶口朝下后，在瓶子內沒有殘留的試樣，然而，一些附聚物被吸附到掉下的試樣中。
-未結塊…將瓶口朝下后，在瓶子內沒有殘留的試樣，沒有附聚物吸附在掉下的試樣中。
表4左旋氧氟沙星細顆粒的結塊性

實施例5將重量為959.5g的實施例3中獲得的顆粒劑與40.5g二氧化鈦與硅酸酐的20.5∶20(重量)的混合物(混合物的平均粒度50μm或以下)混合，制備含有助流劑和涂層劑的制劑。將所得到的制劑密封在瓶子內并保存在如下表5中所示的條件下。評價所述制劑的結塊性。其結果示于下表5中。
表5

實施例6將1.2kg的奈非西坦(平均粒度50μm或以下)、0.87kg的滑石粉、0.534kg的乳糖、0.27kg玉米淀粉(粒度125μm或以下)、0.846kg甘油單硬脂酸酯(平均粒度100-200μm)和0.12kg的croscarmellose鈉(粒度250μm或以下)加入流化床顆粒機(FLO-5型)中，在入口空氣溫度為90℃下，使所混合的粉末流化成顆粒。冷卻后，使該顆粒通過孔徑為500μm的篩網得到顆粒(細顆粒)。
將重量為3.2kg所形成的顆粒與1.65kg滑石粉和0.035kg乙基纖維素(平均粒度10μm或以下)一起加入流化床顆粒機中并流化，同時以入口空氣溫度為90℃加熱約20分鐘，直到所有滑石粉和乙基纖維素粘合到所述顆粒上。
使用氣流調節器用室內空氣代替熱空氣以便冷卻包衣后的顆粒到40℃，得到顆粒劑(細顆粒)。
將重量為980g由此得到的顆粒劑與20g二氧化鈦與硅酸酐的15∶5(重量)的混合物(混合物的平均粒度50μm或以下)混合，制備含有助流劑和涂層劑的制劑。將20g所得到的制劑密封在標準化5號瓶子內，并保存在如下表4中所示的條件下。以上所用滑石粉和乳糖各自的粒度與參考實施例1中所用的相同。
以實施例4中的相同方式評價所述制劑的結塊性。其結果示于下表6中。
表6奈非西坦細顆粒的結塊性

工業應用如上所述，本發明的顆粒劑顯示防止結塊、掩蓋藥物在口中的不合意味道、釋放藥物、外觀、硬度、穩定性等方面優越的性質。此外，本發明的優點為1．與普通的掩蓋顆粒劑不同，不需要單獨制備粘合液或涂料組成。從而，可以大大縮短生產時間，使用簡單的設備可以以高收率生產具有一致的質量的顆粒劑，不需要嚴格和復雜的制備條件。
2．不使用溶劑。從而，由于使用有機溶劑而造成的安全、衛生、環境污染和產品中的殘留溶劑等問題均不涉及。藥物的穩定性不受損害。
3．通過改變低熔點油性物質的粒度可以容易地控制所述產品的粒度。例如，在熔融粒化中使用具有平均粒度為150-250μm的甘油單硬脂酸酯，得到粒度為250-500μm的細顆粒；使用具有平均粒度為300-850μm的甘油單硬脂酸酯，得到粒度為500-1400μm的顆粒。
4．通過調節低熔點油性物質或疏水性及吸油性高聚物的用量或稀釋劑的種類或用量可以控制所述藥物的掩蓋性質和釋放。
權利要求
1．含有通過粉末狀低熔點油性物質和粉末狀藥物的熔融粒化制備的顆粒，并用疏水性和吸油性聚合物細粉經熔融涂層將所述顆粒包衣的顆粒劑。
2．制備顆粒劑的方法包括熔融粒化粉末狀低熔點油性物質和粉末狀藥物，并用疏水性和吸油性高聚物細粉經熔融涂層給所形成的顆粒包衣。
3．根據權利要求1的顆粒劑，其中所述低熔點油性物質為脂肪或油。
4．根據權利要求3的顆粒劑，其中所述脂肪或油為甘油單硬脂酸酯。
5．根據權利要求1的顆粒劑，其中所述疏水性和吸油性聚合物為乙基纖維素。
6．根據權利要求3、4和5中任一項的顆粒劑，其中所述藥物為奈非西坦(Nefilacetam)。
7．根據權利要求3、4和5中任一項的顆粒劑，其中所述藥物為左旋氧氟沙星(Levofloxacin)。
8．根據權利要求1、3、4、5、6和7中任一項的顆粒劑，其中所述低熔點油性物質具有的平均粒度為100-850μm。
9．根據權利要求8的顆粒劑，其中所述藥物具有的平均粒度不大于50μm。
10．混合物包括含有通過粉末狀低熔點油性物質和粉末狀藥物的熔融粒化制備的顆粒，并用疏水性和吸油性聚合物細粉經熔融涂層將所述顆粒包衣的顆粒劑；及助流劑(glidant)和/或涂層劑。
11．根據權利要求10的混合物，其中所述藥物為奈非西坦，所述低熔點油性物質為甘油單硬脂酸酯，所述疏水性和吸油性聚合物為乙基纖維素，所述助流劑為硅酸酐及所述涂層劑為二氧化鈦。
12．根據權利要求10的混合物，其中所述藥物為左旋氧氟沙星，所述低熔點油性物質為甘油單硬脂酸酯，所述疏水性和吸油性聚合物為乙基纖維素，所述助流劑為硅酸酐及所述涂層劑為二氧化鈦。
全文摘要
含有通過粉末狀低熔點油性物質和粉末狀藥物的熔融粒化制備的顆粒,并用疏水性和吸油性高聚物細粉(如需要,與稀釋劑細粉一起)經熔融涂層將所述顆粒包衣的顆粒劑及其生產方法。所述制劑甚至在高溫和潮濕條件下不結塊,并且能夠有效地掩蓋藥物的苦味。
文檔編號A61K9/16GK1207674SQ96196993
公開日1999年2月10日 申請日期1996年7月19日 優先權日1995年7月21日
發明者中上博秋, 山尾忠直, 鮒田有生 申請人:第一制藥株式會社