專利名稱：用于防治牙石的焦磷酸二酯的制作方法
背景技術：
本發明涉及含有一種或多種磷酸酯衍生物和載體物質的組合物，其形式適于口服或局部使用。這些組合物最好含有安全有效量的一種或多種有效成分，如那些具有營養、醫療、抗菌、藥用、和/或美容功效的物質和那些常用于保健產品中的物質。
現在，多種香精、清涼劑和甜味劑被用于消費品和保健產品中。這些組合物的諸如口味、氣味、口感和回味等美學品質對被消費者接受是十分重要的。氣味難聞、回味不佳或其它美學品質不良的產品會在一開始或在一段時間之內限制其被消費者接受，由此限制了消費者的使用和聽從治療安排。
消費者可接受及順從性的另一方面是消費者對功效的感覺。如果在咽下、服用或吐出后有一種感覺信號提醒消費者產品在起作用，就較易增加消費者對產品的滿意程度。
已發現，含有香精、清涼劑和/或甜味劑成份的磷酸酯衍生物可以被摻入口服或局部使用的組合物中以提供令人愉快的美學品質和較高的消費者接受性。還發現，這些口服或局部使用的組合物可以被配制成含有安全有效量的一種或多種有效成分。這些組合物可以提供持久的清涼劑、香精和/或甜味劑作用，這取決于具體被使用的衍生物。這些磷酸酯衍生物還可以提高組合物的美學品質并向使用者提供一種感覺信號。
還發現，一類獨特的磷酸酯衍生物，1，2-二取代焦磷酸二氫酯及其鹽，可用于口服組合物而得到幾種可能的優點防治牙石，改善口味(涼爽和/或芳香)和/或抗菌效果(參見本文中標題為“口服組合物中的焦磷酸二酯”一節和實施例V等)。
本文所用的百分比和比值都按重量計，所有的測定均在25℃進行，除非另作說明。
發明概要本發明涉及一種防治牙石的組合物，它含有按重量計的以下成分(a)約0.001％至約20％的一種或多種結構式如下的化合物； 其中的R和R′各自選自清涼劑、甜味劑、抗菌劑和香精；而且當R或R′是氫時，每一個R”各自選自R和R′、粘合基團、M+、M++、C+和氫；X，X′，和X″各自選自氧、氮和硫；n是一個大于或等于1的整數；M+和M++是生理上有關的金屬陽離子；C+是一個有機陽離子；(b)約80％至約99.999％的某種載體物質；而且，組合物的形式適于口服。
發明的具體描述本發明涉及含有一種或多種磷酸酯衍生物和載體物質的組合物，其形式適于口服或局部使用。這些組合物最好還含有安全有效量的一種或多種有效成分。
“有效成分”一詞在此指效果大于賦形劑的一種物質，如具有營養、治療、藥用、抗菌和/或美學功能的物質，和那些常用于保健產品中的物質。
“適于口服或局部使用”一詞在此指適于方便地給予組合物的任何制劑，可以是通過有意識地吞下、咀嚼、咽下、含在口腔中任意一段時間，通過直接或間接敷貼或吸入鼻道而與如鼻粘膜、口腔粘膜或咽粘膜等體內粘膜接觸，或為了治療或美容以外的原因敷貼在皮膚表面。
“安全有效量”一詞在此指當以本發明的方法使用時可提供所需的益處而沒有不良副作用(如毒性、刺激性或過敏反應)，相當于有一個適當的效益/風險比的足量物質。具體的安全有效量隨如接受治療的具體情況，情況的嚴重程度，療程，病人的身體情況，同時進行的治療的特性(如果有的話)和所用的特定制劑和可選用的成分這些因素而不同。
用于本組合物的成分和使用的優選數量將在后文中詳細加以描述。
磷酸酯衍生物本發明的組合物含有一種或多種磷酸酯衍生物。這些化合物可以通過將至少一種清涼劑、甜味劑或香精成分磷酸化配制而成。這些化合物還包括將至少一種清涼劑、甜味劑或香精成分通過一個磷酸酯橋與一種粘合成分連接。另外，可以以焦磷酸酯和三磷酸酯基團來代替磷酸酯基團。清涼劑、香精或粘合劑成份也可通過兩個官能團或結合位置與磷連接。而且，上述磷酸酯衍生物可以通過庫侖相互作用與包括聚合物在內的帶電化合物或物質結合。
本組合物可以通過磷酸酯衍生物本身的作用表現出所需的清涼劑、香精和/或甜味劑的品質。通過被磷酸酯酶分解后由分子中釋放清涼劑、香精和/或甜味劑，組合物可能提供一種持久的作用。
“清涼劑成份”一詞在此指具有一個可與磷(V)原子形成酯、酰氨基或硫代酯的羥基、氨基或硫醇基官能團的清涼劑化合物。優選的清涼劑成分選自l-醇、d-醇、3-l-氧基丙-1，2-二醇(“TK-10”)、薄荷酮縮甘油(“MGA”)和乳酸l-酯。
“香精”一詞在此指具有一個可與磷(V)原子形成酯、酰氨基或硫代酯基的羥基、氨基或硫醇基官能團的香精化合物。優選的香精化合物選自水楊酸甲酯、丁子香酚、香草醛、百里酚、肉桂醛縮甘油(“CGA”)和里哪醇。
“甜味劑成分”一詞在此指具有一個可與磷(V)原子形成酯、酰氨基或硫代酯的羥基、氨基或硫醇基官能團的甜味劑化合物。優選的甜味劑成分選自糖精、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖和新橙皮苷二氫查爾酮。
“粘合劑成分”一詞在此指具有一個可與磷(V)原子形成酯、酰氨基或硫代酯的羥基、氨基或硫醇基官能團的單體、低聚物或高聚物。這些單體、低聚物或高聚物還可以帶有另外的羥基、氨基或硫醇基團，它們可以保持未被取代，或通過酯鍵、酰氨鍵或硫代酯鍵與同時與清涼劑、香精或有效成分聯結的磷(V)原子連接。優選的化合物選自C12-C18二酰基甘油、部分水解的乙酸乙烯酯/乙烯共聚物、纖維素、幾丁質、葡萄糖、葡萄糖胺、硅膠、甘油和甲基·乙烯基醚-馬來酸。
“M+”和“M++”在此指生理上有關的金屬陽離子。“生理上有關的金屬陽離子”在此指對人或低等動物的有機或機體過程有意義的金屬陽離子。優選的“M+”是鈉和鉀。優選的“M++”是鈣、鋅和鎂。
“C+”在此指“有機”陽離子。“有機”陽離子在此指含有帶正電的氮、磷、氧或硫原子的陽離子。這種陽離子可以含有多于一個的帶正電荷的位置，而且在含氮、磷、氧或硫原子的低聚物或高聚物的情況下，可能存在有多個正電荷中心。優選的“有機”陽離子包括銨離子、以質子化的葡萄糖胺為例的質子化的胺、以質子化的聚氨基葡萄糖為例的部分或全部質子化的含胺高聚物。
本發明的磷酸酯衍生物可由下列結構式表示 在以上結構式中，R選自清涼劑成分、甜味劑成分和香精成分；R′和R″各自選自R、粘合劑成分、M+、M++、C+和氫；X，X′和X″各自選自氧、氮和硫；n是一個1至3的整數。
另外，R′可以與R″相同，其中的R′和R″最好選自鈣、鋅、錳和鎂。
優選的磷酸酯衍生物具有以下結構式 在以上結構式中，R選自l-醇、d-醇、TK-10、MGA、乳酸l-酯、水楊酸甲酯、糖精、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、新橙皮苷二氫查爾酮、丁子香酚、香草醛、百里酚、CGA和里哪醇；R′和R″各自選自R、C12-C18二酰基甘油、部分水解的乙酸乙烯酯/乙烯共聚物、纖維素、幾丁質、葡萄糖胺、硅膠、甘油、低級烷基乙烯基醚馬來酸、鈉、鉀、鈣、鋅、鎂、銨、質子化的胺、部分或全部質子化的含胺高聚物和氫。
X，X′和X″各自選自氧、氮和硫；n是一個1至3的整數。
另外，R′可以與R″相同，其中的R′和R″最好各自選自鈣、鋅、錳和鎂。
最優選的的磷酸酯衍生物是單磷酸酯、單磷酸丁子香酚酯、單磷酸百里酚酯、二磷酸酯、焦磷酸二酯和三磷酸酯。“醇”和“基”在此指d型或l型(最優選)或d型和l型的外消旋混合物。
磷酸酯衍生物在本發明中的用量按組合物的重量計約為0.001％至25％，以約0.01％至約15％為佳。
載體物質在配制本發明的組合物時，磷酸酯衍生物將被摻入一種完全惰性或者可能是或含有其他有效成分的載體中。“載體物質”一詞在此指一種或多種適合給予人或低級動物的相容的物質。“相容”一詞在此指組合物中的成分可以某種方式與磷酸酯衍生物、有效成分混合和互相混合，而在一般使用情況下并無嚴重降低本組合物的功效的相互作用發生。載體物質還必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性以使它們適合于被接受治療的人或低等動物使用。
根據組合物的最終用途，許多種載體都是適用的。可以將磷酸酯衍生物摻入大致可分為口服和局部使用的組合物的一系列組合物中，以上兩個用語均指它們可能的最廣義。口服組合物不僅包括攝入口中并吞咽的食物和飲料，還包括為營養以外的原因攝入口中的其它經口吸收的組合物。這類組合物包括(但不限于)如片劑、包衣片劑、膠囊(caplets)、水凝膠等固體口服劑型和如糖漿、乳劑和懸浮劑等口服液。口服組合物還包括那些進入口中，但未必咽下的組合物，例如口香糖。
局部使用的組合物包括直接或間接敷貼于如鼻、口或咽的粘膜等機體的內膜或由此而與之接觸的組合物。這類組合物包括(但不限于)鼻用噴霧劑、潔齒劑、漱口液、糖錠、起泡劑、凝膠和喉用噴霧劑。局部使用的組合物還可以是為了治療原因或除美容以外的其它原因而敷貼于機體外表面的組合物。這類組合物包括軟膏、洗劑、凝膠和霜劑。本發明的優選組合物是如潔齒劑、漱口液、口服液和鼻用噴霧劑等保健組合物。
本發明組合物最好約占組合物總重的0.1％至99％，以1％至99％為佳。根據預期的最終用途，本發明中合適的載體選自溶劑、懸浮劑、增溶劑、稀釋劑、表面活性劑、緩沖液、潤滑劑、增稠劑、乳化劑、香精、著色劑、濕潤劑、甜味劑、共溶劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、清涼劑、浸潤劑、抗氧化劑、穩定劑和造粒劑。
潔齒劑潔齒劑組合物可以是液體、糊劑、粉末或凝膠類型的。這些組合物通常會含有某種極細的磨料或拋光物質，例如沉淀碳酸鈣、二氧化硅、硅酸鎂、聚偏磷酸鈣、氫氧化鋁或本專業熟知的其它類似物質。1962年12月25日，Cooley等的美國專利3,070,510中有有關磨料的更具體的描述，在此引作參考。牙膏組合物還另外含有表面活性劑或起泡劑。合適的表面活性劑較穩定并可在較寬的pH范圍內產生泡沫，包括無皂陰離子型、非離子型、陽離子型、兩性離子型和兩性的合成去污劑。這些表面活性劑被揭示于1977年9月27日，Gieske等的美國專利4,051,234中，在此也被引作參考。
潔齒劑組合物中的可選成分包括香精、著色劑、緩沖液、潤滑劑、增稠劑、乳化劑或增塑劑和濕潤劑。潔齒劑載體物質通常約占潔齒劑總重的約50％至94％，以約60％至80％為佳。
漱口液漱口液通常含有某種抗菌劑的水、酒精、酒精-水溶液，它通常被著色或為了可口而加入香精。可選成分包括濕潤劑、表面活性劑、甜味劑、乳化劑、氟離子源、防治牙石和抗牙斑劑。可以在使用前的即刻將含有葡萄糖酸亞錫的粉末或片劑溶于水中來形成漱口液產品。
常規的漱口液組合物通常含有約0％至60％的乙醇，0％至20％濕潤劑，0％至2％乳化劑，0％至0.5％甜味劑，0％至0.3％香精和余量的水。
口服液口服液包括水性或非水性的溶液、乳劑、擬乳劑、懸浮液和由非泡騰顆粒再生的溶液和/或懸浮液。這些劑型還含有合適的溶劑、乳化劑、緩沖劑、懸浮劑、稀釋劑、天然或人工的甜味劑、著色劑和香精。還可以含有如丁基化羥基茴香醚或丁基化羥基甲苯的抗氧化劑和如對羥苯甲酸甲或丙酯，或苯甲酸鈉的抗菌劑。1975年9月2日發布的Roberts等的美國專利3,903,297中描述了可用于配制口服劑型的載體和賦形劑的具體實例，在此引作參考。
由于許多有效成分通常以水溶性鹽的形式使用，所用它們很容易被摻入常規的水基制劑中。水不溶性或難溶的有效成分，通常是堿形式的，也可以分別利用制劑行業熟練技術人員熟知的分散劑、懸浮劑或乳化劑摻入如分散體、懸浮液、水包油乳劑等口服水基載體。
在制備口服液時，有效成分按常規操作摻入水基口服的載體。“水基口服用的載體”指其中全部或大部分溶劑是水的載體。典型的載體包括簡單水溶液、糖漿、分散體和懸浮液、以及以水包油型為例的水基乳劑。最優選的載體是由磷酸酯衍生物和有效成分在含有合適的懸浮劑或增溶劑的水性載體中形成的懸浮液或溶液。合適的懸浮劑包括纖維素、羧甲基纖維素及其鹽、瓜爾膠等。合適的增溶劑包括蔗糖溶液、乙醇、諸如山梨醇酐脂肪酸偏酯的聚氧乙烯衍生物(如吐溫80)的表面活性劑。M.Pernarowski的“溶液、乳液和懸浮液”(Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.Osol編，第15版，1975)中描述了懸浮液系統、懸浮劑和增溶劑、以及使用它們的方法，在此引作參考。雖然本發明的組合物中的水量可根據必需成分和其它可選成分的總重量和總體積在一個較寬的范圍內變化，但水的總含量約占組合物總重的20％至75％，以20％至40％為佳。
雖然水本身可構成全部載體，典型的口服制劑還含有包括但不限于乙醇、丙二醇、甘油、山梨醇溶液等在內的共溶劑以幫助水不溶性成分、芳香油等在組合物中增溶和摻入。通常，組合物以含有約5％至25％(體積/體積)的共溶劑為佳，最好含約10％至20％(體積/體積)的共溶劑。
鼻用噴霧劑適合鼻用的載體提供了一種釋放入鼻通道的產品。這類載體可以是水溶液或氣溶膠并在在此引作參考的Remington′s Pharma-ceutical Sciences(第17版，1985)中有所描述。這種產品的形式包括(但不限于)以滴劑或噴霧劑形式使用的鼻用溶液、鼻用懸浮液、鼻用軟膏、鼻用凝膠、或其它適于鼻用的載體。
優選的鼻用劑型是一般在大量的水(最好是純水)中含有氯化鈉的溶液、懸浮液和凝膠。其它成分包括但不限于以氫氧化鈉為例的pH調節劑；乳化劑或分散劑；以碳酸氫鈉為例的緩沖劑；以芐醇、對羥苯甲酸(甲或丙)酯、氯芐烷銨(潔爾滅)、葡糖酸洗必泰和EDTA二鈉為例的抗菌劑；以氯化鈉、硼酸、磷酸鉀和丙二醇為例的滲透壓調節劑；浸潤劑；以甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素和carbomer為例的增稠劑；以山梨醇、丙二醇和甘油為例的濕潤劑；以山梨醇酐脂肪酸偏酯的聚氧乙烯衍生物為例的表面活性劑；也可以是它們的混合物。
固體口服劑型本發明組合物還可以是固體口服劑型。片劑可以通過壓制、研制、凍干、包糖衣、包膜衣或多次壓制而成。片劑中可以含有合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、香精、抗菌劑和助流劑。通常，適于制備單位口服劑型的載體是本專業所熟知的。它們的選擇取決于諸如口味、成本和保藏穩定性等次要考慮因素，這些因素對本發明的目的來說并不是至關重要的，而本行業的熟練技術人員可毫無困難地作出這種選擇。Marshall的“固體口服劑型”，[Modern Pharma-ceutics，第7卷，Banker和Rhodes編，359-427(1979)]中描述了制造固體口服劑型的技術和組合物，在此引作參考。Remington′sPharmaceutical Sciences(Arthur Osol編)，1553-1593(1980)中描述了制造片劑、膠囊和丸劑的技術和組合物。
糖錠和口香糖本發明的其它實例包括糖錠和口香糖。糖錠組合物含有某種糖錠載體(如糖果基質)。1984年9月18日發布的Ryan的美國專利4,472,373和1978年4月11日發布的Grabenstetter等的美國專利4,083,955中描述了這種糖果基質。相同專利中還揭示了含有某種口香糖載體的口香糖組合物，兩者均在此引作參考。口香糖載體可以含有例如樹膠基質、香精和甜味劑。
其它載體還可以用除了上述以外的多種載體來配制本發明組合物。可作為載體的物質的實例是如乳糖、葡萄糖和蔗糖等糖類；如玉米淀粉和土豆淀粉等淀粉；如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、醋酸纖維素等纖維素及其衍生物；粉狀西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；硬脂酸；硬脂酸鎂；磷酸氫鈣；硫酸鈣；如花生油、棉籽油、麻油、橄欖油、玉米油和可可油等植物油；丙二醇、甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇等多元醇；瓊脂；藻酸；以及其它用于消費品或保健制劑的可相容的無毒物質。
清涼劑也可以作為載體被包含在本發明的組合物內。本發明組合物中的優選清涼劑是以N-乙基對烷-3-羧酰胺(工業上已知為“WS-3”)為例的對烷羧酰胺類，3-l-氧基丙-1，2-二醇(工業上已知為“TK-10”)和它們的混合物。1992年10月15日公開的Upson等的PCT專利申請公報WO92-17164描述了這些清涼劑。1984年7月10日發布的Amano等的美國專利4,459,425也對TK-10進行了描述；1979年1月23日發布的Watson等的美國專利4,136,163也對WS-3和對烷羧酰胺類進行了描述。三項專利公報所揭示的內容都在此被引作參考。
有效成分本發明的組合物還含有安全有效量的一種或多種有效成分。用于這些組合物的有效成分有(但不限于)如碘、磺胺類、汞制劑、雙縮二胍類(bisbiguanides)或酚類等抗菌劑；如四環素、新霉素、卡那霉素、甲硝唑或克林霉素等抗生素；如阿司匹林、對乙酰胺基酚、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、消炎痛、丁子香酚或氫化可的松等消炎藥；如甲氨蝶呤或左旋米唑等免疫抑制劑或刺激劑；如硝酸鉀、氯化鍶或氟化鈉等牙脫敏劑；如薄荷油或葉綠素等氣味掩劑；如免疫球蛋白或抗原等免疫藥物；如利多卡因或苯佐卡因等局部麻醉劑；如氨基酸、必需脂肪酸、維生素和礦物質等營養劑；如百里酚、α-生育酚和丁基化羥基甲苯等抗氧化劑；如多粘菌素等脂多糖配合劑；如氯芐烷銨和氯化十六烷基吡啶鎓等季銨鹽化合物；如樟腦、桉葉油等芳香劑；和如苯甲醛等醛衍生物；如低級烷基乙烯基醚-馬來酸或酸酐共聚物及其鹽等補齒粘合劑；如醇等具有治療功效的清涼劑；或以脲過氧化物為例的過氧化物。一般認為在某種治療形式中，在同一釋放系統中這些藥物的某種復合形式可被用以獲取最優的效果。所以，例如，可以將某種抗菌劑和某種消炎藥合并在一個釋放系統中以獲取聯合的效果。優選的有效成分是營養劑、治療劑、藥物和那些常用于保健產品的物質。
含有一種或多種有效成分的本發明的組合物的優選制劑是如潔齒劑和漱口液，以及口服液的咳嗽/感冒制劑等口腔保健制劑。常用于咳嗽/感冒制劑的有效成分包括但不限于如鹽酸偽麻黃堿、苯丙醇胺HCl、鹽酸偽麻黃堿和鹽酸麻黃堿等減充血藥；如右美沙芬、氯苯達諾、噴托維林(咳必清)、那可丁、可待因、氫可酮、氫嗎啡酮等鎮咳藥；如對乙酰氨基酚和布洛芬等鎮痛藥；如愈創木酚甘油醚、愈創木酚鹽、萜品醇、氯化銨、N-乙酰半胱氨酸和氨溴醇等祛痰藥或粘液溶解劑；如馬來酸氯苯那敏、阿扎他啶、琥珀酸多西拉敏、馬來酸溴苯那敏和鹽酸苯海拉明等抗組胺藥；和如阿司咪唑、阿伐斯汀、酮替芬和特非那啶等非鎮靜性抗組胺藥。以下文獻中描述了這些及其它成分，在此引作參考1986年10月28日發布的Sunshine等的美國專利4,619,934和1988年11月8日發布的Sunshine等的美國專利4,783,465。可用的還有如茶堿和沙丁胺醇等支氣管擴張藥；和以咖啡因為例的興奮劑。
口服劑型的咳嗽/感冒制劑含有安全有效量的一種或多種有效成分。固體口服劑型中以含有約5％至95％為佳，以約10％至95％更好，以25％至95％的有效成分為最好。口服液以含有約1％至50％為佳，以約1％至25％更好，以約3％至10％的有效成分為最好。
口腔保健制劑通常含有作為有效成分之一的可溶性氟離子源。這種可溶性氟離子源的用量足以提供約10至5000ppm的氟離子。優選的氟化物是氟化鈉、氟化亞錫、氯化銦和單氟磷酸鈉。Norris等1960年7月26日發布的美國專利2,946,735和Widder等1972年7月18日發布的美國專利3,678,154中描述了這類鹽及其它。兩項專利均在此全部引作參考。
各種聚合物及其混合物也可以用于口腔保健制劑。這些聚合物可以是合成的陰離子型聚羧酸酯及其配合物和/或羧基乙烯基聚合物。Gaffer等的1990年3月6日發布的美國專利4,906,456描述了可用于本發明組合物的聚合物，在此全面引作參考。
焦磷酸鹽也是可以被包含在口腔保健制劑中的藥效成分。任意一種焦磷酸堿金屬鹽均可以以其水合或非水合形式被使用。具體的鹽包括焦磷酸四堿金屬鹽、焦磷酸二氫二堿金屬鹽、焦磷酸氫三堿金屬鹽及其混合物，其中的堿金屬最好是鈉或鉀。Kirk和Othmer的“化工百科全書”第二版第15卷，Interseience Publisher(1968)中對焦磷酸鹽進行了更為詳細的描述，在此全面引作參考。可用的焦磷酸鹽的量是任意一種有效量而且通常足以為組合物提供至少1.0％的P2O7-4，以約1.5％至6％為佳，以約3.5％至6％更好。如果在形成了成品后能為組合物提供如此濃度的P2O7-4(即在最適pH下的理論量)并有其它形式的焦磷酸根(如HP2O7-3)存在將是令人滿意的。
口腔制劑中還可以含有抗牙斑的和抗牙齦炎的藥效成分。這些有效成分包括季銨化合物或如洗必泰之類雙縮胍類以及氟化亞錫和葡萄糖酸亞錫形式的亞錫離子。Majeti等1991年4月2日發布的美國專利5,004,597中對含有亞錫離子的口服組合物進行了全面的描述，在此全面引作參考。口腔制劑中還可以含有如二氯苯氧氯酚的消毒劑和如百里酚的抗菌劑。
常用于腸胃道產品的藥效成分是那些口服治療導致上消化道不適的上消化道疾病時安全有效的藥物。緩解消化道不適的組合物可以包括抗酸劑、防止酸分泌劑、其它藥效成分及其混合物。
抗酸劑包括碳酸鋁、氫氧化鋁、磷酸鋁、堿式碳酸鋁、碳酸二羥鋁鈉、甘氨酸鋁鎂、氨基乙酸二羥鋁、二羥鋁氨基乙酸、碳酸鈣、磷酸鈣、水合硫酸鋁鎂、鋁酸鎂、鋁硅酸鎂、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、三硅酸鎂、硫糖鋁、碳酸氫鈉和它們的混合物。防止酸分泌劑包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奧美拉唑和它們的混合物。其它有用的藥效成分包括以二甲硅油為例的排氣劑和如堿式水楊酸鉍、鋁酸鉍、檸檬酸鉍、堿式檸檬酸鉍、硝酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式棓酸(sub-galate)鉍的含鉍藥物以及它們的混合物。藥效成分約占組合物重量的1％至99％，以約25％至60％為佳。
口服組合物中的焦磷酸二酯發明的另一方面內容涉及含有載體和具有以下結構式的特定類型的焦磷酸酯化合物的口服防治牙石的組合物，組合物的形式適合于口服。焦磷酸酯化合物具有以下結構式 其中R和R′各自選自清涼劑成分、甜味劑成分、抗菌劑成分和香精成分；而當R和R′是氫時，每一個R″各自選自R和R′、粘合基團、M+、M++、C+和氫；X，X′和X″各自選自氧、氮和硫；n是一個大于或等于1的整數；M+和M++是與生理有關的金屬陽離子；C+是有機陽離子；這些術語已在前文有所描述。
優選的焦磷酸酯衍生物具有以下結構式 在以上結構式中R和R′各自選自l-醇、d-醇、TK-10、MGA、乳酸1-酯、水楊酸甲酯、糖精、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、新橙皮苷二氫查爾酮、丁子香酚、香草醛、百里酚、CGA和里哪醇；每一個R″選自R和R′、C12-C18二酰基甘油、部分水解的乙酸乙烯酯-乙烯共聚物、纖維素、幾丁質、葡萄糖胺、硅膠、甘油、低級烷基乙烯基醚馬來酸、鈉、鉀、鈣、鋅、鎂、銨、質子化的胺、部分或完全質子化的含胺聚合物和氫；X，X′和X″各自選自氧(優選)、氮和硫；n是一個2(優選)至3的整數。
“醇”和“基”在此指其d型或l型(優選)或d型和l型的外消旋混合物。
R和R′基團可以彼此相同或不同。R和R′可以有多種組合形式，取決于所需的是清涼、芳香、甜味和/或抗菌作用。R或R′最好是選自醇、水楊酸甲酯、子丁香酚、香草醛、百里酚、肉桂醛縮甘油和里那醇的香精成分。
當R或R′之一是香精或甜味劑或抗菌劑時，另一個R或R′是選自l-醇、d-醇、3-l-氧基丙-1，2-二醇(“TK-10”)、酮縮甘油(“MGA”)和乳酸l-酯的清涼劑成分。
當R或R′之一是香精或清涼劑或甜味劑時，另一個R或R′最好是選自2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯醚、2-苯氧乙醇、洗必泰和百里酚的抗菌劑。
當R或R′之一是香精或清涼劑或甜味劑時，另一個R或R′可選擇且最好是抗菌成分，它可選自2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯醚；2-苯氧乙醇；二-D-葡萄糖酸1，1-亞己基雙[5-(對氯苯基)縮二胍]；以及百里酚。最好是2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯醚。
當R或R′之一是香精或抗菌劑或清涼劑時，另一個R或R′可選擇選自糖精、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖和新橙皮苷二氫查爾酮的甜味劑。
本發明也包括一個R基團兼具抗菌劑和香精或清涼劑的作用的情況。
混合焦磷酸二酯在此也被包括在內，即，化合物中含有一個是清涼劑的R基團和一個是香精的R基團。由此，混合焦磷酸酯具有三項功能防治牙石，有芳香和清涼作用。或者，一個R基團可以是香精或清涼劑而另一個R基團是安全的含羥基的抗菌基團。如果包括了一個抗菌基團，僅將此一種藥效成分包括在口服組合物中就可以獲得三項功能口味良好(含清涼劑/香精)，防治牙石和抗菌作用。不受理論束縛，該化合物據信能夠減少牙齒上牙斑的形成和/或降低牙齦炎的發生率和/或嚴重程度和/或防止或減輕口臭。進一步不受理論束縛，據信防治牙石的作用是通過本發明的化合物或由口腔中的磷酸酯酶分解本發明的化合物時釋放出的無機焦磷酸根達到的。
特別是以百里酚作為R基團之一時，除了防治牙石以外還同時提供了芳香作用和輕度抗菌作用。如果此時另一個R基團是清涼劑，則據信可獲得第四項功能(涼爽的口感)。
這類化合物可以在不帶有不良口味的條件下提供抗牙石作用。含有焦磷酸酯的口服組合物可能帶有苦味。而如本發明這樣能防治牙石同時具有良好口味(或口味有所改善)的焦磷酸酯是令人驚奇而且是有益的。
該化合物的另一優點是單獨一種化合物就可提供多種功效防治牙石，改善口味(涼爽和/或芳香和/或甘甜)和/或具抗菌作用。
也相信，涼爽、芳香、抗菌和防治牙石這四項功效中的一項或多項可以令人驚奇地持續作用。在此“持續”是指這四項功效中的一項或多項可在口服或使用含有本發明焦磷酸二酯的口服組合物后保持一段時間。所以，停留在口腔中的化合物，例如粘附于牙斑本身或牙齒上，將繼續被通常存在于唾液和牙斑中的磷酸酯酶分解。隨著化合物被分解，清涼、香精、牙石防治和/或抗菌作用將以一個較低但可察覺的水平得以持續。這也可以被稱為“長效”作用，例如“長效涼爽作用”。磷酸酯酶指酸性或堿性磷酸酯酶或焦磷酸酯酶。
焦磷酸酯化合物在組合物中的重量含量以約0.01％至15％為佳，以約0.05％至10％更好，以約0.5％至5％為最佳。載體在組合物中的重量含量以約85％至99.99％為佳，以約90％至99.05％更好，以約95％至99.5％為最佳。
本發明中的口服組合物最好是牙膏(最優選)、漱口液或潔齒液。本發明的潔齒組合物中最好含有氟化鈉。添加的成分對于口服必須是安全的。“安全”指以本發明中的方式使用時，無不良副作用(如毒性、刺激性或過敏反應)，相當于有一個合適的效益/風險比。
優選的焦磷酸二酯選自焦磷酸二氫1，2-雙酯、焦磷酸二氫1，2-雙百里酯、焦磷酸二氫1，2-雙香草酯、焦磷酸二氫1，2-雙丁子香酯、焦磷酸二氫1，2-雙(水楊酸甲酯)酯和它們的混合物。更為優選的是焦磷酸二氫1，2-雙-[3-甲基-6-異丙基環己]酯(或焦磷酸二氫1，2-雙酯)；和焦磷酸二氫1，2-雙百里酯。最優選的是焦磷酸二氫1，2-雙-[3-甲基-6-異丙基環己]酯。
“混合焦磷酸二酯”也是優選的，其中包括焦磷酸二氫1-百里酯-2-酯；焦磷酸二氫1-(3-1-氧基丙基-1，2-二醇)酯-2-百里酯；焦磷酸二氫1-(2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯醚)酯-2-丁子香酯；焦磷酸二氫1-丁子香酯-2-百里酯和焦磷酸二氫1-酯-2-(水楊酸甲酯)酯。其中，更為優選的是焦磷酸二氫1-百里酯-2-酯和焦磷酸二氫1-(3-1-氧基丙-1，2-二醇)酯-2-百里酯。
適用于口服組合物的其它成分也可以包括在本發明的組合物中。這些已在前文中有所描述。會干擾或妨礙本發明的化合物的作用的成分最好不要包括在內。
在此所用的最優選的化合物是焦磷酸二氫1，2-雙-[3-甲基-6-異丙基環己]酯或焦磷酸二氫1，2-雙-(1R)-酯C20H40O7P2(在此稱為“BMPP”)。該化合物在Milobedzki和Janczak，Roczniki Chem.，11(1931)840和Jacobsohn，Comptes Rendu Soc.Biol.，104(1930)432；Biol.J.，230(1931)304中有述，在此引作參考。
已發現，在本發明中，當含有醇的BMPP被以例如漱口液形式攝入口腔后，最初帶有甜味而后具有令人驚奇的持久的(例如多至一小時或更久)涼爽效果。這種味道十分令人驚奇，因為焦磷酸酯和醇被認為是有著令人不快的口味的。BMPP據信還可減輕和/或防止牙石的形成。
可通過利用二環己基碳二亞胺(“DCC”)的脫水反應進行磷酸酯即單磷酸酯(“MMP”)的偶合來合成BMPP。本發明中的其它化合物也可以利用脫水反應來制得。或者，可以令MMP跟MMP制備過程中形成的中間體反應來合成BMPP。
在此還包括了一種將上述口服組合物涂敷于牙琺瑯質來減少牙石的方法。還包括一種通過將上述口服組合物涂敷于牙琺瑯質在口腔和毗鄰部位產生持久的涼爽、甘甜、芳香或抗菌效果的方法。還包括一種通過將上述口服組合物涂敷于牙琺瑯質來減輕或防止牙斑或牙齦炎或口臭的方法。
以下實施例將進一步描述和說明本發明范圍內的實施方法。這些實施例僅以說明為目的而不應被視為對本發明的限定，因為在不背離本發明主旨和范圍的條件下還可能有許多改動。若非另作說明，百分比均按重量計。
實施例I牙膏組合物由以下成分制備以本發明為根據的牙膏組合物成分 重量％單磷酸丁子香酯0.300純水 10.422山梨醇60.565氟化鈉0.243糖精 0.130著色劑0.500二氧化硅 20.000薄荷香精 0.500Carbopol934 0.300黃原膠0.475磷酸鈉1.450磷酸二氫鈉0.590烷基硫酸鈉溶液(27.9％的水溶液)4.000二氧化鈦 0.525將山梨醇加入水中并攪拌。將各種鹽、單磷酸丁子香酯、氟化鈉、糖精、磷酸鈉、磷酸二氫鈉溶解，然后加入著色劑。將pH調至7.0。另外混合二氧化硅、Carbopol和黃原膠，然后將此混合物慢慢加入組合物中，同時不斷地攪拌。加烷基硫酸鈉。加入薄荷香精。再混合10分鐘。
實施例II漱口液組合物由以下成分制備以本發明為根據的漱口液組合物成分 重量％單磷酸百里酯 0.300乙醇(190標準強度)16.250吐溫80 0.120甘油 10.000純水 73.1218苯甲酸 0.0045氯化十六烷基吡啶鎓 0.045度米芬 0.005糖精鈉 0.060著色劑 0.040苯甲酸鈉 0.0537將除單磷酸百里酯外的所有成分加入乙醇并混合5分鐘。最后加入單磷酸百里酯并將組合物的pH調至6.0。
實施例III口服液由以下成分制備以本發明為根據的口服液組合物成分 重量％三磷酸酯 0.300蔗糖(極細顆粒) 51.000吐溫80 0.020甘油 2.000丙二醇 15.000
二水合檸檬酸鈉 0.522檸檬酸 0.338山梨酸鉀0.100鹽酸右美沙芬0.133愈創木酚甘油醚 1.333香精0.300蒸餾水 18.954乙醇10.000將蔗糖與約1/3量的水混合加熱至約60℃直至蔗糖溶解。混入吐溫80和甘油。另外將丙二醇、二水合檸檬酸鈉、單磷酸酯、檸檬酸和約1/3的水混合在一起。另外將山梨酸鉀和約1/3的水混合在一起。加入香精。將蔗糖溶液和丙二醇溶液混合在一起。將此溶液與山梨酸鉀溶液混合在一起。最后加入香精溶液。調節水量到合適的體積。將pH調至6.0。混合30至35分鐘。
實施例IV咀嚼片由以下成分制備以本發明為根據的咀嚼片組合物成分 重量％碳酸鈣和甘露糖醇(重量比為 88.050∶50)粉狀甘露糖醇 4.785阿司帕坦(Aspartame)0.178糖精鈉 0.092Prosweet 0.3003-l-氧基丙-1，2-二醇 0.300N-乙基對烷-3-羧酰胺 0.025
單磷酸酯(a) 0.300薄荷香精 0.400香草香精 0.300可樂香精 0.070Blue speckles 0.750滑石 2.000硬脂酸鎂 2.500(a)如下制備研磨N-乙基對烷-3-羧酰胺以保證它為粉狀。不加水，混合除硬脂酸鎂外的所有成分，直至混合均勻。加入硬脂酸鎂并混合1至2分鐘。取要求的量壓制成片劑(終含量為550mg/片)。
單磷酸酯的制備在一個以冰/水浴冷卻的裝有一個機械攪拌器和一個加料漏斗的2L三頸圓底燒瓶中，將153ml三乙胺加入157g醇在186ml磷酰氯形成的懸浮液中。將此攪拌中的懸浮液溫熱至室溫1小時后，再將混合物冷卻至0℃，加入500ml乙醚，然后以500ml水小心地水解此混合物。在0℃維持1.5小時后，將混合物溫熱至室溫并放過夜。然后用乙醚萃取水層(3×500ml)并用1N的氫氧化鈉溶液(4×1L)萃取混合的乙醚層。再用乙醚(2 ×500ml)反萃取混合的堿性萃取液后，用濃鹽酸溶液將堿性溶液酸化至pH0。除去黃色油狀生成物并用1L乙醚對殘留的水層萃取三次。將油狀物溶解于合并的乙醚萃取液中，用硫酸鈉干燥此乙醚溶液，過濾混合物，將溶液真空濃縮成稠漿。在真空烘箱中進一步干燥產物后，可利用丙酮/水混合物結晶純化得白色粉末。
實施例V牙膏組合物由以下成分制備以本發明為根據的牙膏組合物成分 重量％BMPP*1.00純水 余量山梨醇 60.565氟化鈉(1100ppmF-) 0.243糖精 0.130著色劑 0.500二氧化硅 20.00香精 0.500羧甲基纖維素 0.300黃原膠 0.475磷酸鈉 1.450磷酸二氫鈉 0.590烷基硫酸鈉溶液(27.9％的水溶液) 4.000二氧化鈦 0.525*＝焦磷酸二氫1，2-雙-[3-甲基-6-異丙基環己]酯將山梨醇加入水中并混合。將鹽、BMPP、氟化鈉、糖精、磷酸鈉和磷酸二氫鈉溶解。調節pH至7.0后加入著色劑。另外混合二氧化硅、羧甲基纖維素和黃原膠，然后邊連續攪拌邊將此混合物緩慢地加入組合物。加入烷基硫酸鈉。加入香精(如薄荷、冬青、水果香精)后再混合10分鐘。BMPP的制備1mol單磷酸酯(MMP)與2mol二己基碳二亞胺(DCC)在四氫呋喃(THF)中進行反應。用水水解過量的DCC并過濾去除不溶的二環己基脲副產物。減壓除去THF并將產物萃取入乙醚。用無水硫酸鈉干燥乙醚，過濾混合物并將溶液減壓濃縮成白色固體。在濕的乙酸乙酯中重結晶產物，在真空烘箱中干燥，然后用丙酮洗去所有殘留的MMP。
實施例VI漱口液組合物由以下成分制備以本發明為根據的漱口液組合物成分重量％BMPP* 1.00乙醇(190標準強度) 16.250吐溫80 0.120甘油10.000純水余量苯甲酸 0.0045氯化十六烷基吡啶鎓 0.045度米芬 0.005糖精鈉 0.060著色劑 0.040苯甲酸鈉0.0587*＝焦磷酸二氫1，2-雙-[3-甲基-6-異丙基環己]酯將除BMPP外的所有成分加入乙醇并攪拌5分鐘。最后加入BMPP后將組合物的pH調至6.0。
可以用本發明中的其它焦磷酸二酯化合物代替上述BMPP，如焦磷酸二氫1，2-雙百里酯、焦磷酸二氫1，2-雙香草酯、焦磷酸二氫1，2-雙子丁香酯、焦磷酸二氫1，2-雙(水楊酸甲酯)酯。焦磷酸二酯在組合物中的用量可在上述范圍內有變化。
實施例VII漱口液組合物由以下成分制備以本發明為根據的漱口液組合物成分 重量％混合焦磷酸二酯*1.0乙醇(190標準強度) 16.250吐溫80 0.120甘油 10.000純水 余量苯甲酸 0.0045氯化十六烷基吡啶鎓 0.045度米芬 0.005糖精鈉 0.060著色劑 0.040苯甲酸鈉 0.0537*＝焦磷酸二氫1-酯-2-(2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯醚)酯將除混合焦磷酸二酯外的所有成分加入乙醇并混合5分鐘。在最后加入混合焦磷酸二酯后將組合物的pH調至6.5。
可用本發明中的其它焦磷酸二酯化合物代替以上的焦磷酸二酯化合物，如焦磷酸二氫1-百里酯-2-酯；焦磷酸二氫1-(3-l-氧基丙-1，2-二醇)酯-2-百里酯；焦磷酸二氫1-(2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯醚)酯-2-丁子香酯；焦磷酸二氫1-丁子香酯-2-百里酯和焦磷酸二氫1-酯-2-(水楊酸甲酯)酯。
權利要求
1.一種防治牙石的口服組合物，其特征在于，它含有按組合物重量計的(a)0.001％至20％的一種或多種結構式如下的化合物 其中的R和R′各自選自清涼劑、甜味劑、抗菌劑和香精，當R或R′是氫時，每一個R″各自選自R和R′、粘合基團、M+、M++、C+、和氫；X、X′和X″各自選自氧、氮和硫；n是一個大于或等于2的整數；M+和M++是生理上有關的金屬陽離子；C+是有機陽離子；(b)80％至99.999％的某種載體；另外，組合物是適合于口服的劑型。
2.根據權利要求1所述的組合物，其特征還在于，其中的焦磷酸酯化合物具有以下結構式 其中的R和R′各自選自1-醇；d-醇；l-醇；d-醇；3-l-氧基丙-1，2-二醇；酮縮甘油；乳酸l-酯；水楊酸甲酯；糖精；甘露糖醇；山梨糖醇；葡萄糖；蔗糖；果糖；新橙皮苷二氫查爾酮；子丁香酚；香草醛；百里酚；肉桂醛縮甘油和里哪醇；每一個R″選自R和R′、C12-C18二酰基甘油、部分水解的乙酸乙烯酯-乙烯共聚物、纖維素、幾丁質、葡萄糖胺、硅膠、甘油、低級烷基乙烯基醚馬來酸、鈉、鉀、鈣、鋅、鎂、銨、質子化的胺、部分或全部質子化的含胺聚合物和氫；X、X′和X″各自選自氧、氮和硫；n是一個2至3的整數。
3.根據任一前述權利要求所述的組合物，其特征還在于，其中的R或R′是選自水楊酸甲酯、子丁香酚、香草醛、百里酚、肉桂醛縮甘油和里哪醇的香精。
4.根據任一前述權利要求所述的組合物，其特征還在于，其中的焦磷酸酯化合物選自焦磷酸二氫1，2-雙酯、焦磷酸二氫1，2-雙百里酯、焦磷酸二氫1，2-雙香草酯、焦磷酸二氫1，2-雙丁子香酯、焦磷酸二氫1，2-雙(水楊酸甲酯)酯和它們的混合物。
5.根據任一前述權利要求所述的組合物，其特征還在于，其中的焦磷酸酯化合物是焦磷酸二氫1，2-雙酯或焦磷酸二氫1，2-雙百里酯。
6.根據任一前述權利要求所述的組合物，其特征還在于，其中的另一個R或R′是選自2，4，4′-三氯-2′-羥基-二苯醚、2-苯氧基乙醇、洗必泰和百里酚的抗菌劑。
7.根據任一前述權利要求所述的組合物，其特征還在于，它含有0.01％至15％，以0.05％至10％為佳的焦磷酸酯化合物和85％至99.99％，以90％至99.05％為佳的載體材料。
8.根據任一前述權利要求所述的組合物，其特征還在于，它含有0.5％至5％的焦磷酸二氫1，2-雙酯。
9.根據任一前述權利要求所述的組合物，其特征還在于，它含有某種焦磷酸酯化合物的鈣鹽或鈉鹽。
10.根據任一前述權利要求所述的組合物，其特征還在于，其中的另一個R或R′選自2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯醚、2-苯氧基乙醇、二D-葡糖酸1，1-亞己基二[5-(對氯苯基)縮二胍]和百里酚。
11.根據任-前述權利要求所述的組合物，其特征還在于，它含有焦磷酸二氫1-百里酯-2-酯或焦磷酸二氫1-(3-1-氧基丙-1，2-二醇)酯-2-百里酯。
12.根據任一前述權利要求所述的組合物，其特征還在于，其中組合物的劑型是漱口液、牙膏或液體潔齒劑。
13.根據任一前述權利要求所述的組合物，其特征還在于，其中的另一個R或R′是選自l-醇、d-醇、3-l-氧基丙基-1，2-二醇、酮縮甘油和乳酸l-酯的清涼劑。
14.根據任一前述權利要求所述的組合物，其特征還在于，其中的另一個R或R′是選自糖精、甘露糖醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖和新橙皮苷二氫查爾酮的甜味劑。
15.一種通過將根據任一前述權利要求所述的口服組合物涂敷于牙琺瑯質來減少牙石的方法。
16.一種通過將根據任一前述權利要求所述的口服組合物涂敷
16.一種通過將根據任一前述權利要求所述的口服組合物涂敷于牙琺瑯質來減輕或防止牙斑或牙齦炎或口臭的方法。
17.一種通過將根據任一前述權利要求所述的口服組合物涂敷于牙琺瑯質來在口腔或毗鄰部位產生持久的涼爽、甘甜、芳香或抗菌作用的方法。
全文摘要
本發明描述了一種防治牙石的口服組合物，它含有載體材料和具有香精、著色劑、甜味劑和/或抗菌劑成分的1，2-取代焦磷酸二氫酯化合物。
文檔編號A61K8/60GK1131388SQ94193415
公開日1996年9月18日 申請日期1994年9月7日 優先權日1993年9月17日
發明者D·G·A·納爾遜, J·C·海斯, D·J·斯圖爾特, M·J·艾斯 申請人:普羅克特和甘保爾公司