專利名稱：一種穩定的s-奧拉西坦注射用制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種以S-奧拉西坦或其鹽為活性成分、穩定構型的注射用制劑，包括粉針劑、大容量注射液(50ml以上)、小容量注射液(20ml以下)。屬于醫藥技術領域。
背景技術：
奧拉西坦(oxiracetam)是一種促進學習，增強記憶力的新型中樞神經系統藥物。本活性成分是一種合成的羥基氨基丁酸(BABOB)環狀衍生物，僅作用于中樞神經系統，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護或促進神經細胞的功能恢復，改善智能障礙患者的記憶和學習功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學習記憶能力的 影響是一種持久的促進作用。機理研究結果顯示，奧拉西坦可促進磷脂酰膽堿和磷脂酰乙 醇胺的合成，促進腦代謝，提高血腦屏障對特異中樞神經道路的刺激作用，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質和核酸的合成增加。本藥品于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg ;膠囊，800mg ;注射液，lg/5ml。目前國內只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。而我們經研究發現，與外消旋體比較，S-奧拉西坦具有更好的療效和更少的毒副作用。本發明S-奧拉西坦制劑的藥效學活性強于奧拉西坦外消旋體，藥理學毒性則比奧拉西坦外消旋體要低，且質量穩定、可控，安全有效。S-奧拉西坦構型其分子式與分子量為分子式=C6HltlN2O3分子量158. 16但是，本發明人發現與其它的左旋或右旋結構化合物一樣，如未良好控制S-奧拉西坦注射用制劑的處方和生產工藝參數，S-奧拉西坦容易發生外消旋化，形成消旋體，從而導致S-奧拉西坦的藥理學活性優勢喪失。研究發現可致使本品消旋化的因素包括藥物溶液PH (酸堿度)、光、高溫暴露等，其中最為明顯的是pH和高溫暴露。通過實驗研究，我們發現，當制備本活性成分的注射用粉針劑時，只有當S-奧拉西坦藥物溶液的pH在4. 5至7. 0之間，優選為5. 4至6. 6之間，方可生產得到高純度S-奧拉西坦藥物溶液，并且使得最終凍干品具有可接受的長期穩定性。另外，當生產注射液，需要采用旋轉蒸氣滅菌法，121°C溫度下終端旋轉滅菌15-45分鐘，優選為15分鐘，方可生產得到高純度S-奧拉西坦注射液，并且具有可接受的長期穩定性。

發明內容
本發明提供了一種以更高生物活性的S-奧拉西坦或其鹽為活性成分、穩定的注射用制劑。它是以S-奧拉西坦或其鹽為藥用活性成分，與藥學上可接受的輔料制成的可供注射用的組合物。由于S-奧拉西坦在某些條件下(如酸堿、高溫、光暴露)可發生消旋化，為得到穩定的S-奧拉西坦藥物制劑，需要采取相應措施，抑制S-奧拉西坦消旋化，從而維持S-奧拉西坦的穩定性以及相應的高藥理活性。
S-奧拉西坦藥物溶液的pH是一個與消旋化密切相關的因素。在制備S-奧拉西坦注射用凍干粉針時，需要將凍干前藥物溶液的PH調節至特定范圍(4. 5至7. 0)，優選為5. 4至6. 6之間，隨后按照制劑學手段制備成凍干粉針，方能保證得到具有穩定S-構型的奧拉西坦藥物制劑，并維持其儲存期間的穩定性。研究還發現s-奧拉西坦的消旋化對高溫暴露也較為敏感，因此，在制備S-奧拉西坦注射用溶液(包括大容量和小容量)時，除了上述的控制藥物溶液的PH外，還需要并采用旋轉蒸氣滅菌法，121°C溫度下終端旋轉滅菌優選為15-45分鐘，優選為15分鐘，以盡量縮短其高溫高壓暴露。通過控制上述工藝參數，可制得穩定、藥理活性更強的S-奧拉西坦大容量注射劑。研究還發現S_奧拉西坦藥物溶液(包括凍干粉針的中間體)的pH對S-奧拉西坦制劑的長期穩定性(異構體純度)也具有顯著性影響。本發明中所述所有的含有活性成分S-奧拉西坦的注射劑中，藥用輔料至少包括pH調節劑、鰲合劑中的一種或幾種。其中，所述pH調節劑為水溶性調節劑，可以是鹽酸、磷酸、氫溴酸、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉、硼酸、枸櫞酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸二氫鹽、磷酸氫鹽、酒石酸、酒石酸氫鹽、氨基酸及其鹽中的一種或幾種，酸性調節劑優選為鹽酸，堿性調節劑優選為氫氧化鈉。對于注射制劑中所使用的金屬螯合劑，優選使用乙二胺四乙酸鈉鈣。特別是，當所述的S-奧拉西坦注射劑為注射用S-奧拉西坦凍干粉針時，其中還可含有或不含藥用載體(填充劑)，可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、甘氨酸、環糊精及其衍生物中的一種或幾種，優選為甘露醇、山梨醇和乳糖中的一種或組合物。通過控制上述的藥物溶液pH (注射用S-奧拉西坦凍干粉針)以及滅菌方式(S-奧拉西坦注射液)，采用其它藥物制劑領域技術人員所熟知的手段和技術，可生產得到穩定性(高異構體純度)增強的S-奧拉西坦注射用凍干粉針和/或注射液。
具體實施例方式通過以下實例來對本發明作進一步具體說明，包括但并不僅限于以下實例。實施例I S-奧拉西坦藥物溶液pH篩選取S-奧拉西坦5g，加IOOmL水溶解后，測定pH為I. 8左右，加入EDTA鈉鈣適量溶解，將溶液分成若干等分，并將用氫氧化鈉/鹽酸將溶液pH調節至4. 5、4. 8、5. I、5. 4、5. 7、6. O、6. 3、6. 6、6. 9、7. 2，經活性炭吸附、過濾脫炭后，密封于安瓿瓶內。在初始時、高溫(°C)和光照加速條件下30天后，分別考察S-奧拉西坦的顏色外觀、含量、有關物質、S-奧拉西坦的異構體純度。含量以初始結果相對含量計。所得結果如下文所示
權利要求
1.一種以S-奧拉西坦為活性成分的注射用制劑，其特征是含有活性成分S-奧拉西坦或其鹽以及藥學上可接受的藥用輔料，當制備本活性成分的注射用制劑時，需將S-奧拉西坦藥物溶液的PH調節至4. 5至7. O之間，優選為5. 4至6. 6之間。
2.根據權利要求I所述注射用制劑，其特征在于包括凍干粉針劑、大容量注射液(50ml以上)、小容量注射液(20ml以下)。
3.根據權利要求2所述注射用制劑，其特征在于，所述凍干粉針劑需要將凍干前藥物溶液的PH調節至特定范圍(4. 5-7. 0)，優選為5. 4至6. 6之間，隨后按照制劑學手段制備成凍干粉針，方能保證得到具有穩定S-構型的奧拉西坦藥物制劑，并維持其儲存期間的穩定性。
4.根據權利要求2所述注射用制劑，其特征在于，所述大容量注射液和小容量注射液在制備過程中，為抑制S-奧拉西坦出現消旋化，將注射用溶液的pH調節至4. 5至7. 0之間，并采用旋轉蒸氣滅菌法，121°C溫度下終端旋轉滅菌15-45分鐘。
5.根據權利要求4所述注射用制劑，其特征在于，所述的注射用溶液的pH，優選為5.4至6. 6之間。當采用旋轉蒸氣滅菌法時，121°C溫度下終端旋轉滅菌時間優選為15-20分鐘，更優選為15分鐘。
6.根據權利要求I所述的注射用制劑，其特征在于，所述S-奧拉西坦鹽包含但不僅限于鈉鹽。
全文摘要
本發明涉及一種穩定的S-奧拉西坦為活性成分的注射用制劑。它是以S-奧拉西坦或其鹽為藥用活性成分，與藥學上可接受的輔料制成的可供注射用的組合物。為抑制S-奧拉西坦出現消旋化，當制備本活性成分的注射用粉針劑時，只有當S-奧拉西坦藥物溶液的pH在4.5至7.0之間，優選為5.4至6.6之間，方可生產得到高純度S-奧拉西坦藥物溶液，并且使得最終凍干品具有可接受的長期穩定性。另外，當生產注射液時，需要采用旋轉蒸氣滅菌法，121℃溫度下終端旋轉滅菌15-45分鐘，優選為15-20分鐘，方可生產得到高純度S-奧拉西坦注射液，并且具有可接受的長期穩定性。
文檔編號A61K9/19GK102670497SQ20121017659
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月31日 優先權日2012年5月31日
發明者其他發明人請求不公開姓名, 劉露 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司