專利名稱：：一種安中散制劑的制備方法一種安中散制劑的制備方法
技術領域：
：本發明屬于中藥
技術領域：
，具體涉及一種安中散制劑及其制備方法。
背景技術：
：安中散出自《和劑局方》。是治血氣刺痛之劑。用于治虛弱體質的慢性化痙攣性疼痛為主。可療虛寒貧血、嘔吐、食后或空腹時，心下部會輕痛或鈍痛，時有吐酸水或下腹部至腰部發生牽引痛等癥為使用的目標。其適應癥為胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃下垂、慢性胃炎、胃酸過多、神經性胃痛、歇斯底里。臨床上^用運用參考經常為惡阻嘔吐加半夏、茯苓。婦女血瘀加三棱、莪術。胃脹加平胃散。法蘭克福大學醫學病毒研究所的科研小組發現，從干草根部提煉的甘草甜素在實驗室研究中對非典病毒有著良好的抑制效果。與目前普遍采用的抗病毒藥物病毒唑相比，其療效更加明顯。科學家相信，利用甘草甜素有望研制出比目前所用的抗病毒更有效的新藥。此前醫學家已用甘草甜素作為有效成分開發出藥物，治療丙肝與艾滋病等，并取得了一定效果。因而確證安中散中的甘草甜素含量對于目前日益增多的病毒導致的消化道疾病，尤其是病毒導致的腹瀉具有中藥意義。近幾十年來，中草藥的生產實現了一定程度的機械化和半機械化。傳統中藥往往被認為有效成分含量低、雜質多、質量不穩定，因此用藥多建立在經驗的基礎上，不能與現代醫學接軌。為解決這個問題，中藥必須走提取和純化的道路。中藥的提取包括浸出、澄清、過濾和蒸發等許多的單元操作。
發明內容本發明的目的是提供一種新的安中散制劑的制備方法。本發明的基礎處方來源于安中散。本發明的安中散制劑處方為桂皮40重量份，延胡索、牡蠣各30重量份，茴香15重量份，甘草、縮砂各10重量份和良姜5重量份，其制備方法為將桂皮、延胡索、牡蠣、茴香、甘草、縮砂和良姜加水煎煮2-4次，每次0.5-3小時，合并水煎液，過濾后濃縮得流浸膏，加入輔料后用流化床制粒后，制備藥物制劑。上述流浸膏的比重為1.10-1.30，優選1.15-1.30。上述水煎液可以先進行離心沉淀，得澄清的水煎液，離心的轉速為1500-20000轉/分鐘，優選1500-10000轉/分鐘，更優選2000-8000轉/分鐘，最優選3000-5000轉/分鐘。上述水煎液可以采用膜過濾的方法過濾。上述膜過濾包括采用超濾和納濾的過濾方法之一或將超濾和納濾結合使用。上述超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、氰乙基醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞側基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亞胺膜、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈-二醋酸纖維素共混膜，動態形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜之一，其分子截留量為6000-10000以下。上述超濾的濾膜孔徑為0.22-0.45微米。上述超濾所采用的膜超濾器可以是商用的中空纖維或平板型超濾膜分離器。上述納濾膜分子截留量為500-2000，優選500-1000，更優選700-1000。上述膜過濾的過程優選將水煎液先經過超濾，再進行納濾。上述輔料選自微晶纖維素、粉末狀纖維素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明膠、甲基纖維素、糊精、預膠化淀粉、微粉硅膠、羥丙甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸鈣和硬脂酸鎂中的一種或多種。上述藥物制劑包括顆粒劑、片劑、膠囊、散劑、滴丸劑。上述流化床制粒過程中，流化床沸騰造粒的優選技術參數為噴霧壓力0.15-0.45兆帕；物料溫度50-65°C;進風溫度68-100°C;出風溫度35-65°C;優選，噴霧壓力O.15-0.45兆帕；物料溫度55-60°C;進風溫度80_100°C;出風溫度60-65°C。本發明的流化床沸騰專利的工藝研究包括l.劑型選擇根據臨床用藥需要，方中藥味性質及其有效成份理化性質和曰服生藥量，結合市場需求等因素，選擇劑型。本發明宜研制成顆粒、膠囊劑、片劑、滴丸、軟膠囊、散劑、糖漿制劑或分散片等劑型，它們能夠滿足臨床日服劑量大的需要，且貯藏、運輸、攜帶及服用方便。但在制粒時，發現水提取后過濾，再置流化床內沸騰制粒。擬定的工藝路線既縮短了生產工藝，又減少了輔料用量，利于成型。2.分離與純化工藝研究本品原處方日服生藥量大，因此應盡可能去粗取精，水提部分所含雜質較多，如蛋白質、粘液質等大分子物質和固體微粒。也可以采用離心的(2000-20000轉/分鐘)方法，達到除雜效果。3.濃縮工藝研究濃縮方法選擇，為了便于生產操作控制和避免有效成分損失，水提藥液濃縮，得相對密度為1.10-1.30的清膏。4.制粒工藝研究(l)制粒方法考察制粒方法曾采用濕法制粒，選用不同濃度的乙醇和PVP制粒，因浸膏易粘結軟化，操作困難，故放棄此種方法。后采用流化床內沸騰方法，為了混合均勻，將水提液合并后，加適量的輔料，混勻，在流化床內沸騰制粒，即得。沸騰造粒主要技術參數的考察對沸騰造粒主要技術參數進行了篩選，具體結果見表1。表1沸騰造粒主要技術參數考察<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由上表可知流化床沸騰造粒的主要技術參數為噴霧壓力0.15-0.45兆帕；物料溫度50-65。C;進風溫度68-10(TC;出風溫度35-65。C。目前所用的中藥提取工藝多采用一定濃度的乙醇提取中藥的復方，這樣有利于回收溶劑和減少雜質，但是采用醇提的方法背離了中國傳統醫學3000年以來的治療疾病的經驗積累，在"中藥現代化"的指導思想下為了能夠較為簡單地到達"質量可控"的目的而忽略了"有效性"甚至"安全性"。綜上所述，中藥提取分離工藝發展的滯后成為傳統中醫藥發展和生存的瓶頸，必須對原有工藝進行優化、革新和強化。化工分離和傳質的強化技術將為此提供有力的保證，實現中醫藥學科與化學工程的交叉，將有利于實現中藥生產裝備的現代化。將化學工程的概念、理論引人中藥提取分離過程。利用已有的研究成果，結合中藥生產的具體情況，從基本影響因素的研究人手，對工藝流程、生產設備、操作條件作全面改造和細致摸索，給出了可行的方案。為了回歸傳統醫藥治療疾病的精髓，本發明提出了將安中散經典方按照"遵古"的指導思想，用水提取藥物，結合現代的濃縮、制粒工藝，總結出了與安中散制劑最為匹配的制劑工藝參數和適用輔料。最大限度地保留了傳統醫藥的經驗積累，而又能適應現代社會快節奏的如片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、滴丸劑等制劑形式。具體實施方式下面實施例進一步描述本發明，但所述實施例僅用于說明本發明而不是限制本發明。實施例中各種藥材投料均為桂皮400克，延胡索、牡蠣各300克，茴香150克，甘草、縮砂各100克和良姜50克。實施例1稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的12倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.13-1.18)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，即得本發明的顆粒制劑。實施例2稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.15-1.21)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發明的膠囊制劑。實施例3稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的IO倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.10-1.19)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發明的片劑。實施例4稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時，加水量為藥材的IO倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.20-1.26)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入植物油基質，制丸，即得到本發明的滴丸劑。實施例5稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.19-1.25)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入800克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發明的軟膠囊。實施例6稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.20-1.24)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，粉碎，即得到本發明的散劑。實施例7稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為8000的三醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液經過系統選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.85倍左右，得流浸膏(比重為1.18-1.27)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，即得本發明的顆粒制劑。實施例8稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的氰乙基醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液經過系統選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.8倍左右，得流浸膏(比重為1.25-1.30)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發明的膠囊制劑。實施例9稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為10000的聚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經過系統選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.75倍左右，得流浸膏(比重為1.28-1.30)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發明的片劑。實施例10稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時，加水量為藥材的IO倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的磺化聚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經過系統選用截留分子量為1000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.7倍左右，得流浸膏(比重為1.26-1.30)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入植物油基質，制丸，即得到本發明的滴丸劑。實施例11稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為8000的聚醚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經過系統選用截留分子量為2000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.75倍左右，得流浸膏(比重為1.21-1.30)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入200克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發明的軟膠囊。實施例12稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的磺化聚醚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經過系統選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.65倍左右，得流浸膏(比重為1.28-1.30)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，粉碎，即得到本發明的散劑。實施例13稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉速為2000轉/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的三醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.15-1.25)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，即得本發明的顆粒制劑。實施例14稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉速為2500轉/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為8000的氰乙基醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.17-1.24)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發明的膠囊制劑。實施例15稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉速為5000轉/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的聚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.18-1.30)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發明的片劑。實施例16稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉速為3000轉/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的磺化聚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.24-1.29)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入植物油基質，制丸，即得到本發明的滴丸劑。實施例17稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉速為8000轉/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的聚醚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.21-1.29)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入200克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發明的軟膠囊。實施例18稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉速為10000轉/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的磺化聚醚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.29-1.30)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，粉碎，即得到本發明的散劑。實驗例1-本發明干浸膏的量的確定將本發明中的實施例l-18流浸膏，不加輔料，直接冷凍干燥得到干浸膏，數據如下表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例5132.5實施例1435.5實施例6105.5實施例1525.9實施例768.3實施例1645.8實施例868.1實施例1739.9實施例949.6實施例1831.8通過本發明的實現，可以在將本發明中藥制劑中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中雜質如鞣質、多酚、樹脂、蛋白質、粘液質等大分子物質和固體微粒有效去除，保留藥物的藥效成分，為口服藥物制劑的制備提供了便利。實驗例2-本發明干浸膏中甘草甜素含量測定1材料和儀器1.1材料實施例1-18流浸膏(不加輔料)直接冷凍干燥所得干浸膏粉。甲醇為色譜級；其它試劑均為分析純。1.2儀器SPD-10AVP型高效液相色譜儀(日本島津公司)；LibrorAEG-200電子天平(日本島津公司)。2含量測定2.1色譜條件以甲醇-水-醋酸(88:11:1)為流動相，0DS-3柱(150腿X4.6腿，5ym)為固定相，在紫外250nm檢測流速為1.0毫升/分鐘。2.2試劑甲醇(色譜純)，冰醋酸(分析純)，雙蒸水，甘草甜素對照品2.3線性范圍的考察對照品貯備液的制備精密稱取甘草甜素對照品25毫克，置50毫升量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，制成每l毫升含l毫克的溶液，作為對照品貯備液。精密吸取上述對照品貯備液(1毫克/1毫升)0.1，0.5，1.0，2.0、5.0、8.0，10.0毫升置10毫升量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻。從中分別精密吸取10ul，注入液相色譜儀，記錄峰面積。甘草甜素的線性范圍為0.2884-1.4420ug(r=0.9998)。2.4對照品溶液的制備精密稱取甘草甜素對照品25毫克，置50毫升量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密吸取10毫升置50毫升量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，制成每1毫升含0.1毫克的溶液，作為對照品溶液。2.5.供試品溶液的制備取本發明樣品(實施例1-18)約0.25g,研細。精密稱取，置50毫升量瓶中，加甲醇約45毫升，分別超聲提取30分鐘，冷卻后用甲醇稀釋至刻度，搖勻，靜置，取上清液用微孔濾膜(0.45ym)濾過，棄去初濾液，取續濾液10ul，注入液相色譜儀，結果見表l。表l樣品超聲時間考察實施例稱樣量(克)峰面積含蓍t(毫克/克)實施例10.2576199433.4實施例20.2597220363.8實施例30.2589128512.2實施例40.2563252834.3實施例50.2584249524.3實施例60.2598200413.4實施例70.2608153342.6實施例80.2560323865.5實施例90.2594385896,6實施例100,2587244314,2實施例110.2578450047.7實施例120.2567267534.6實施例130.2553336205.7實施例140.2623386996.6實施例50.25866650611.3實施例160,25616337110.8實施例170.2572423507.2實施例80.25948046513.73.結論本發明中確保了甘草甜素的含量穩定，為制劑的規范化生產奠定了基礎。通過本發明的實現，可以在將安中散中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中雜質如鞣質、多酚、樹脂、蛋白質、粘液質等大分子物質和固體微粒有效去除，保留藥材中的藥效成分，為口服藥物制劑的制備提供了便利。權利要求1.一種安中散制劑的制備方法，其處方組成為桂皮40重量份，延胡索、牡蠣各30重量份，茴香15重量份，甘草、縮砂各10重量份，良姜5重量份，其特征在于，將桂皮、延胡索、牡蠣、茴香、甘草、縮砂和良姜加水煎煮2-4次，每次0.5-3小時，合并水煎液，過濾后濃縮得流浸膏，加入輔料后用流化床制粒后，制備藥物制劑。2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述流浸膏的比重為1.10-1.30。3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述流浸膏的比重為1.15-1.30。4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述水煎液可以先進行離心沉淀，得澄清的水煎液，離心的轉速為1500-20000轉/分鐘。5.根據權利要求1-4任一所述的制備方法，其特征在于所述水煎液可以采用膜過濾的方法過濾。6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述膜過濾包括超濾和納濾。7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述膜過濾的過程為將水煎液先經過超濾，再進行納濾。全文摘要本發明屬于中藥
技術領域：
，具體公開了一種安中散制劑的制備方法。為了回歸傳統醫藥治療疾病的精髓，本發明提出了將安中散經典方按照“遵古”的指導思想，用水提取藥物，結合現代的濃縮、制粒工藝，總結出了與安中散制劑最為匹配的制劑工藝參數和適用輔料。最大限度地保留了傳統醫藥的經驗積累，而又能適應現代社會快節奏的如顆粒劑、片劑、膠囊、散劑、滴丸劑等制劑形式。文檔編號A61K9/14GK101428128SQ200710166290公開日2009年5月13日申請日期2007年11月9日優先權日2007年11月9日發明者曾雄輝申請人:曾雄輝