專利名稱：：雷沙吉蘭用于治療多動腿綜合征的制作方法雷沙吉蘭用于治療多動腿綜合征本發明參考多種不同的出版物，已公開的專利申請書及已公開的專利。據此本發明將這些完整公開的出版物整合綜述，以便更全面的描述本發明在本領域所處的技術狀態。
背景技術：
：多動腿綜合征("RLS"，又名?？税肪C合征)是一種神經系統疾病，具體表現為有一種不可抵抗的沖動迫使患者活動腿，通常由休息時腿部出現不舒服或令人不愉快的感覺而引起。短暫的移動腿可減輕這種不適感。(Jonesetal.,RestlessLegsSyndrome-AReview,Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg.,Dec.1997，14(6):430國2)。這種不適感發生于安靜時，因此在傍晚和夜間癥狀更為嚴重。RLS常導致靜止困難或失眠，這就導致患者感覺白天疲乏或疲勞。RLS可引起患者在睡眠時和有時在覺醒時四肢無意識的抽搐。由于這些癥狀的本質特征，RLS是引起睡眠障礙如睡眠干擾和不眠癥的最普遍的原因之一。(Fox,G.N.,RestlessLegsSyndrome,AmericanFamilyPhysician,Jan.1986,33(1):147-52)RLS可發生在任何一個年齡，但當患者成長后更頻繁發作。(ThorpyJ.Michael-NewParadignmsinthetreatmentofrestlesslegssyndrome.Neurology2005;64:S28-S33)全世界約有8%的人患有多動腿綜合征。(見,rls.org/)至少有80%的RLS患者經歷了周期性腿部活動(PLMs)，刻板的(stereotyped),腿部反復彎曲活動，當患者熟睡時或躺下休息時，這些癥狀大纟勺每5-90^^發^[乍一7欠。(HeningAWayneetal.Anupdateonthedopaminergictreatmentofrestlesslegssyndromeandperiodiclimbmovementdisorder.Sleep2004,27:560-583.)這種腿部的不適感覺和PLMs會極大的干擾睡眠(進入睡眠和熟睡)。這可導致白天睡眠過多，抑郁和焦慮，并可對生活質量產生顯著的消極影響。對RLS的治療是困難的，且常需要嘗試不同的藥物和服用藥物的劑量。5(TheMerckManual,17thEd.1999,1416)RLS的最基本的藥物治療主要采用兩種藥物多巴胺能藥和阿片類藥物。(RestlessLegsSyndromeFoundation,Inc.MedicalBulletin,April2004,pg.15)。幾乎所有的RLS患者對多巴胺前體左旋多巴(L-dopa)表現出至少一種初始積極的治療有效(要么單獨服用左旋多巴要么聯合服用多巴脫羧酶抑制劑如卡比多巴)，左旋多巴所用的劑量比那些用于治療帕金森病的劑量要低的多。(MontplaisirJ.etal"RestlessLegsSyndromeandPeriodicMovementsinSleep:PhysiopathologyandTreatmentwithL-dopa,Clin.Neuropharmacol.，1986，9(5):456-463)然而這種初始反應一般不能維持。左旋多巴治療的缺點在于，實際上多數患者服用左旋多巴的藥效逐漸變弱，和/或RLS的問題被轉換到早晨(反彈)，或由于在白天發作而導致障礙的嚴重化(增強)。(GiiilleminaultC.etal"DopaminergicTreatmentofRestlessLegsandReboundPhenomenon,Neurology,1993,43(2):445;andAllenR.P.,AugmentationoftheRestlessLegsSyndromewithCarbidopa/Levodop'a,Sleep,1996,19(3):205-213).多巴胺受體激動劑如培高利特和普拉克索，商品名為Mimpex[由Boehringerlngelheim制藥公司提供，Ridgefield,CT]，可提供己為大家接收的有效的治療RLS。然而它們已被報道會引起較多的副作用。(DooleyM.etal.,Pramipexole:AReviewofItsUseintheManagementofEarlyandAdvancedParkinson'sDisease,DrugsAging,June1998，12(6):495-514;andSilberM.H.etal.,PergolideintheManagementofRestlessLegsSyndrome:AnExtendedStudy,Sleep,1991,20(10):878-882)實際上，所有多巴胺激動劑可用于治療RLS但伴隨有消極的方面是因為，通常在開始時由于給藥劑量，它們導致副作用如惡心，嘔吐，頭暈，低血壓，便秘或失眠。(MedicalBulletin,infraatpg.17)。阿片制劑也是有效的抗RLS的藥物，盡管通常需服用相對高的劑量。(Walters,A.S.etal"SuccessfulTreatmentoftheIdiopathicRestlessLegsSyndromeinaRandomizedDouble-BlindTrialofOxycodoneVersusPlacebo,Sleep,1993,16(4):327-332)然而，由于其具有上癮和漸進性耐受的風險，這些化合物充其量適合于在有限范圍內治療應用。苯二氮雜卓類如氯硝西泮和抗驚厥藥如加巴噴丁和卡馬西平也顯示出能減緩RLS癥狀。(MedicalBulletin,infraatpg.19)然而，它們導致的與上述治療相似的副作用限制了它們的使用。服用氯氮卓的副作用是上癮和白天鎮靜，氯氮卓不能阻止活動，僅能阻止喚醒。(似.)抗驚厥藥治療需要服用高劑量。而且，抗驚厥藥被認為不能解決所有范圍的RLS致病因素。(TdstadW.etal.，TreatmentoftheRestlessLegsSyndromewithCarbamazepine;ADoubleBlindStudy,Br.Med.J.(Clin.Res,Ed.),1984,288(6415):444-446)。丙戊酸鹽也顯示出對RLS有效，但使體重增加的副作用限制了它的使用。(DinesinH.etal.,WeightGainDuringTreatmentWithValproate,Acta.Neurol.Scan.，1984，70(2):65-69)?？蓸范?，最初用作抗高血壓藥和縮瞳藥，也被檢測出對治療RLS有效。雖然人們發現它會減少催眠潛伏期，但它在睡眠期間不影響睡眠質量，醒來的頻率或周期性腿活動?？紤]到許多有效的化合物適用于單一治療，除了在限定的情況下，可樂定目前不被推薦作為治療的替換形式。(U.S.專利申請號No.2001/0053777,公開日December20,2001)。因此，有需要給患有RLS的個體提供有效的有選擇性的治療和相關的治療方法選項。更顯著地，需要一種不會誘發現有的RLS治療中觀察到的副作用的治療。
發明內容本發明是提供一種治療患有多動腿綜合征患者的方法，包括給患者施用一定劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽，從而有效的治療患者。本發明也提供一種減緩患有多動腿綜合征患者的多動腿綜合征癥狀的方法，包括給患者施用一定劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽，從而有效的減緩患者多動腿綜合征的癥狀。本發明也提供一種藥物組合物，包括單位劑型的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽，并包括培高利特，普拉克索，羥考酮，氯硝西泮，卡馬西平，加巴噴丁，丙戊酸鹽，羅匹尼羅或可樂定中的至少一種。本發明也提供一種用于治療或減緩多動腿綜合征癥狀的藥物組合物，包括治療有效劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽及藥學可接受的載體。本發明也提供將R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽制備成藥劑用于治療或減緩多動腿綜合征癥狀的用途。發明詳述本發明提供一種治療患有多動腿綜合征患者的方法，包括給患者施用一定劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽，從而有效的治療患者。本發明也提供一種減緩患有多動腿綜合征患者的多動腿綜合征癥狀的方法，包括給患者施用一定劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽，從而有效的減緩患者多動腿綜合征的癥狀。在一個具體實施例，所述的癥狀可以是腿部麻刺感，腿部痛性痙攣，腿部疼痛或腿部多動。在這種方法中，對比基線，患者的IRLS等級量表分數減少。在這種方法的一個實施例，所述減少是IRLS等級量表分數減少20%，優選的是減少30%，更優選的是減少40%,然而更優選的是減少50%。在一個具體實施例，R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽的劑量范圍可以是從每天0.01mg到每天20mg。對于O.Olmg到20mg，這意味著在這個范圍內的單位劑量的所有百分之一，十分之一和整數，被作為本發明的一部分特別地進行公開。因此，本發明的具體實施例包括0.02，0.03...0.09;0.1，0.2...0.9;1，2…19mg單位劑量。在一個進一步實施例，R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽治療有效劑量的范圍可以是從每天0.5mg到每天5mg。在一個特定的實施例，所述劑量可以是l.Omg。對于0.5mg到5mg，這意味著在這個范圍內的單位劑量的所有十分之一和整數，被作為本發明的一部分特別地進行公開。因此，本發明的具體實施例包括0.6,0.7...0.9;1，2…4mg單位劑量。在一個實施例，施用劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽的給藥次數可以是每日1到4次。在一個進一步的實施例，施用劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽的次數可以是每日1次。此外，患者服用傍晚劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽的時間可以是患者睡前1到3小時。然而此外，給患者服用第二次劑量的時間是在傍晚劑量前3到7小時。在另一個實施例，給患者服用劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽的時間是一天內每間隔3到7小時給藥一次。在一個實施例，施用的藥是R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿。在一個進一步的實施例，施用的藥是R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿的藥學可接受的鹽。所述方法的藥學可接受的鹽可以是乙磺酸鹽，甲磺酸鹽，硫酸鹽或酒石酸鹽。在一個特定的實施例，藥學可接受的鹽可以是甲磺酸鹽。在一個進一步的實施例，R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿甲磺酸鹽的治療有效劑量可以是每天1.66mg。1.66mg的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿甲磺酸鹽含有lmg的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿游離堿化合物。在一個實施例，給藥方式可以是口服給藥，胃腸道外給藥，直腸給藥或經皮給藥。在本發明一個進一步的實施例，所述方法進一步包括施用卡比多巴，左旋多巴，培高利特，普拉克索，羥考酮，氯硝西泮，卡馬西平，加巴噴丁，丙戊酸鹽，羅匹尼羅或可樂定。在一個實施例，基本上在施用卡比多巴，左旋多巴，培高利特，普拉克索，羥考酮，氯硝西泮，卡馬西平，加巴噴丁，丙戊酸鹽，羅匹尼羅或可樂定中的任一個之前施用R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或它的鹽。在一個進一步的實施例，施用R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或它的鹽，同時施用卡比多巴，左旋多巴，培高利特，普拉克索，羥考酮，氯硝西泮，卡馬西平，加巴噴丁，丙戊酸鹽，羅匹尼羅或可樂定中的任一個。在所述方法中使用時R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或藥學可接受的鹽可以是藥物組合物。在一個實施例，所述藥物組合物是片劑。在一個實施例，所述藥物組合物是適于經皮給藥的劑型。在一個實施例，所述藥物組合物是適于舌下給藥的劑型。本發明也提供一種藥物組合物，包括單位劑型的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽，并包括培高利特，普拉克索，羥考酮，氯硝西泮，卡馬西平，加巴噴丁，丙戊酸鹽，羅匹尼羅或可樂定中的至少一種。本發明也提供一種用于治療或減緩多動腿綜合征癥狀的藥物組合物，包括治療有效劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽及藥學可接受的載體。本發明也提供將R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽制備成藥劑的用途是，用于治療或減緩多動腿綜合征的癥狀。這種用途可有與所述方法的上下文在此所揭示的相同的實施例。因此本發明提供N-炔丙基-l-氨基茚滿["R(+)PAI"]的R(+)-對映異構體，如結構式(1)所示和其藥學可接受的鹽，用于治療患有多動腿綜合征("RLS")的人類患者。本發明也提供藥物組合物，包括化合物R(+)PAI，它們的制備方法和用藥物組合物治療RLS的方法。本發明也提供一種使用雷沙吉蘭治療RLS的方法，其中，患者以前被診斷并治療RLS，并發展成增強的癥狀，如長期治療的一個普遍的結果是RLS癥狀變得更嚴重，在早于傍晚時發生，并擴展到身體的其他部分。雷沙吉蘭是化合物R-(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿的INN(國際非專利藥品名稱)和USAN(美國采用的名稱)。R(+)PAI可以通過對N-炔丙基-l-氨基茚滿(PAI)的R和S-對映異構體的外消旋混合物進行手性拆分而獲得。所述拆分可通過本領域技術人員所熟知的任何一個傳統的拆分方法完成，如在"對映異構體，外消旋混合物和拆分"，J.Jacques,A.ColletandS.Wilen，Pub.JohnWiley&Sons,N.Y.，1981，所描述那些方法，如，拆分可以是在一個手性柱上進行制備色譜法。一個適當的拆分方法的另一個例子是與手性的酸形成非對映異構體鹽，手性的酸有酒石酸，蘋果酸，扁桃酸，或氨基酸的N-乙酰基衍生物，如N-乙酰基亮氨酸，再重結晶分離得到想要的R對映異構體的非對映異構體鹽。PAI的R和S對映異構體的外消旋混合物，可由如WO95/11016所描述的方法制備，PAI的外消旋混合物也可通過將1-氯茚滿或l-溴茚滿與炔丙胺反應制得。備選地，所述外消旋混合物可通過將炔丙胺與2，3-二氫-l-茚酮反應形成相應的亞胺，再用一種合適的試劑，如硼氫化鈉，還原亞胺的碳-氮雙鍵而制得。根據本發明，R(+)PAI也可通過，在一種有機堿或無機堿并任選一種合適的溶劑的存在下，將1-氨基茚滿的具旋光的R-對映異構體直接與溴代炔丙基或氯代炔丙基反應而制得。制備上述化合物的一種優選的方法是使用碳酸氫鉀作為堿，乙腈為溶劑，將R-l-氨基茚滿與氯代炔丙基反應。化合物R(+)PAI可制備成對RLS治療顯著有效的藥物組合物。所述的組合物包括化合物R(+)PAI或其藥學可接受的酸的附加鹽，同時還包括藥學可接受的載體和/或賦形劑。在本發明的試驗中，藥學可接受的鹽包括，但不限于，甲磺酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸鹽，酒石酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，乙磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，醋酸鹽，磷酸鹽和硫酸鹽。所述組合物可以被制備成藥劑用于口服給藥，胃腸道外給藥，直腸給藥或經皮給藥。口服給藥的適當的劑型包括片劑，壓制或貼片的丸劑，糖衣片，囊劑，硬膠囊或軟膠囊，舌下片劑，糖漿劑和混懸劑；關于胃腸道外給藥途徑，本發明提供裝有水溶液或非水溶液或乳液的安瓶或管形瓶；關于直腸給藥途徑，本發明提供帶有親水或疏水載體的栓劑；關于局部用藥如軟膏劑和透皮給藥，本發明提供適當的本領域所熟知的給藥系統。本發明已有描述可以按配方制造口服劑型的藥學可接受的載體和賦形劑的特定實施例，如美國專利號6,126,968，Peskin等，公開日為2000年10月3日。在本發明中的制備劑型的技術和組分，已在以下參考文獻中進行描述現代藥劑7，第9章和10章(Banker&Rhodes,Editors,1979);藥物劑型片劑(Liebermanetal.，1981);Ansel,藥物劑型導論第二版(1976);Remington的制藥學，第17期(MackPublishingCompany,Easton，Pa.,1985);高等制藥學(DavidGanderton，TrevorJones,Eds.，1992);高等制藥學，第7巻(DavidGanderton,TrevorJones,JamesMcGinity,Eds.，1995);藥物劑型的水性聚合涂層(藥物與制藥學，第36系列(JamesMcGinity,Ed.,1989);藥物微粒載體治療應用藥物與制藥學，61巻(AlainRolland,Ed-,1993);胃腸道給藥方式(EllisHorwood手冊生物學部分，制藥工藝學系列；J.G.Hardy,S.S.Davis,CliveG.Wilson,Eds.);現代藥劑學和制藥學，40巻(GilbertS.Banker,ChristopherT.Rhodes,Eds.)。片劑可以包含適當的粘合劑，潤滑劑，崩解劑，著色劑，調味劑，促流劑和促溶劑。例如，對于以單位劑型的片劑或膠囊口服給藥，有效藥物組分可與一種口服的、無毒的、藥學可接受的惰性載體如乳糖，凝膠，瓊脂，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纖維素，磷酸二鈣，硫酸鈣，甘露醇，山梨糖醇，微晶纖維素等。適當的粘合劑包括淀粉、凝膠、天然糖如葡萄糖或p-乳糖，玉米淀粉，天然樹脂和合成樹脂如阿拉伯膠、西黃芪樹膠或海藻酸鈉、聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、硬脂酸、硬脂酰醇富馬酸鈉、滑石粉等。崩解劑包括，但不限于，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃胞膠、交聯羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉等。市面上已有泰華制藥工業有限公司(Petach泰華，以色歹iJ)和H.LundbeckA/S(哥本哈根，丹麥)生產的雷沙吉蘭甲磺酸鹽的lmg片劑銷售，用于治療帕金森病，商品名為AZILECT。又名AZILECT,醫師的案例參考(2006)，第60版，Thomson醫療保健。在給患者服用Azilect⑧時，幾乎沒有出現有關認知能力和行為方面的不良事件如產生幻覺、精神混亂、抑郁、嗜睡和其它睡眠障礙，且不超過患者服用安慰劑發生不良事件的高于3%的頻率。(帕金森研究組，采用酪胺評價以安慰劑作對照的多中心的試驗的雷沙吉蘭對早期帕金森病的單一療法(TheTEMPOStudy),Neurology,2001,56:A345)。服用雷沙吉蘭的患者出現的最常報道的不良事件有疼痛、頭痛和頭暈。在給患者服雷沙吉蘭并聯合服用多巴胺能藥時罕見典型的副作用，如幻覺、嗜睡、水腫、惡心、嘔吐及腹瀉。(Sternetal.，Double-Blind,Randomized,ControlledTrialofRasagilineasMonotherapyinEarlyParkinson'sDiseasePatients,Mov.Disord.，2004,19(8):916-923)。R(+)PAI組分可單獨用于治療RLS，或可選擇地，他們可用于現有的RLS治療的輔助藥物。R(+)PAI可在不同的時間服用，與其它RLS治療法分開，或卡比多巴、左旋多巴、培高利特、普拉克索、羥考酮、氯硝西泮、卡馬西平、加巴噴丁、丙戊酸鹽、羅匹尼羅或可樂定中的至少一種作為R(+)PAI的一種聯合藥物組分。因此，例如，口服片劑或膠囊的藥物組分可以包括尺(+)-1^-炔丙基-l-氨基茚滿、左旋多巴和一種脫羧酶抑制劑。所述的組分可以包括0.01—20mgR(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿，50—lOOmg左旋多巴和12.5—50mg芐絲肼。在任一個公開的組分中R(+)PAI的優選劑量可以不超出以下范圍對于口服或栓劑，0.01—20mg每劑量單位用于日間服用，更優選的可使用0.5—5mg每劑量單位用于日間服用；對于注射劑型組分，0.05—10mg每劑量單位用于日間服用，更優選的可使用0.5—3mg每劑量單位用于日間服用。對于0.01—20mg，這意味著在這個范圍內的單位劑量的所有百分之一，十分之一和整數，被作為本發明的一部分特別地公開。因此，本發明的具體實施例包括0.02，0.03...0.09;0.1，0.2...0.9;1，2…19mg單位劑量。R(+)PAI能有效治療RLS，單獨使用和與其它RLS療法聯合使用均可。而且，與一些已知的RLS療法不同，使用雷沙吉蘭作為有效成分治療RLS可以改善患者的狀況，且不會引起不良的副作用。所述患者是人類患者。具體實施例方式實施例lR(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿甲磺酸鹽甘露醇糊精-麥芽糖復合劑(Maltrin150)交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)滑石粉3.12mg/每片62.5mg/每片36.0mg/每片2.1mg/每片1.5mg/每片13實施例2R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿甲磺酸鹽1.56mg/每片甘露醇79.14mg/每片淀粉10.0mg/每片預膠凝淀粉10.0mg/每片二氧化硅膠0.6mg/每片滑石粉2.0mg/每片硬脂酸2.0mg/每片實施例3R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿甲磺酸鹽3.12mg/每片甘露醇76.58mg/每片淀粉10.0mg/每片預膠凝淀粉10.0mg/每片二氧化硅膠0.6mg/每片檸檬酸1.0mg/每片滑石粉2.0mg/每片實施例4R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿甲磺酸鹽3.12mg/每片甘露醇69.88mg/每片乳糖(含水)14.0mg/每片淀粉14.0mg/每片甘油二十二烷酸酯(Compitrol888ATO)2.0mg/每片實施例5R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿甲磺酸鹽3.12mg/每片甘露醇77.28mg/每片淀粉10.0mg/每片淀粉STA-RX150010.0mg/每片二氧化硅膠，Aerosil0.6mg/每片I型氫化植物的(植物油)2.0mg/每片實施例6—RLS的老鼠模型6-羥基多巴胺是一種能選擇性的中斷或破壞兒茶酚胺能系統的藥物。雙向的腦功能區定位的6-羥基多巴胺用于影響在RLS老鼠模型中將會表現出來的行為協調，盡管它是非特定地會引起間腦脊椎多巴胺能神經元(All)的神經核機能障礙。(OndoW.G.etal"ClinicalCorrelatesof6-HydroxydopamineInjectionsintoAllDopaminergicNeuronsinRats:APossibleModelforRestlessLegSyndrome,Mov.Disord"2000，15(1):154-8)。多個隨機選取的視頻、瞬時表明，與對照組老鼠比較，實驗組精神損傷的老鼠，它的持續發作和增加的總體持續時間的平均數有所增加，但與總體睡眠時間相似。然而，用R(+)PAI甲磺酸鹽治療精神損傷的老鼠，與未處理精神損傷的老鼠比較，前者表現出較少的持續發作和總體持續時間更短。實施例7—睡眠期間自發的發生RLS的老鼠模型睡眠時周期性腿部活動(PLMS)常與RLS相關。在兩個12小時光照期記錄一組16-20個月成年大鼠的睡眠一覺醒行為，并用一種磁敏設備檢測大鼠的后肢活動(BaierP.C.etal.,Assessmentofspontaneouslyoccurringperiodiclimbmovementsinsleepintherat,J.Neurol.Sci.2002;198(1-2):71-77)。根據修改的人類標準，在非快眼動期睡眠(NREM)期間鑒別一部分大鼠的周期性的后肢活動(PHLM)，并選擇用作雷沙吉蘭研究。一半大鼠在日間施用雷沙吉蘭，而另一半施用賦形物。在治療開始后的7天，開始3個連續夜間檢測PHLM的發生率。結果表明施用雷沙吉蘭的大鼠的周期性后肢活動(PHLM)顯著的少于施用賦形物的大鼠。實施例8采用R(+)PAI甲磺酸鹽lmg片劑對患有中等到嚴重不同程度的主要的多動腿綜合征的成人進行安慰劑對照、隨機雙盲臨床試驗。根據性別，年齡和前述疾病的嚴重性所做的隨機選擇應被適當的平衡。具有次要的其它條件(例如，妊娠，腎衰竭和貧血)的RLS患者排除在外。在任一個上述的左旋多巴治療的逐漸的和完成結束后，及治療中斷(中斷)后，患者接受R(+)PAI治療。一個治療期期間，每天一組患者接受0.5mg劑量，另一組患者接受lmg劑量。作為對照，安慰劑對照組患者接受安慰劑。采用由國際多動腿綜合征研究組("IRLSSG")(http:〃www.irlssg.org/)制定的等級量表來判斷癥狀的嚴重程度。這種等級量表常用于RLS的臨床鑒定、研究和治療試驗?？傮w上，這所有的IRLSSG等級是從下面討論的個體值得到。首先，檢測參加研究的每位患者的起始值。并合計個體IRLSSG參數值，作為0天如在治療前的起始值。在治療期間，將IRLSSG值與起始值進行比較，并記錄與起始值不同的變化。最后，通過計算所有試驗患者的平均值，來測定IRLSSG值高于起始值的平均增加值。計算得到的數值被稱為CAS-全分析組)所有的IRLSSG等級的起始值的隨機平均變化。從他們的不同的預設的劑量的角度考慮，術語"隨機"表示患者接受更重要的雙盲隨機抽樣。結論在起始值和接受治療后得到的數值之間，記錄了IRLSSG值比安慰劑組有顯著的提高。在治療結束時，兩組患者都報告主觀癥狀如麻刺感，腿部痛性痙攣和疼痛，在夜間腿部不安，和難于入睡或難于繼續熟睡，對允許的最小值或是消失或是減少?；颊咭矆蟾嬷委煕]有或僅在最小范圍內引起幻覺，嗜睡，水腫，惡心，嘔吐或腹瀉的任一個。據此，R(+)PAI是可被接受的和安全的，并使得那些患有中等到嚴重不同程度RLS的患者得到顯著的臨床改善。治療組IRLSSG的值比安慰劑組的數值提高2個點，這可被認為是一種成功。提高超過3或6和更多的等級單位，這可看做是一個更顯著的治療進步，因此是本發明的首選目標。實施例9這是給RLS患者服用雷沙吉蘭的首次臨床研究。根據用于治療PD(帕金森)癥狀的最優劑量選擇雷沙吉蘭的給藥劑量為lmg/天。然而，比治療PD所需的劑量更小的劑量也被期望對治療RLS有效。因此，當患者不能接受每天服用lmg雷沙吉蘭時，可以改為每日服用0.5mg。以片劑形式施用雷沙吉蘭。lmg和0.5mg雷沙吉蘭均為斜切圓形片劑，扁平的，白色到近似白色，在一邊有刻痕，另一邊平坦。泰華制藥工業有限公司按照現行藥品生產管理(cGMP)規范和方針，負責藥物療法研究所需的適用于調査研究的治療用藥的生產和主要的包裝。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>a)在篩選訪問和基線訪問的最大間隔期應為14天。但是，如果篩查操作的結果在14天后的篩選訪問仍不能決定，研究者就需要在決定患者是否有資格參加研究前，等待直到可以得到所有結果，而篩選訪問和基線訪問的間隔期可延長到21天。b)在未計劃的訪問期間可任意選擇操作，除了檢測生命征象外。c)僅可能對分娩婦女作相關的妊娠試驗d)篩選時觀察包括體重和身高，在訪問8周/結束前期觀察體重/薦r鄉多動巡寧教著萄IRLS等級量表包含有10個項目，設計用于評價與RLS關聯的感覺和運動癥狀，睡眠障礙，日間催眠狀態和對日常生活活動及情緒的影響的嚴重程度。所有項目接受等級的范圍是0到4(0=沒有問題，4=有非常嚴重的問題)，最大分數是40。研究者在所有的預定的研究訪問時給患者評定IRLS分數。根據從基線到2周，4周和8周的IRLS分數的變化決定最主要的有效終點。IRLS等級量表在表格里，10個項目的每一個都被定等級在0到4之間，其中O表示沒有問題，4表示有非常嚴重的問題。表l說明結果；低分數表示沒有問題，高分數表示有非常嚴重的問題。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>臨床總體印象量表-改善量表(CGI-I)CGI-I等級量表是一個單項表，根據此表調查者給患者的癥狀評定為非常大改善，很大改善，最低程度的改善，沒有改變，最低程度惡化，很嚴重惡化或非常嚴重惡化。在2周，4周和8周根據此表給患者評分。計算每一個時間點的平均分數，作為第二個有效終點。表2顯示了CGI-I等級量表的結果。給患者在1-7的分數之間評分，其中1表示患者癥狀有非常大改善，7表示患者癥狀有非常嚴重惡化。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>RLSQoL調查問巻多動腿綜合征生活質量調査問巻(RLSQoL)是評價RLS對日常生活、健康情緒、社會生活和工作的影響。該調査問巻共有18項，總分范圍為O到100。表3顯示此調查問巻的結果。分數越低，表示RLS對生活質量的影響越大。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>(AbetzL.etal.Validationoftherestless-legssyndromequalityoflifequestionnaire.ValueinHealth,2005;8(2):157-167)RLSQoL調査表由調査者在基線訪問到4周和8周訪問完成。計算每個基線后研究與基線不同的改變，作為另外的有效終點。睡眠等級量表睡眠等級量表有12個項目，提供對幾乎所有睡眠方面包括日間催眠狀態、睡眠障礙、睡眠充足和睡眠數量的綜合觀點。調查者在4周訪問，8周訪問時根據此表給患者評分。計算從基線到每個基線后研究訪問的改變，作為次要的有效終點。(Hays,R.D.&Steward,A.L.(1992).Sleepmeasures.InA.L.Stewart&J.E.Ware(eds.),Measuringfunctioningandwell-being:TheMedicalOutcomesStudyapproach(pp.235-259)，Durham,NC:DukeUniversityPress.)。表4-12顯示了睡眠等級量表的結果及，隨著時間過去的由睡眠等級量表評分的9個方面的每一個與基線不同的變化。N表示參加研究的參與者數目。低分數表示沒有問題，高分數表示有非常嚴重的問題。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表5:睡眠等級量表和隨時間的過去與基線不同的變化的統計說明<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>睡眠等級量表和隨時間的過去與基線不同的變化的統計說明<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表7:<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>，'睡眠等級景表和隨時間的過去與基線不同的變化的統計說明<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>結論迄今為止，在這個公開的對雷沙吉蘭治療多動腿綜合征的有效性的初步研究中已有兩名患者登記加入。這些患者具有IRLS等級量表的平均基線分數32。2周后平均分數下降到29。4周時，其中一個患者分數為13(表示從基線下降了50%)。另一個患者在4周時中斷了參與研究，其分數為38，與該名患者基線分數相近，沒有變化。8周時，剩下的患者的IRLS分數降到12(從基線下降了54%)。此外，該患者表示他的RLS癥狀是CGI-I等級量表中"有非常大改善"的等級。該患者在8周時其IRLS生活質量問巻的分數比基線提高了37%。另外，在8周，該患者在作為睡眠等級量表的一部分所測量的睡眠問題指標II統計值提高了58%。簡言之，對至少一個RLS患者亞組，雷沙吉蘭己顯示出對RLS綜合征具有顯著的臨床有效性。權利要求1、一種治療患有多動腿綜合征患者的方法，其特征在于，包括給患者施用一定劑量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽，從而有效治療患者。2、一種減緩患有多動腿綜合征患者的多動腿綜合征癥狀的方法，其特征在于，包括給患者施用一定劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽，從而有效減緩患者多動腿綜合征的癥狀。3、根據權利要求2所述的方法，其中，所述的癥狀是腿部麻刺感，腿部痛性痙攣，腿部疼痛或腿部多動。4、根據權利要求1-3中的任一項所述的方法，其中，所述的患者的IRLS等級量表分數與基線相比減少。5、根據權利要求1-4中的任一項所述的方法，其中，所述的R(+)-N-炔丙基小氨基茚滿或其藥學可接受的鹽的給藥劑量范圍是從每天0.01mg到每天6、根據權利要求5所述的方法，其中，所述R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽的治療有效劑量范圍是從每天0.5mg到每天5mg。7、根據權利要求1-6中的任一項所述的方法，其中，所述的施用劑量的^+)-1^-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽的給藥次數是一天給藥1到4次。8、根據權利要求7所述的方法，其中，所述的施用劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽的給藥次數是每天一次。9、根據權利要求7所述的方法，其中，所述的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽的給患者施用傍晚給藥劑量的時間是在患者睡前1到3小時。10、根據權利要求9所述的方法，其中，所述的給患者施用第二次藥物劑量的時間是在施用傍晚給藥劑量前3到7小時。11、根據權利要求l-6中的任一項所述的方法，其中，所述的一天內給患者施用給藥劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽的間隔期是3到7小時。12、根據權利要求l-ll中的任一項所述的方法，其中，所述的施用的藥物是R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿。13、根據權利要求1-11中的任一項所述的方法，其中，所述的施用的藥物是R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿的藥學可接受的鹽。14、根據權利要求13所述的方法，其中，所述的藥學可接受的鹽是乙磺酸鹽，甲磺酸鹽，硫酸鹽或酒石酸鹽。15、根據權利要求14所述的方法，其中，所述的藥學可接受的鹽是甲磺酸鹽。16、根據權利要求15所述的方法，其中，所述的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿甲磺酸鹽的治療有效劑量是每天1.66mg。17、根據權利要求1-16中的任一項所述的方法，其中，所述的給藥方式是口服給藥，胃腸道外給藥，直腸給藥或經皮給藥。18、根據權利要求1-17中的任一項所述的方法，其中，所述的方法進一步包括施用卡比多巴，左旋多巴，培高利特，普拉克索，羥考酮，氯硝西泮，卡馬西平，加巴噴丁，丙戊酸鹽，羅匹尼羅或可樂定。19、根據權利要求18所述的方法，其中，所述的施用R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或它的鹽基本在施用卡比多巴，左旋多巴，培高利特，普拉克索，羥考酮，氯硝西泮，卡馬西平，加巴噴丁，丙戊酸鹽，羅匹尼羅或可樂定中的任一個之前。20、根據權利要求18所述的方法，其中，所述的施用R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或它的鹽，同時施用卡比多巴，左旋多巴，培高利特，普拉克索，羥考酮，氯硝西泮，卡馬西平，加巴噴丁，丙戊酸鹽，羅匹尼羅或可樂定中的任一個。21、根據權利要求l-20中的任一項所述的方法，其中，所述患者以前被診斷并治療多動腿綜合征，并發展成增強的癥狀。22、根據權利要求1-21中的任一項所述的方法，其中，所述的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽是藥物組合物。23、根據權利要求22所述的方法，其中，所述的藥物組合物被制成片劑。24、根據權利要求22所述的方法，其中，所述的藥物組合物的劑型適合于經皮給藥。25、根據權利要求22所述的方法，其中，所述的藥物組合物的劑型適合于舌下給藥。26、一種藥物組合物，其特征在于，包括單位劑型的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽，以及培高利特，普拉克索，羥考酮，氯硝西泮，卡馬西平，加巴噴丁，丙戊酸鹽，羅匹尼羅或可樂定中的至少一種。27、一種用于治療或減緩多動腿綜合征癥狀的藥物組合物，其特征在于，包括治療有效劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽以及藥學可接受的載體。28、R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽在制備用于治療或減緩多動腿綜合征的癥狀的藥劑中的用途。全文摘要本發明提供施用一定劑量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿或其藥學可接受的鹽治療多動腿綜合征的方法。文檔編號A61K31/135GK101442997SQ200780011792公開日2009年5月27日申請日期2007年3月30日優先權日2006年4月3日發明者埃朗·布拉歌,魯斯·萊威申請人:泰華制藥工業有限公司