專利名稱：環(huán)稠合的嘧啶和三嗪以及其用于治療和/或預(yù)防心血管疾病的用途的制作方法
環(huán)稠合的嘧啶和三嗪以及其用于治療和/或預(yù)防心血管疾
病的用途本發(fā)明涉及新的稠合的嘧啶和三嗪，涉及其制備方法，涉及其單獨或結(jié)合用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，以及涉及其用于制備治療和/或預(yù)防疾病(特別用于治療和/或預(yù)防心血管疾病)的藥劑的用途。在哺乳動物細胞中最重要的細胞傳輸體系之一是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)。其與一氧化氮(NO) —起形成NO/cGMP體系，所述NO從內(nèi)皮釋放并且傳輸激素和機械信號。鳥苷酸環(huán)化酶催化從三磷酸鳥苷(GTP)的cGMP的生物合成。迄今公開的這類家族的代表可根據(jù)結(jié)構(gòu)特征以及根據(jù)配體的類型分成兩組:可被鈉肽(natriuretic peptide)刺激的顆粒性鳥苷酸環(huán)化酶，以及可被NO刺激的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。可溶性鳥苷酸環(huán)化酶由兩個亞基組成并且極可能每個異質(zhì)二聚體含有一個血紅素，其是調(diào)節(jié)位點的一部分。血紅素對激活機制是至關(guān)重要的。NO能夠與血紅素的鐵原子結(jié)合并因此顯著地增加酶的活性。相比之下，不含血紅素的制品不能被NO刺激。一氧化碳(CO)也能夠與血紅素的中心鐵原子連接，但是受CO的刺激明顯地小于受NO的刺激。貫穿cGMP的產(chǎn)生以及由其導(dǎo)致的對磷酸二酯酶、離子通路以及蛋白激酶的調(diào)節(jié)中，鳥苷酸環(huán)化酶在不同的生理過程中一更特別在平滑肌細胞的松弛和增殖中、在血小板聚集和血小板粘附中以及在神經(jīng)信號傳遞中以及由上文提及的過程的損害所導(dǎo)致的障礙中一發(fā)揮關(guān)鍵的作用。在病理生理學(xué)條件下，NO/cGMP體系可被抑制，其可導(dǎo)致例如高血壓、血小板活化、細胞增殖增加、內(nèi)皮功能障礙、動脈粥樣硬化、心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中風(fēng)和性功能障礙。

由于期望的高效力和較少的副作用，治療此類障礙的可能方式——其不依賴于NO并且旨在影響生物體中的cGMP信號通路——是一種有希望的方法。迄今，化合物(例如有機硝酸鹽)一其效果基于NO—必須特定地用于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的治療性刺激。NO由生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生并通過連接至血紅素的中心鐵原子而激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。除副作用之外，耐受性的形成是這種治療模式的重要缺點之一。在過去數(shù)年中，已描述了許多直接刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶一即未預(yù)先釋放NO——的物質(zhì)，例如3- (5’ -羥甲基_2’ -呋喃基)-1-芐基吲唑[YC-1; Wu etal.，Blood84 (1994)，4226 ;Miilsch et al., Brit.J.Pharmacol.120 (1997), 681],脂肪酸[Goldberg et al.，J.Biol.Chem.252 (1977)，1279]、二苯基碘鎗六氟磷酸鹽[Pettibone et al.，Eur.J.Pharmacol.116 (1985)，307]、異甘草素[Yu et al., Brit.J.Pharmacol.114(1995)，1587]，以及各種取代的吡唑衍生物(W098/16223)。W000/06569和W003/095451分別公開了稠合的吡唑衍生物以及氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶，作為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激物。W02010/065275公開了作為sGC活化劑的取代的吡咯并-和二氫吡啶并嘧啶。本發(fā)明的一個目的是提供新型物質(zhì)，其充當(dāng)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激物并且與現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物相比具有相當(dāng)?shù)幕蚋纳频闹委熜再|(zhì)，例如關(guān)于體內(nèi)特性和/或其藥物代謝動力學(xué)行為。
本發(fā)明的一個目的是提供通式(I)的化合物，及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽，以及所述N-氧化物和鹽的溶劑合物，
權(quán)利要求
1.(I)化合物，及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽以及所述N-氧化物和鹽的溶劑合物，
2.利要求1的式(I)的化合物，及其鹽、溶劑合物以及所述鹽的溶劑合物，其中 A代表氮或CR3， 其中R3代表氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基或環(huán)丙基，L代表基團*-CR4AR4B- (CR5aR5b)p-#， 其中 *代表與羰基的連接位點， #代表與嘧啶或三嗪環(huán)的連接位點， P代表數(shù)字O或1， R4a代表氫、氟、甲基、乙基或羥基， R4b代表氫、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基羰基氨基或苯基， 其中甲基和乙基可被I或2個彼此獨立的選自以下的取代基取代:氟、三氟甲基和羥基， 或 R4i^P R4b與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙環(huán)、環(huán)丁環(huán)、環(huán)戊環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、四氫呋喃環(huán)、哌啶環(huán)或四氫吡喃環(huán)， 其中所述環(huán)丙環(huán)、環(huán)丁環(huán)、環(huán)戊環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、四氫呋喃環(huán)、哌啶環(huán)或四氫吡喃環(huán)可被I或2個彼此獨立的選自以下的取代基取代:氟和甲基， R5a代表氫、氟、甲基、乙基或羥基， R5b代表氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基， R1代表氫或氟， R2代表節(jié)基， 其中芐基被I至3個氟取代基取代。
3.利要求1或2的式(I)的化合物，及其鹽、溶劑合物，以及所述鹽的溶劑合物，其中 A代表CR3, 其中 R3代表氫，L 代表基團 *-CR4AR4B-(CR5aR5b) p-#， 其中 *代表與羰基的連接位點， #代表與嘧啶環(huán)的連接位點， P代表數(shù)字O， R4a代表氫、氟、甲基或羥基， R4b代表氫、氟、甲基或三氟甲基， 或 R4a和R4b與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙環(huán)或環(huán)丁環(huán)， 其中所述環(huán)丙環(huán)和環(huán)丁環(huán)可被I個或2個彼此獨立的選自以下的取代基取代:氟和甲基， R1代表氫或氟， R2代表節(jié)基， 其中芐基被I或2個氟取代基取代。
4.利要求1或2的式(I)化合物，及其鹽、溶劑合物以及所述鹽的溶劑合物，其中A代表氮，L 代表基團 *-CR4AR4B-(CR5aR5b) p-#， 其中 *代表與羰基的連接位點， #代表與三嗪環(huán)的連接位點， P代表數(shù)字O， R4a代表氫、氟或甲基， R4b代表氫、氟、甲基或三氟甲基， 或 R4a和R4b與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙環(huán)或環(huán)丁環(huán)， 其中所述環(huán)丙環(huán)和環(huán)丁環(huán)可被I個或2個彼此獨立的選自以下的取代基取代:氟和甲基， R1代表氫或氟， R2代表節(jié)基， 其中芐基被I或2個氟取代基取代。
5.于制備如權(quán)利要求1至4中所定義的式(I)的化合物的方法，其特征在于將式(II)的化合物
6.(XV)的化合物，及其鹽、溶劑合物以及所述鹽的溶劑合物
7.(XIII)化合物，及其鹽、溶劑合物以及所述鹽的溶劑合物，
8.權(quán)利要求1至4中任一項所定義的式(I)的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病。
9.權(quán)利要求6所定義的式(XV)的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病。
10.權(quán)利要求7所定義的式(XIII)的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病。
11.權(quán)利要求1至4中任一項所定義的式(I)的化合物用于制備治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血、血管病癥、腎功能衰竭、血栓栓塞性病癥、纖維化病癥和動脈硬化的藥劑的用途。
12.權(quán)利要求1至4中任一項所定義的式(I)的化合物用在治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血、血管病癥、腎功能衰竭、血栓栓塞性病癥、纖維化病癥和動脈硬化的方法中。
13.劑，包含如權(quán)利要求1至4中任一項所定義的式(I)的化合物以及惰性的、非毒性的、藥學(xué)上合適的助劑。
14.劑，包含如權(quán)利要求1至4中任一項所定義的式(I)的化合物以及其他選自以下的活性化合物:有機硝酸鹽、NO供體、cGMP-PDE抑制劑、具有抗血栓形成活性的試劑、降低血壓的試劑及改變脂質(zhì)代謝的試劑。
15.利要求13或14的藥劑用于治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血、血管病癥、腎功能衰竭、血栓栓塞性病癥、纖維化病癥和動脈硬化。
16.于使用有效劑量的至少一種如權(quán)利要求1至4中任一項所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求13至15中任一項所定義的藥劑治療和/或預(yù)防人和動物中的心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血、血管病癥、腎功能衰竭、血栓栓塞性病癥、纖維化病癥和動脈硬化的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的環(huán)稠合的嘧啶和三嗪，涉及其生產(chǎn)方法，涉及其單獨或結(jié)合用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，以及涉及其用于生產(chǎn)治療和/或預(yù)防疾病(特別是用于治療和/或預(yù)防心血管疾病)的藥劑的用途。
文檔編號A61K31/519GK103097387SQ201180043624
公開日2013年5月8日 申請日期2011年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月9日
發(fā)明者M·福爾曼, 約翰尼斯-彼得·施塔施, G·雷德利克, J·埃克斯達夫, N·格里布諾, A·諾爾, F·旺德, 李民堅, W·克羅, L·巴弗艾克爾 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司