專利名稱：控制活性成分釋放的生物粘合藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的生物粘合藥物組合物，它可控制活性成分在頰腔局部釋放或者經頰(軛或齦)、經舌、鼻、陰道或直腸粘膜系統釋放。本發明的藥物組合物確保活性成分在不同程度上快速釋放，可長時間粘合于頰(軛或齦粘膜)、舌、鼻、陰道或直腸粘膜。
從代謝角度考慮，透粘膜途徑施用是有益的，它可避免活性成分通過肝臟首過效應生產的明顯代謝，因此在臨床上可降低施用劑量，提高治療效果。活性成分不易遭受胃腸道中的各種酶或化學降解，也不會帶來與功能性和胃腸道生理有關的副作用。
活性成分經粘膜施用的可行性取決于各種因素。具體地說，在長時間接觸后，組合物對組織不會生產任何不良影響，不會引起刺激、過敏或致敏；活性成分必須能以足以產生治療所需的血漿濃度的擴散速率通過相當小的組織表面。
生物粘合形式表現出與生物組織，如頰腔粘膜粘合并且維持較長時間的特性。文獻記載了生物粘合現象，該現象通過藥劑的一種或多種化合物與存在于生物組織表面的功能性化學基團相連確立。據述，與生物粘合機制有關的相互作用是物理、機械或化學性的。
本發明請求保護的藥物組合物，除新潁性外，它還具有很強的粘合作用并能控制和再現活性成分的釋放。
本發明的生物粘合藥物組合物特征在于使用-由一種或多種乙烯基乙酸酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物組成的聚合物(A)。該賦形劑在商業上被用作片劑粘合劑和崩解劑，令人意外的是它可使透粘膜施用的膜或貼劑具有良好的粘合特性，-一種或多種活性成分，-任選的化合物(B)，它包括一種或多種化合物，如纖維素及其衍生物，例如乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素等，各種原生淀粉及其衍生物，阿拉伯膠，黃蓍膠，瓜耳膠，蒼耳膠，膠豆樹膠或角叉酸鹽(carrageenates)，-和用作增塑劑、調味劑或甜味劑的賦形劑。
化合物(A)由一種或多種下式的乙烯基乙酸酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物組成
目前市售的這類共聚物的具體例子是Kollidon VA64(BASF)及共聚物E-335，E-535，E-735，I-235，I-335，I-535，I-735和S-630(ISP)。
本發明藥劑中的化合物(B)可延長活性成分的釋放。化合物(A)可形成生物粘合和控釋。化合物(A)的比率是5-85％(重量)。選擇乙烯基乙酸酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物的類型可改變加溶速率聚乙烯吡咯烷酮的比率越高，加溶越快。如果含有化合物(B)，則其比率是5-85％(重量)。根據所用比率可調節控釋。
另外，乙烯基乙酸酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物價格低廉，這反映在低價藥物組合物的生產中。
更具體地說，如本發明權利要求的藥物組合物以由優選厚度為0.2-3.0mm的膜組成的生物粘合基質層系形式提供。
與生物粘合片相比，該類層系特別有益由于層系厚度薄使得患者易于接受；再者，加速了低溶解性活性成分的釋放。
該藥物劑型可以是圓形、長方形或橢圓形狀的，具有的表面積優選是0.1-5.0cm2。
值得一提的是使用的增塑劑是甘油，丙三醇，Transcutol，PEG400，丙二醇等。
藥物劑型還可含有甜味劑，如糖精酸鈉和調味賦形劑。
制備過程中，將化合物(A)、化合物(B)、一種或多種活性成分、作為增塑劑的賦形劑和其它賦形劑(如調味劑)的混合物涂布或由任何其它方法分配到生物降解性或非生物降解性保護膜或基底(玻璃、不銹鋼等)上。使該層合物在30-70℃的溫度下干燥10分鐘至2小時。
對上面涂布藥劑的保護膜的粘合或生物粘合特性可加以選擇。
一種具體的藥物制劑可按下述方式制備如下圖所示，覆蓋頰貼劑基質部分的保護膜圍繞基質部分形成一粘合性頂面
帶粘合性頂面的藥物組合物具有防止活性成分脫離劑型兩側的優點，在貼于頰粘膜時，例如可提高透粘膜途徑的吸收百分比。
如本發明權利要求的藥物組合物，其特征在于它在頰、舌、鼻、直腸或陰道粘膜可維持粘附10分鐘至24小時。
值得一提的是，應用于本發明藥物組合物的活性成分的非限制性實例是抗感染劑，如青霉素類、頭孢菌素類、cyclines、β-內酰胺酶抑制劑、氨基糖甙類(aminosides)、喹諾酮類、硝基咪唑類、磺酰胺類或抗菌劑，抗組胺劑，抗變應劑，麻醉劑，甾類或非甾類抗炎劑，局部或系統作用的鎮痛劑，解痙劑，抗癌劑，利尿劑，β-阻斷劑，抗高血壓劑，抗心絞痛藥，抗心律失常藥，血管擴張劑，減慢心率藥，鈣抑制劑，鎮靜劑，強心劑，抗真菌劑，抗潰瘍藥，血管緊張劑，血管保護劑(vasoprotectants)，抗局部缺血藥，止吐劑，解痙攣劑，抗凝血藥，抗血栓形成劑，免疫抑制劑，免疫調節劑，抗病毒劑，抗糖尿病藥，抗低血脂藥，減肥藥，抗驚厥藥，催眠藥，抗巴金森氏癥藥物，止偏頭痛藥，精神抑制劑，抗焦慮藥，抗抑郁藥，精神興奮劑，增強記憶的藥物，支氣管擴張劑，鎮咳藥，骨質疏松治療劑，肽類激素，類固醇，酶，酶抑制劑或者褪黑激素能激動劑或拮抗劑。
下列實施例將說明本發明，但并不以任何方式限制本發明。實施例1將0.15g二氫麥角胺一甲磺酸鹽和5g乙烯基乙酸酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物(PVP/VA E-735型，法國ISP)(干重)溶于10毫升50/50乙醇/0.1N鹽酸溶液中。E-735型聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物組成如下70％聚乙烯吡咯烷酮和30％乙烯基乙酸酯。當該混合物呈均相時，加入0.5g丙二醇。攪拌30分鐘直至獲得十分均勻的混合物。
將所得混合物涂布到乙烯/乙烯基乙酸酯保護膜上。使該膜在室溫干燥2小時。使用空心沖壓機沖出直徑1厘米的園片。該圓片厚度約為0.2毫米。實施例2將0.88g二氫麥角胺一甲磺酸鹽和5g乙烯基乙酸酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物(PVP/VA E-735型，法國ISP)溶于10毫升50/50乙醇/0.1N鹽酸溶液中。E-735型聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物組成如下70％聚乙烯吡咯烷酮和30％乙烯基乙酸酯。當該混合物呈均相時，加入0.5g丙二醇。攪拌30分鐘直至獲得十分均勻的混合物。
將所得混合物涂布到乙烯/乙烯基乙酸酯保護膜上。使該膜在室溫干燥2小時。使用空心沖壓機沖出直徑1厘米的圓片。實施例3將0.7g二氫麥角胺甲磺酸鹽和4.5g乙烯基乙酸酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物溶于4毫升乙醇溶液。該由BASF生產的VA 64型聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物組成如下60％聚乙烯吡咯烷酮和40％乙烯基乙酸酯。當該混合物呈均相時，加入0.15g糖精酸鈉。往該均相混合物中加入1.00g聚乙二醇400，然后再加入0.4g液體混合調味劑。
將所得混合物涂布到乙烯/乙烯基乙酸酯保護膜上。使該膜在室溫干燥2小時。使用空心沖壓機沖出直徑1厘米的圓片。實施例4將1.0克amineptine鹽酸化物和7.46g乙烯基乙酸酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物溶于含有防腐劑的8.75毫升乙醇溶液。該由BASF生產的VA 64型聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物組成如下60％聚乙烯吡咯烷酮和40％乙烯基乙酸酯。當該混合物呈均相時，加入含有0.24g糖精酸鈉的6.25毫升水溶液。往所得均相混合物中加入1.5g聚乙二醇400，然后再加入0.55g液體混合調味劑。
將所得混合物涂布到乙烯/乙烯基乙酸酯保護膜上。使該膜在室溫干燥2小時。使用空心沖壓機沖出直徑1厘米的圓片。實施例5將1.0克吡貝地爾(piribedil)一甲磺酸鹽和7.31g乙烯基乙酸酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物溶于含有防腐劑的8.75毫升乙醇溶液。該由BASF生產的VA 64型聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物組成如下60％聚乙烯吡咯烷酮和40％乙烯基乙酸酯。當該混合物呈均相時，加入含有0.24g糖精酸鈉的6.25毫升水溶液。往所得混合物中加入1.5g聚乙二醇400，然后再加入0.55g液體混合調味劑。
將所得混合物涂布到乙烯/乙烯基乙酸酯保護膜上。使該膜在室溫干燥2小時。使用空心沖壓機沖出直徑1厘米的圓片。實施例6將0.25g褪黑激素和7.46g乙烯基乙酸酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物溶于含有防腐劑的8.75毫升乙醇溶液。該由BASF生產的VA 64型聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物組成如下60％聚乙烯吡咯烷酮和40％乙烯基乙酸酯。當該混合物呈均相時，加入含有0.24g糖精酸鈉的6.25毫升水溶液。往所得均相混合物中加入1.5g聚乙二醇400，然后再加入0.55g液體混合調味劑。
將所得混合物涂布到乙烯/乙烯基乙酸酯保護膜上。使該膜在室溫干燥2小時。使用空心沖壓機沖出直徑1厘米的圓片。實施例7將1.0g鐮孢霉素和6.7g乙烯基乙酸酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物溶于含有防腐劑的8.75毫升乙醇溶液。該由BASF生產的VA 64型聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物組成如下60％聚乙烯吡咯烷酮和40％乙烯基乙酸酯。當該混合物呈均相時，加入含有0.24g糖精酸鈉的1毫升水溶液。往所得混合物中加入1.5g聚乙二醇400，然后再加入0.55g液體混合調味劑。將所得混合物涂布到乙烯/乙烯基乙酸酯保護膜上。使該膜在室溫干燥2小時。使用空心沖壓機沖出直徑1厘米的圓片。實施例8將1.0g鐮孢霉素和6.7g乙烯基乙酸酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物溶于含有防腐劑的8.75毫升乙醇溶液。該由BASF生產的VA 64型聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物組成如下60％聚乙烯吡咯烷酮和40％乙烯基乙酸酯。當該混合物呈均相時，加入含有0.24g糖精酸鈉的1毫升水溶液。往所得混合物中加入1.50g聚乙二醇400，然后再加入0.47g芳香成分。將所得混合物涂布到乙烯/乙烯基乙酸酯保護膜上。使該膜在室溫干燥2小時。使用空心沖壓機沖出直徑1厘米的圓片。實施例9-將1.0g鐮孢霉素和1.0g利多卡因鹽酸化物與6g乙烯基乙酸酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物溶于含有防腐劑的8.75毫升乙醇溶液。該由BASF生產的VA 64型聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物組成如下60％聚乙烯吡咯烷酮和40％乙烯基乙酸酯。當該混合物呈均相時，加入含有0.23g糖精酸鈉的1毫升水溶液。往所得混合物中加入1.30g聚乙二醇400，然后再加入0.47g芳香成分。將所得混合物涂布到乙烯/乙烯基乙酸酯保護膜上。使該膜在室溫干燥2小時。使用空心沖壓機沖出直徑1厘米的圓片。實施例10
將1.0g鐮孢霉素和0.4g利多卡因鹽酸化物與6.6g乙烯基乙酸酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物溶于含有防腐劑的8.75毫升乙醇溶液。該由BASF生產的VA64型聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物組成如下60％聚乙烯吡咯烷酮和40％乙烯基乙酸酯。當該混合物呈均相時，加入含有0.23g糖精酸鈉的1毫升水溶液。往所得混合物中加入1.30g聚乙二醇400，然后再加入0.47g芳香成分。將所得混合物涂布到乙烯/乙烯基乙酸酯保護膜上。使該膜在室溫干燥2小時。使用空心沖壓機沖出直徑1厘米的圓片。實施例11將0.05克倍他米松17-戊酸鹽與7.66g乙烯基乙酸酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物溶于含有防腐劑的8.75毫升乙醇溶液。該由BASF生產的VA 64型聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物組成如下60％聚乙烯吡咯烷酮和40％乙烯基乙酸酯。當該混合物呈均相時，加入含有0.24g糖精酸鈉的6.25毫升水溶液。往所得混合物中加入1.50g聚乙二醇400，然后再加入0.55g液體混合調味劑。將所得混合物涂布到乙烯/乙烯基乙酸酯保護膜上。使該膜在室溫干燥2小時。使用空心沖壓機沖出直徑1厘米的圓片。實施例12將0.11克氯化十六烷基吡啶鎓與7.6g乙烯基乙酸酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物溶于含有防腐劑的8.75毫升乙醇溶液。該由BASF生產的VA 64型聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物組成如下60％聚乙烯吡咯烷酮和40％乙烯基乙酸酯。當該混合物呈均相時，加入含有0.24g糖精酸鈉的6.25毫升水溶液。往所得混合物中加入1.50g聚乙二醇400，然后再加入0.55g液體混合調味劑。將所得混合物涂布到乙烯/乙烯基乙酸酯保護膜上。使該膜在室溫干燥2小時。使用空心沖壓機沖出直徑1厘米的圓片。
權利要求
1)一種控制活性成分在頰腔或經粘膜釋放的生物粘合藥物組合物，其中生物粘合和控釋由包含一種或多種乙烯基乙酸酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物的化合物(A)提供。
2)權利要求l的藥物組合物，其中除化合物(A)外，它還含有一種或多種活性成分和一種或多種治療學上可接受的賦形劑。
3)權利要求1的藥物組合物，其中除化合物(A)外，它還含有一種或多種活性成分，一種或多種藥學上可接受的賦形劑和包含一種或多種選自纖維素及其衍生物、淀粉及其衍生物、樹膠、角豆樹膠和角叉酸鹽的化合物(B)。
4)如權利要求2或3的藥物組合物，其中藥學上可接受的賦形劑選自增塑劑、調味劑和甜味劑。
5)如權利要求1-3任一項的藥物組合物，其中化合物(A)的量是組合物總重的5-85％。
6)權利要求3的藥物組合物，其中化合物(B)的量是組合物總重的5-85％。
7)權利要求1的藥物組合物，其中它呈基質層系形式。
8)如權利要求1-3任一項的藥物組合物，其中所提供的生物粘合可長達24小時。
9)如權利要求2或3的藥物組合物，其中所用的一種或多種活性成分選自抗感染劑，如青霉素類、頭孢菌素類、cyclines、β-內酰胺酶抑制劑、氨基糖甙類、喹諾酮類、硝基咪唑類、磺酰胺類或抗菌劑，抗組胺劑，抗變應劑，麻醉劑，甾類或非甾類抗炎劑，局部或系統作用的鎮痛劑，解痙劑，抗癌藥，利尿劑，β-阻斷劑，抗高血壓劑，抗心絞痛藥，抗心律失常藥，血管擴張劑，減慢心率藥，鈣抑制劑，鎮靜劑，強心劑，抗真菌劑，抗潰瘍藥，血管緊張劑，血管保護劑，抗局部缺血藥，止吐劑，解痙攣劑，抗凝血藥，抗血栓形成劑，免疫抑制劑，免疫調節劑，抗病毒劑，抗糖尿病藥，抗低血脂藥，減肥藥，抗驚厥藥，催眠藥，抗巴金森氏癥藥物，止偏頭痛藥，精神抑制劑，抗焦慮藥，抗抑郁藥，精神興奮劑，增強記憶的藥物，支氣管擴張劑，鎮咳藥，骨質疏松治療劑，肽類激素，類固醇，酶，酶抑制劑或者褪黑激素能激動劑或拮抗劑。
全文摘要
本發明涉及一種新的生物粘合藥物組合物，它可延長活性成分在頰腔或經粘膜途徑的釋放。
文檔編號A61K31/43GK1159950SQ96123198
公開日1997年9月24日 申請日期1996年12月27日 優先權日1995年12月29日
發明者I·勞爾特, G·皮喬恩 申請人:阿迪爾公司