專利名稱：流體動力學上平衡的口服藥物輸遞系統的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有高度多孔基質的保持在胃部的口服藥物輸遞系統，它包含至少一種藥物、糖、產氣組分和任選的藥學上可接受的輔助組分。丸劑(多微粒或單個單位劑型)、珠、顆粒或膠囊形式的藥物組合物在胃部保持，同時在延長的時間段里在胃部和小腸的上部選擇性地釋放藥物。
背景技術：
一種口服藥物輸遞系統會遇到很大范圍里的各種可變條件，如pH、攪動強度和其通過胃腸道時胃腸道液體的組成。另外，消化道中存在食物會影響劑型性能。因此，為了使口服控釋系統最優，需要考慮胃腸道的理化環境和生理環境。對于在胃部或小腸上部有一個“吸收窗”的藥物來說，本技術領域已知的控釋制劑的常規方式是不可行的。此外，有利的是使劑型在胃部保持，從而增加接觸時間，提高局部活性，并對胃腸道上部的疾病，如消化器官和十二指腸潰瘍的療效更好。
很顯然，在延長的時間段里緩慢釋放藥物，并在胃腸道的上部保留一段延長的時間對治療這類疾病很有利。
現有技術揭示了各種在胃腸道上部保持并具有緩釋特性的治療劑型。
美國專利5,780,057揭示了具有多層結構的藥物片劑，其中至少一層在生物含水液體的存在下溶脹，使片劑的總體積增加至少50％，從而據說能在胃部和胃腸道的上部的保留時間很長。可溶脹層是生物相容的親水聚合物和高溶脹(超級崩解)聚合物的顆粒混合物，據說是作為屏障并調節活性成分從藥物劑型中緩慢釋放。據信，膨脹的劑型會阻塞幽門的括約肌，或在胃中保留溶脹劑型產生多劑量后引起不利的情況。
美國專利5,651,985揭示了一種組合物，包括占組合物重量30-90％的含內酰胺的聚合物和含羧基的聚合物的均勻混合物作為形成凝膠劑，它在胃部的含水環境中溶脹形成據稱高機械和空間穩定性。據信，聚合物的濃度很高，含有高劑量藥物的劑型會很大，不便于口服。
美國專利5,007,790揭示了一種緩釋口服藥劑，包含多個固體顆粒—藥物分散在親水的、水溶脹聚合物中的狀態，所述的聚合物吸取胃液，使粒徑增加到一定的水平，在所述的時間段里促進其在胃中的保留能力，使分散的藥物溶出，通過浸出作用釋放所得的溶液。可溶脹的聚合物據稱在藥物釋放入胃部的時間段里至少實質部分保持其物理完整性，此后快速溶出。本技術領域人員都知道，可能很難從該專利揭示的這類多顆粒系統中得到水溶性大的藥物需要的釋放速率，其中藥物首先溶解，然后通過浸出作用釋放所得的溶液。
美國專利5,169,638揭示了一種不論pH環境、釋放堿性藥物的漂浮控釋粉末制劑，它包括最多達約45％重量依賴于pH的聚合物(多糖醛酸的水溶性鹽)和最多達約35％重量的20℃下2％溶液粘度為約50-100,000厘泊的不依賴pH的水狀膠體膠凝劑。所述的制劑據稱會浮在胃液里，不論pH環境怎樣都以控制的速率釋放藥物。但是，該發明特別適合釋放堿性的藥物，酸性藥物不可使用該系統。
美國專利4,814,179揭示了非壓制片劑形式的浮動的、緩釋治療組合物，具有大量空氣孔和通道的網狀物，其密度低于1，它包括含有0.5-4％膠凝劑、10-20％油、50-75％治療劑和水。如該文獻所例舉的，非壓制片劑的制備需要非常規的加工技術，使用帶有圓柱孔的模具。這牽涉到制造難度，且成本增加太多。
美國專利4,702,918揭示了通過加熱膠凝劑(纖維素或淀粉衍生物)和脂肪/油的混合物(在室溫下是固體)來形成的浮動的、緩釋制劑。該文揭示的緩釋膠囊劑型含有(a)約10-90％重量淀粉衍生物或纖維素衍生物(在水中形成凝膠)和(b)約90-10％重量在室溫下是固體的高級脂肪酸甘油酯或高級醇或其混合物，和(c)約0.01-85％重量藥物。這樣制備膠囊用所述的(a)、(b)和(c)的混合物填充，加熱到脂肪酸甘油酯或高級醇的熔點之上，冷卻和固化所述的混合物。多于混合的是需要給制劑賦予浮力，即，熔融后再冷卻是另外的操作步驟。消化液體，特別是胃液的比重是1.004到1.101。本技術領域人員都知道，很難在一段延長的時間段里，將該專利所述的緩釋組合物保持在低比重。此外，該專利也例舉了，膠凝劑和脂肪/油的濃度很高，因此該系統適合于低劑量藥物，含有高劑量藥物的劑型很大，難于供口服。
美國專利4,126,672揭示了包含一個或多個藥物和水狀膠體或水狀膠體的混合物的配方，以使其堆密度低于1，且與胃液接觸時保持流體動力平衡。該專利揭示的緩釋膠囊制劑包含chloriazepoxide和安定的細微粒、均勻混合物，含約5-60％重量治療上惰性的、藥學上可接受的輔劑材料，約0-60％重量比重低于1的脂肪物質和約20-75％重量的一種水狀膠體或多種水狀膠體混合物，所述的水狀膠體選自甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。與胃液接觸時，親水膠體水合，該水合層此后慢慢溶解釋放出藥物。據說是在表面上或表面附近通過浸出作用發生藥物的釋放。水合的膠體據稱形成了外部屏障，它維持了膠囊的性質，因此可以預防團塊崩解。但是，人們知道，很難使用通過腐蝕聚合物來調節所需的釋藥速率的這類系統。
由于上述理由，和現有技術中揭示的難以在工業規模上制備的復雜裝置和系統，或其中所用的組分對使用者不利，所以，這些口服控釋藥物輸遞系統都不能完全令人滿意。
我們的共同待批美國專利申請09/152,932揭示了片劑或膠囊形式的藥物組合物，在病人攝入后它提供了空間和時間結合控制藥物的釋放。該藥物組合物由口服控釋藥物輸遞系統構成，包括藥物、產生氣體組分、溶脹劑、粘溶劑和任選的形成凝膠的聚合物。粘溶劑和形成凝膠的聚合物形成了水合凝膠基質，它截留了氣體，使片劑或膠囊保留在胃部或小腸的上部(空間控制)，也給藥物提供了曲折擴散的途徑，使藥物緩釋(時間控制)。
本發明制劑的緩釋原理在本技術領域中是獨特的，迄今沒有發現本發明中提出的使用這類多孔基質產生浮力和緩釋。
發明概述本發明的一個目的是提供丸劑、珠、顆粒劑或膠囊劑形式的藥物組合物，它構成了保留在胃部的口服藥物輸遞系統(a)與胃液接觸時，產生氣體，形成具有良好浮力特性的高度多孔(優選的是蜂窩狀)基質，并放出氣體，這些都有助于保留制劑在胃部的浮動，(b)在胃中停留時間增加，從而藥物速遞系統在胃腸道里停留時間更長，(c)以控制的速率釋放藥物，在浮動在胃部的同時其進入水介質的釋放速率具有再現性，和
(d)與其它口服控釋藥物輸遞系統相比，增加了藥物在胃腸道上部的吸收。
本發明的另一個目的是提供構成口服控釋藥物輸遞系統的藥物組合物，該系統在與胃液接觸時能保持其物理完整性和大小穩定性。該系統在體外模擬胃液中保持浮動，直至所有藥物基本上釋放。
本發明揭示了一種珠、丸劑或顆粒填充于膠囊(多微粒系統)或單個單位丸劑和基質膠囊(整體系統)形式的治療系統，它構成了能在胃液中長時間保持的口服漂浮輸遞系統(delivery system)。輸遞系統結構上由高度多孔基質(優選的是蜂窩狀)組成，截留了大體積的空氣，這使其很輕，具有良好的漂浮特性。
治療系統包含藥物、糖、產氣組分和任選的藥學上可接受的輔佐組分。
用于本文的產氣組分是至少一種熱穩定性試劑和至少一種熱不穩定性試劑。在制備制劑期間，暴露于高溫時，熱不穩定性試劑產生氣體，輔助得到內部多孔結構，而熱穩定性試劑與胃部的酸性胃內含物反應放出氣體，這有助于保持劑型的漂浮。這樣，產氣組分的組合使治療系統可作為漂浮基質來延長劑型在胃部的保留時間，并延長其在胃部和小腸上部的釋放。即在釋放完或基本上釋放了所有的藥物并達到最大生物利用度前，該系統沒有通過“吸收窗”。
優選的是，本發明的口服控釋藥物輸遞系統為多微粒或整體系統形式，包含最多可達35％的藥學上可接受量的藥物，約5-90％重量糖，約1-30％重量的產氣組分和藥學上可接受的輔佐組分。
發明詳述根據本發明，口服藥物組合物包括至少一種藥物物質，糖(類)，產氣劑的組合，和任選的本技術領域人員在配制治療系統中使用的其它藥物輔佐組分。對輔佐組分和其用量的選擇可由熟悉本技術領域的技術人員考慮。但是，應當想到，不可使用會對本發明制劑的流體動力平衡產生不利影響的這些常規的藥物輔佐組分。
在制備制劑中由產氣組分放出的氣體使系統達到高度多孔結構。藥物被摻入高度多孔(優選的是蜂窩狀)的基質中。
組合物可為丸劑、珠或顆粒填充在膠囊或小袋(多微粒藥物傳遞系統)中的形式，或為基體膠及單個單位丸劑(整體系統)。通過擠出和團成球狀技術，或用基于高剪切成粒的技術團成球狀或流化床技術來制備球狀丸劑的技術是本技術領域公知的，可用來制備丸劑，珠或顆粒劑。用錠劑(lozenge)和片劑(troches)切割機器可工業規模上制備單個單位丸劑。
用本技術領域公知的基于流化床原理(設備例如Glatt)來負載藥物的技術將熱穩定性試劑被加入基質，而熱不穩定性試劑負載在載體球(沒有藥物的小丸)上。本發明的藥物組合物可為多微粒藥物輸遞系統(小丸、顆粒或珠的大小最多達4毫米)或單個單位劑型作為基質膠囊或大丸劑(大小大于5mm)的形式。這樣制備本發明的基質膠囊將本發明的粉末填充入由明膠、淀粉或羥丙基甲基纖維素組成的膠囊，然后進行熱處理。
在本技術領域里認為可使藥物化合物緩慢釋放性質的另外的聚合物也可摻入本發明的胃一滯留制劑。這些緩釋聚合物性質上可為親水或疏水的，或可為依賴于pH的或不依賴于pH的聚合物。適合用于本發明的聚合物例子包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、Eudragit、乙基纖維素、黃原膠等等。
本發明的藥物組合物可用膜形成聚合物包衣來控制藥物釋放或賦予更好的/改進的漂浮特性(這是更好地截留氣體的結構)或改進其器官感覺性質。此外，藥物組合物也可含有摻入包衣物中或作為丸劑、顆粒劑、珠或膠囊上膜包衣存在的生物粘合聚合物，來改善其胃—滯留性質。在另一個應用中，也可加入一些高度溶脹的聚合物來增加劑型的大小以改進其胃部的保持能力。
向本發明的藥物組合物中加入模擬胃液時，該組合物在所有的藥物基本上釋放完前都漂浮在液體上。包含于其中的熱穩定性產氣劑與介質中酸反應并產生被截留在基質中的氣體，從而增加了制劑的浮力。
下面將更詳細地描述本發明的各種組分。
藥物根據本發明，藥物組合物可為丸劑、珠或填充在膠囊里的顆粒、基質膠囊劑或基質丸劑形式，作為單個單位劑型控制釋放至少一種治療劑或藥物。藥物可為本身藥理學上有活性的，或可在進入機體后通過生物轉化變為活性形式。藥物可為由于控釋藥物輸遞和增加了胃部的保持力后改進了其療效的任何藥物。
用本發明新穎的制劑進行控釋治療的藥物或藥物的組合包括適合口服給藥的任何藥物。本發明不限于任何特定的某種藥物或某類藥物。
本發明的胃—滯留制劑特別適合于主要通過胃腸道上部吸收的藥物的給藥，藥物具有依賴于pH的溶解度，即與腸pH相比，在胃部pH下溶解度更大，胃部作為作用位點的藥物包括H-2受體拮抗劑、抗酸劑、抗誘變劑、質子泵抑制劑、抗幽門螺桿菌(H.pylori)藥物、細胞保護劑等等。
主要從胃腸道上部吸收的藥物例子包括環丙沙星、環孢素、速尿、美多心安、烯丙氧心安、氯苯氨丁酸、別嘌呤醇、舒馬曲坦(sumatriptan)、貝那普利(benazepril)、依那普利、喹那普利、莫昔普利(moexipril)、吲哚普利、olindapril、retinapril、螺普利、clilazeprilat、賴諾普利、咪達普利(imidapril)、benazeprilat、西拉普利、卡托普利、地拉普利、tosinopril、libenzapril、噴托普利、培哚普利、altiopril、喹那普利(quinaprilat)、雷米普利、spiraprilat、佐芬普利等等；所有這些藥物都適合用于本發明。
以胃部作為作用點的藥物包括H-2受體拮抗劑，如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、bifentidine、erbrotidine、nifentidine、羅沙替丁和西咪替丁等等；質子泵抑制劑，如奧美拉唑、蘭索拉唑(lansporazole)、pentoprazole等等；抗酸藥，如碳酸鎂、氫氧化鋁、氧化鎂和二甲硅油等等；細胞保護劑，如硫糖鋁、甘珀酸酸鈉和米索前列醇等等；抗誘變劑，如哌侖西平、替侖西平和溴丙胺太林等等；抗H.pylori的藥物，像諸如堿式水楊酸鉍、二檸檬酰鉍三鉀(tripotassium dicitratobismuthate)、雷尼替丁檸檬酸鉍等等的鉍鹽；抗生素，如克拉霉素(clarithromycin)、阿莫西林等等；所有的這些藥物都適合用于本發明。
其它適合于本發明的藥物是在酸性pH中是溶解的，或是在胃腸道上部有特定吸收位點的藥物，有胃腸道首過代謝的藥物(在一些報道中，胃部吸收被稱為旁路的胃腸道首過代謝)包括抗高血壓藥，如維拉帕米、硝苯地平、普萘洛爾、尼莫地平、尼卡地平、氨氯地平、哌唑地平、酮色林、乙酸胍那芐、肼苯達嗪(hydralazide)、卡維地洛、甲基多巴、左旋多巴、卡比多巴；抗病毒藥，如阿昔洛韋(acyclovir)、肌苷、pranobex、齊多夫定(AZT)、三氮唑苷(tribavirin)、阿糖腺苷；降低脂質藥物，如辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和洛伐他汀(lovastatin)；抗精神病藥，如司來吉蘭；鎮靜劑，如咪達唑侖；所有這些藥物都適合用于本發明。
藥物本身或其藥理活性鹽或酯可用于本發明。此外，還可包括典型地一起給藥的藥物組合作為藥物組分。藥物量是在給定時間里給予的量。因此，藥物的存在量可在藥學上可接受的范圍里，即最高達組合物總重量的35％重量。
糖類本發明的藥物組合物含有糖類，它賦予了基質低密度通氣結構的所需質地。糖類優選地包括藥學上可接受的糖類，包括單糖、二糖或多羥基醇，和/或任何前述物質的混合物。本發明中優選的糖類例子包括蔗糖、葡萄糖糖漿、玉米糖漿、結晶果糖、果糖、乳糖、右旋糖、半乳糖、麥芽糖糊精、麥芽糖等等，糖類醇，如山梨醇、甘露醇、麥芽酚、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇。在本發明更優選的實施方案中，糖類是干燥形式的或液體形式的葡萄糖糖漿。可單獨使用糖或與其它相似的糖組合使用，以得到合適的基質性質。在一個優選的實施方案中，可使用商品名為Glucidex(英國Roquette)的糖。
糖的存在量占組合物總重量的約5-90％重量，優選的是約10-85％重量，更好的是約15-85％重量。
產氣組分根據本發明，藥物組合物含有熱不穩定和熱穩定產氣劑的組合，它有助于形成高氣孔率，優選的是蜂窩結構，可增加制劑的浮力。如名稱所提示的那樣，熱不穩定產氣劑在加熱操作期間暴露于高溫(約200℃或低于200℃)時產生氣體，而熱穩定劑暴露于上述溫度時不分解，它們與胃液接觸時產生氣體。用于本發明的熱不穩定性產氣劑包括碳酸氫鈉、甘氨酸碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銨、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉等等。通過與水或簡單地與胃酸接觸引發的熱穩定的產氣劑與酸源相互作用產生了二氧化碳或二氧化硫，所述的氣體被截留在組合物的高孔隙的，優選的是蜂窩狀的基質里，改進了其浮力特性。熱穩定性產氣劑的一個例子是碳酸鈣和諸如亞硫酸鈉的亞硫酸鹽。
在本發明的這些實施方案中，當藥物組合物為膠囊時，可單獨使用或與酸源組合物使用熱穩定性的產氣劑作為配對物。酸源可為一種或多種可食的有機酸、可食的有機酸鹽或其混合物。可用于本發明酸源的有機酸例子包括檸檬酸或其鹽，如檸檬酸鈉或檸檬酸鈣、蘋果酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸或它們的鹽等等。可用作本發明酸源的有機酸鹽包括，如，有一個以上羧酸官能團的有機酸的單堿金屬鹽，有兩個以上羧酸官能團的有機酸的二堿金屬鹽等等。
產氣組分的存在量占組合物總重量的約1-40％重量，優選的是約1-35％重量，最好是約1-30％重量。
輔助組分任選的是，配制技術領域已知的其它常規藥用賦形劑，如稀釋劑、延緩釋放劑、惰性油、粘合劑和成球劑也可摻入本發明的漂浮制劑。
根據本發明，藥物組合物可包含對熱操作穩定并能形成高度孔隙，優選的是蜂窩結構的部分的賦形劑。可用于本發明的稀釋劑屬于藥物符合的技術領域知道的賦形劑。在本發明優選的實施方案中，稀釋劑是淀粉。可用于本發明的淀粉的例子包括玉米淀粉、米淀粉、土豆淀粉或小麥淀粉。其它稀釋劑的例子包括磷酸氫鈣(dibasic calcium phosphate)、硫酸鈣、粉末化的纖維素、結晶纖維素等等。
稀釋劑的存在量占組合物總重量的約3-50％重量，優選的是約5-40％重量，最好是約7-35％重量。
本發明的藥物組合物也可含有延緩藥物釋放的聚合物。這些聚合物可存在于丸劑或膠囊劑的基質結構里，或可包衣在組合物上，或可以粉末的形式加入本發明的膠囊中。所得的聚合物作為水分散物可代替丸劑制備中作為成粒劑的水。固體聚合物可直接加入粉末混合物中。
所用的聚合物可為親水或疏水型的或是依賴于pH的，或不依賴pH的。適用于本發明的聚合物例子包括考慮到其延緩釋放性質的藥物領域中公知的聚合物，例如，纖維素醚，如不同級別的羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素；丙烯酸類聚合物，它們是水分散物形式，如Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D、Eudragit L30D，或是粉末形式，如EudragitRSPO、Eudragit RLPO、Eudragit L10055(所有的都由Rohm Pharma，德國提供)，水分散液或粉末形式的乙基纖維素。可用于本發明的高溶脹聚合物例子包括不同級別的羥丙基甲基纖維素、黃原膠、藻酸鈉等等。
延緩釋放的聚合物也可選自天然膠體類，如刺梧桐樹膠、刺槐豆膠、瓜耳膠、gellan膠等等。
來自相同或兩個不同類別的一個或多個延緩釋放劑在組合物中的存在量占組合物總重量的約0.3-25％重量，優選的是約1.0-20％重量，最好是約1.5-15％重量。
根據本發明，藥物組合物可進一步含有治療上惰性的油，其在室溫下為固體，在較高的溫度，即50-80℃左右軟化。存在的油可作為延緩釋放劑。油優選的是完全氫化或部分氫化的植物脂肪或油。可用于本發明的油的例子包括部分或完全氫化的棉籽油、椰子油、豆油、棕櫚油、橄欖油、花生油、葵花油等等。用于本發明的油優選的是美國藥典中1型氫化植物油。這些油可單獨使用或與有相同特性的其它油組合使用。
油的存在量占組合物總重量的約0.2-50％重量，優選的是約0.2-45％重量，最好是約0.4-35％重量。
珠形式的藥物組合物也可包括一種粘合劑，以將其粘合成粉末塊。藥物領域公知的粘合劑可用于本發明。粘合劑的例子是預膠凝化的淀粉(pregelatinised starch)、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉糊、明膠、黃原膠、阿拉伯膠、瓜耳膠等等。
粘合劑的存在量占組合物總重量的約0.1-15％重量，優選的是約0.2-12％重量，最好是約0.5-10％重量。
根據本發明，藥物組合物被制備成丸劑、顆粒劑、珠或基質膠囊。丸/珠可用擠出和成球的公知技術，和其它成粒技術進行制備。將成球劑(spheronising agent)加到組合物中可得到均勻的球顆粒或丸劑。常規使用的成球助劑是微晶纖維素(Avicel PH 101，FMC Corpn.出品，和Emcocel 50M或Emcocel 90M，Mendell出品)、微晶纖維素和羧甲基纖維素的混合物(AvicelRC 591，FMC Corpn.出品)。
成球劑的存在量占組合物最后重量的約1-30％重量，優選的是約2-20％重量，最好是約4-15％重量。
除了上述組分外，藥用級的硬脂酸鎂或硬脂酸等作為滑移劑，滑石粉等作為抗粘劑和二氧化硅或氫化植物油或硬脂酰富馬酸鈉等作為潤滑劑可摻入本發明的藥物組合物中。
本發明的藥物組合物可任選地用快速溶于水的膜包衣進行包衣。水溶聚合物的例子包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等等。藥物組合物的包衣占組合物總重量的約1-10％重量，優選的是約1-4％重量。
根據本發明，膠囊殼可為硬膠囊或軟膠囊型。此外，也可使用由淀粉或羥丙基甲基纖維素制成的膠囊。
本發明現通過下列非限制性實施例進行闡述實施例1該實施例闡述了丸劑形式的本發明，其中Eudragit NE 30D配合氫化植物油在基質中用作延緩釋放聚合物。活性組分是鹽酸地爾硫。藥物組合物如表1所示。
表1

*右旋糖相當量(Dextrose equivalent)-40％將鹽酸地爾硫、氫化棉籽油、淀粉、葡萄糖干糖漿、預膠凝化的淀粉、微晶纖維素、碳酸氫銨和碳酸鈣過篩(英國標準篩(BSS)44號；355μm)并混合。混合物用Eudragit NE 30 D分散液成粒，通過裝有3.5毫米輥的擠出機擠出(GA 65，Alexenderwerk)。擠出物在成球機(Caleva 120mm)中成球達20分鐘。這樣得到的丸在120℃烘箱中干燥25分鐘。讓丸冷卻到室溫。
用USP設備2(槳型)在900毫升0.1N鹽酸中50轉/分鐘下測試丸劑的浮力性質和藥物的釋放性質。將相當于30毫克鹽酸地爾硫的丸劑加到溶出容器。
在定期的時間間隔處肉眼觀察藥丸的浮力。可以觀察到藥丸在21小時前都有浮力。定期取出溶出介質中的樣品，用分光光度計分析地爾硫的含量。結果如表2所示。
表2

實施例2該實施例顯示了基質膠囊形式的本發明，用鹽酸普萘洛爾作為活性劑。表3給出了藥物組合物。
表3

*右旋糖相當量-40％將鹽酸普萘洛爾、淀粉、氫化植物油、葡萄糖干糖漿、碳酸氫銨和碳酸鈣一起過篩(英國標準篩(BSS)44號；355μm)并混合。將混合物手工填入2號明膠膠囊。組合物平均膠囊填充重量是320毫克。填充的膠囊保持在110℃烘箱中達2.5分鐘。然后冷卻到室溫。
用USP設備2(槳型)在900毫升0.1N鹽酸中50轉/分鐘下測試膠囊的浮力性質和藥物的釋放性質。在定期的時間間隔處肉眼觀察膠囊的浮力。可以觀察到膠囊在20小時前都有浮力。定期取出介質的樣品，用分光光度計分析普萘洛爾的含量。溶出結果如表4所示。
表4

實施例3該實施例顯示了單個單位丸劑(直徑6-8毫米)，它可用作單個單位劑型，活性組分是鹽酸地爾硫。藥物組合物如表5所示。
表1

*右旋糖相當量-40％將鹽酸地爾硫、氫化棉籽油、淀粉、葡萄糖干糖漿、預膠凝化的淀粉、微晶纖維素、碳酸氫銨和碳酸鈣過355微米篩(英國標準篩(BSS)44號)并混合。混合物用水制粒，得到一粘團物質。粘團被輥壓成圓柱形，切成重量為30毫克的鹽酸地爾硫的小片并手工滾成球形。
藥丸在120℃的烘箱中干燥10分鐘，然后冷卻到室溫。如實施例1所述表征藥丸的浮力和藥物釋放。藥物在介質中20小時里保持浮力。溶出結果如表6所示。
表6

實施例4該實施例闡述了膠囊劑型，其中有機酸與產氣劑配對混合使用。表7給出了藥物組合物。
表7

*右旋糖相當量-40％所有的組分過355微米的篩(英國標準篩(BSS)，44)并混合。混合物手工填充在2-號明膠膠囊中。平均填充重量是320毫克。使膠囊在110℃下加熱2.5分鐘，然后冷卻到室溫。
如實施例2所述來試驗膠囊的體外溶出和浮力特征。膠囊在溶出介質中整個溶出試驗的24小時里保持浮力。溶出結果如表8所示。
表8

實施例5該實施例闡述了根據本發明制備的膠囊劑型，它含有在基質(黃原膠)中的聚合物和由有機酸和產氣劑構成的產氣配對物(couple)。混合物被填充到2號明膠膠囊和0號HPMC膠囊。表9給出了藥物組合物。
表9

*右旋糖相當量-40％稱重所有的組分并過355微米的篩(英國標準篩(BSS)，44)并混合。混合物手工填充在2-號明膠膠囊中(平均填充重量是325毫克)和0號羥丙基甲基纖維素膠囊(平均填充重量520毫克)。將膠囊保持在110℃烘箱達2.5分鐘，然后將它們冷卻到室溫。
如實施例2所述來試驗膠囊的浮力特征和體外溶出特性。膠囊浮在介質的頂部達24小時。溶出結果記錄于表10。
表10

實施例6該實施例闡述了本發明用卡維地洛(carvedilol)作為活性劑的膠囊制劑。藥物組合物如表11所示。
表11

所有的組分過180微米的篩(英國標準篩(BSS)，85)并在混合器(Turbula混合器)中混合30分鐘。混合物手工填充在0號明膠膠囊中。平均填充重量是500毫克。使膠囊在100℃下熱處理9.0分鐘，然后將它們冷卻到室溫。
在1000毫升含1％十二烷基硫酸鈉的0.1 N鹽酸的溶出介質中試驗膠囊的體外藥物釋放。具有槳速為50轉/分鐘的USP設備2用于該研究。將槳固定在離開容器和籃底部的4.5厘米處，蓋上開口的末端，以用作下沉物。在預定的時間取出介質的樣品，分光光度測定卡維地洛的含量。表12中記錄了溶出結果。
表12

實施例7該實施例闡述了膠囊制劑形式。活性組分是卡維地洛。表13給出了藥物組成。
表13

如實施例6所述制備膠囊劑型。使膠囊在100℃下熱處理13分鐘，然后冷卻到室溫。
如實施例6所述評估膠囊的溶出特性曲線。溶出結果記錄于表14。
表14

實施例8該實施例闡述了本發明膠囊劑型的形式，用普伐他汀鈉作為活性組分。表15給出了藥物組成。
表15

如實施例6所述制備藥物組合物，膠囊的平均填充重量為525毫克。使膠囊在100℃下熱處理7.5分鐘，然后將它們冷卻到室溫。
用USP設備2(槳型)在50轉/分鐘下，在1000毫升水里表征劑型的藥物釋放特性。在固定的時間間隔處取出介質的樣品，分光光度分析普伐他汀的含量。結果如表16所示。
表16

實施例9該實施例闡述了本發明的基質膠囊形式，用普伐他汀作為活性組分。表17給出了藥物組合物。
表17

如實施例6所述制備藥物組合物。膠囊的平均填充重量為550毫克。使膠囊在100℃下處理7.0分鐘，然后冷卻到室溫。
如實施例8所述來評估劑型的溶出特征曲線。溶出結果記錄于表18。
表18

雖然本發明已參照具體實施例作了闡述，但這些實施例僅供闡述用。本技術領域人員很顯然可以作出許多變化，它們在本發明的范圍里。
權利要求
1.一種藥物組合物，它由在胃部保持時間長的具有高度多孔基質的口服藥物輸遞系統構成，它包含至少一種藥物，糖，產氣組分，和任選的藥學上可接受的輔佐組分，所述的產氣組分是至少一種熱穩定性組分和至少一種熱不穩定性組分的組合，其中在藥物釋放進入胃部的一段時間里，藥物組合物基本上保持其液體動力平衡和物理完整性。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中藥物包括至少一種選自下述治療范疇的活性化合物抗潰瘍藥、鎮痛藥、抗高血壓藥、抗生素、抗精神病藥、抗癌藥、抗誘變劑、利尿劑、抗偏頭痛藥、抗病毒藥、抗炎藥、鎮靜劑、抗糖尿病藥、抗抑郁藥、抗組胺藥、抗寄生蟲藥、抗癲癇藥、降脂藥和它們的混合物。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中藥物選自依那普利、卡托普利、benazepril、賴諾普利、雷尼替丁、法莫替丁、雷尼替丁檸檬酸鉍、地爾硫、普萘洛爾、維拉帕米、卡維地洛、尼莫地平、阿昔洛韋、環丙沙星、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、司來吉蘭、咪達唑侖、氟苯氧丙胺、阿卡糖、丁螺旋酮、尼美舒利、卡托普利、萘丁美酮、格列美脲、格列吡嗪、依托度酸、奈法唑酮和它們的混合物。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中藥物的存在量為藥學上可接受量到占所述組合物的35％重量。
5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中糖選自糖類和多羥基醇和它們的混合物。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其中糖選自蔗糖、葡萄糖糖漿、玉米糖漿、果糖、乳糖、右旋糖、半乳糖、麥芽糖、麥芽糊精、山梨醇、甘露醇、麥芽酚、麥芽糖醇、木糖醇和乳糖醇。
7.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中糖占所述組合物的約5-90％重量。
8.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中糖占所述組合物的約10-85％重量。
9.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中糖占所述組合物的約15-85％重量。
10.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中產氣組分包括亞硫酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽。
11.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中產氣組分選自碳酸氫銨、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、甘氨酸碳酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和偏亞硫酸氫鈉。
12.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中產氣組分包括含有熱穩定性產氣鹽和可食的有機酸或可食的有機酸鹽的氣體配對物。
13.根據權利要求12所述的藥物組合物，其中可食的有機酸選自檸檬酸、抗壞血酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸、甘氨酸、肌氨酸、丙氨酸、牛磺酸和谷氨酸。
14.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中產氣組分占所述組合物的約1-40％重量。
15.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中產氣組分占所述組合物的約1-35％重量。
16.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中產氣組分占所述組合物的約1-30％重量。
17.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中藥物輔佐組分選自稀釋劑、延緩釋放劑、惰性油、粘合劑和成球劑。
18.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中稀釋劑選自淀粉、淀粉衍生物、纖維素衍生物、磷酸氫鈣和硫酸鈣。
19.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中稀釋劑是淀粉。
20.根據權利要求19所述的藥物組合物，其中淀粉選自玉米淀粉、稻淀粉、土豆淀粉和小麥淀粉。
21.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中稀釋劑占所述組合物的約3-50％重量。
22.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中稀釋劑占所述組合物的約7-35％重量。
23.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中延緩釋放劑或摻入基質，或在所述組合物上包衣。
24.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中延緩釋放劑選自纖維素醚、丙烯酸類聚合物、天然樹膠和其混合物。
25.根據權利要求24所述的藥物組合物，其中纖維素醚選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素和它們的混合物。
26.根據權利要求24所述的藥物組合物，其中丙烯酸類聚合物選自甲基丙烯酸酯類、聚丙烯酸酯共聚物和它們的混合物。
27.根據權利要求24所述的藥物組合物，其中天然樹膠選自黃原膠、刺梧桐樹膠、刺槐豆膠、藻酸鈉、瓜耳膠、gellan膠和它們的混合物。
28.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中延緩釋放劑占所述組合物的約0.3-25％重量。
29.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中延緩釋放劑占所述組合物的約1.5-15％重量。
30.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中惰性油包括部分或完全氫化的植物油。
31.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中惰性油選自部分或完全氫化的棉籽油、蓖麻油、椰子油、橄欖油、棕櫚油、豆油、花生油和它們的混合物。
32.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中惰性油占所述組合物的約0.2-50％重量。
33.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中惰性油占所述組合物的約0.4-35％重量。
34.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中粘合劑選自預明膠化的淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、天然樹膠和它們的混合物。
35.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中惰性劑占所述組合物的約0.1-15％重量。
36.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中粘合劑占所述組合物的約0.5-10％重量。
37.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中成球劑是微晶纖維素或微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。
38.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中成球劑占所述組合物的約1-30％重量。
39.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中成球劑占所述組合物的約4-15％重量。
40.根據權利要求1所述的藥物組合物，它進一步包括生物粘合聚合物。
41.根據權利要求1所述的藥物組合物，它進一步包括高度溶脹的聚合物。
42.根據權利要求1所述的藥物組合物，其物理形式選自多單位或單單位丸劑、珠、顆粒劑、軟明膠殼膠囊和硬明膠殼膠囊。
43.根據權利要求42所述的藥物組合物，其中丸劑、珠或顆粒劑形式用藥學上可接受的膜形成聚合物或藥物賦形劑進行包衣。
44.根據權利要求42所述的藥物組合物，其中膠囊殼由明膠、羥丙基甲基纖維素或淀粉組成。
全文摘要
本發明涉及一種包含高度多孔基質的在胃部保持的口服藥物輸遞系統,它包含至少一種藥物、糖、產氣組分和任選的藥學上可接受的輔佐組分。藥物組合物或為丸劑(多顆粒或單單位劑型)、珠、顆粒劑或為膠囊形式,它們能在胃部保持,且在延長的時間里選擇性地在胃部和小腸的上部釋放。
文檔編號A61K47/46GK1376059SQ00813344
公開日2002年10月23日 申請日期2000年8月1日 優先權日1999年8月4日
發明者N·塔爾瓦爾, J·N·斯塔尼福思, M·J·托比恩 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司