專利名稱：抑制乳房病癥的方法
在美國，每四個婦女中就有一個婦女需要對乳房病癥進行藥物治療。雖然男性患此癥的人要少得多，但畢竟也有。這種病癥包括乳溢、男子女性型乳房、肥大、多乳頭、乳房痛/乳腺痛。過多催乳激素癥、和一種非纖維囊性、非惡性乳腺癥。
乳房疼是普遍存在的，據估計為50%的婦女患有此癥。其病因學一般還不清楚。這種不適感一般分成以下幾種情況(1)月經前很快會發生周期性的乳腺痛或乳房痛；(2)如乳房導管擴張和硬化腺癥等乳房變化；或(3)如肋軟骨炎痛。
男子女性型乳房為男性乳房腺組織肥大(相應地女性則為肥大)。這種肥大局限于此小區(aureoles)，可能是一側或更普遍的情況是兩側。此疾病實際上通常是良性的；然而，對于患者來說這可能是生理嚴重失調的根源。男子女性型乳房在男性青春期經常發生，但發生的可能性在任何年齡均存在。男子女性型乳房有很多潛在的原因，如克萊恩費爾特氏綜合征(xxy染色體異常)、肝病、雌激素治療前列腺癌、各種內分泌器官腫瘤及某些藥物(凈地黃和苯妥英)。所有這些原因和所產生的男子女性型乳房間的共同聯系是產生雌激素的量不正常。目前對這種病癥的治療限于下述三種方法1)確定潛在的原因并采取相應的治療；2)用外科手術除去乳房組織；3)用己烯雌酚治療及放射性治療。找出男子女性型乳房的潛在原因及采用相應的治療往往是不可能的。采用外科手術及用己烯雌酚治療和放射性療法并非總是成功的，且花費大，又有危險。顯然需要更加有效而安全的治療辦法。
乳溢為男性或同懷孕無直接關系的婦女的溢乳。男性乳房極不舒適和少有的應答對男性患者來說會伴隨著嚴重生理不適。據認為這是由于產生了過多的雌激素和催乳激素所致。如未確定潛在的原因或不能進行治療，一般則選用采用外科手術治療。更為安全的及便宜的治療方法因此是需要的。
本發明提供了一種抑制乳房病癥的治療，該方法包括給需要治療的人使用有效量的下述化合物(Ⅰ)及其可藥用的鹽和其溶劑化物， 在上述式(Ⅰ)中，R1和R3可獨立地為氫、-CH3， (C1-C6烷基)或 這里的Ar可任意取代的苯基；R2選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
本發明涉及下述發現，即選自2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩(各種苯并噻吩)的式Ⅰ化合物適用于抑制乳房疼癥。本發明提供的治療方法是用下述方法實現的，即給需要治療的人使用可有效抑制乳房病癥劑量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。乳房病癥包括過多催乳激素癥、多乳頭、男子女性型乳房、乳溢、和非纖維囊性、非惡性乳房痛和乳腺病。術語抑制定義為包括一般可接受的含義，包括對尚未發生上述乳房疾病的人預防性治療、保持檢查時的狀況和/或治療已存在的疾病。因此，本發明方法包括醫療和/或(如果需要)預防性治療。
本發明化合物雷洛昔芬(Raloxifene)是其中R1和R3為氫且R2為1-哌啶基的式Ⅰ化合物的鹽酸鹽，并且該化合物是核調節分子。雷洛昔芬已表明與雌激素受體結合，并且最初被認為是這樣一種分子即其功能和藥理上是抗雌激素的，即它具有阻斷雌激素激活子宮組織和雌激素依賴型乳腺癌的能力。實際上，在某些細胞中雷洛昔芬阻斷了雌激素的作用；然而在其他各類細胞中，雷洛昔芬與雌激素激活相同的基因并顯示同樣藥理，例如骨質疏松、高脂血。結果，雷洛昔芬被稱作具有興奮-拮抗雙重性質的抗雌激素。與通過雌激素-雌激素受體復合物活化和/或抑制基因相反，雷洛昔芬所顯示和不同于雌激素的獨特的特征，目前被認為是由雷洛昔芬-雌激素受體復合物獨特地活化和/或抑制了各種基因功能。因此，盡管雷洛昔芬和雌激素利用和競爭同樣的受體，但是它們調節基因的藥理學結果是難以預見的，并且是彼此不同的。
通常可以將本發明化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，并壓成便于口服的片劑、或者配制成酏劑或溶液劑；或者通過肌內或靜脈途徑給藥。該化合物可以經皮給藥，并且可以配制成持續釋放等劑型。
本發明方法中所使用的化合物可以按既定的方法(例如US4，133，814、4，418，068和4，380，635中所述的方法，這些專利引入作為參考)制備。一般，該方法用具有6-羥基和2-(4-羥苯基)的苯并[b]噻吩開始。將起始化合物保護、酰基化并脫保護，形成式Ⅰ化合物。在上述美國專利中提供了這些化合物的制備實例。取代的苯基包括由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或兩次取代的苯基。
用于本發明方法的化合物可以與各種有機和無機酸和堿反應生成藥學上適用的酸和堿加成鹽，藥學上適用的酸和堿加成鹽包括通常用于制藥化學的生理上適用的鹽。所述的鹽也是本發明的一部分。生成所述鹽的常用無機酸包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。鹽也可由有機酸得到，可以應用的有機酸有例如脂肪族一和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸，芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。所述藥學上適用的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優選的鹽是鹽酸鹽。
藥學上適用的酸加成鹽通常由式Ⅰ化合物與等摩爾或過量的酸反應而制得。通常使反應物于互溶劑如乙醚或苯中進行化合。鹽通常約在1小時至10天內從溶液中析出，經過濾分離，或按常規方法除去溶劑。
通常用于形成鹽的堿包括氫氧化銨、堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽，以及脂肪族伯、仲和叔胺，脂肪族二胺。在制備加成鹽中尤其適用的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺和環己胺。
與其衍生的化合物比較，藥學上適用的鹽通常可提高溶解性能，因此常常更適用于配制成如液體劑或乳劑。
藥用制劑可按本技術領域已知的方法制備。例如，將該化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體進行配制，并制成片劑、膠囊、懸浮液、粉劑等。適用于上述制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實例包括如下填充劑和增量劑如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物；粘合劑如羧甲基纖維素和其他纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤濕劑如甘油；崩解劑如碳酸鈣和碳酸氫鈉；阻滯溶解劑如石蠟；吸收促進劑如季銨化合物；表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油脂；吸附載體如高嶺土和膨潤土；潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，以及固態聚乙基乙二醇。
該化合物也可配制成便于口服的酏劑或溶液劑，或適于非腸道給藥的溶液劑，例如經肌內、皮下或靜脈內途徑給藥。此外，該化合物也非常適合配制成持續釋放等劑型。該制劑也可這樣構成，使他們僅僅或最好在腸道的特定部位，可能在一定的時間內釋放有效成分。包衣、包膜和保護基質可以由例如聚合物質或蠟制成根據本發明，抑制乳房疾病所需要的式Ⅰ化合物的具體劑量取決于疾病的嚴重程度、給藥途徑和有關因素，這些將由主治醫生確定。一般來講，每天可接受的和有效劑量為約0.1～1000mg/天，更通常為約50～200mg/天。需治療的患者服用的上述劑量可為每天1次～約3次，或為了有效地治療所述癥狀需要更經常地服用。
因為服用的藥物帶有堿基(如哌啶子基環)，因此通常最好服用酸加成鹽形式的式Ⅰ化合物。口服本發明化合物對服用者是有利的。為此目的，以下口服劑量形式是適用的。
制劑在以下制劑中，“活性成分”是指式Ⅰ化合物。
制劑1明膠膠囊用下列成分制備硬明膠膠囊成分量(mg/膠囊)活性成分0.1-1000淀粉，NF0-650可流動的粉末狀淀粉0-650硅流體(350厘沲)0-15將各成分混合，通過美國45號篩，裝填入硬明膠膠囊。
已制備的具體的雷洛昔芬膠囊制劑實例包括如下所示那些
制劑2雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬1淀粉，NF112可流動的淀粉粉末225.3硅流體(350厘沲)1.7制劑3雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬5淀粉，NF108可流動的淀粉粉末225.3硅流體(350厘沲)1.7制劑4雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬10淀粉，NF103
可流動的淀粉粉末225.3硅流體(350厘沲)1.7制劑5雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬50淀粉，NF150可流動的淀粉粉末397硅流體(350厘沲)3.0可以對上述具體的制劑進行合理的改變。
用下列成分制備片劑制劑6片劑成分量(mg/片)活性成分0.1-1000微晶纖維素0-650霧化二氧化硅0-650硬脂酸0-15將各成分混合，壓成片劑。
另外，每片含0.1～1000mg活性成分的片劑按以下方法制備制劑7片劑成分量(mg/片)活性成分0.1-1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(10%的水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石1將活性成分、淀粉和纖維素通過美國45號篩并充分地混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得的粉末混合，然后通過美國14號篩。將制備的顆粒于50°～60℃干燥并通過美國18號篩。然后將預先通過美國60號篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石加入此顆粒中，混合后將顆粒在壓片機上壓片，得到片劑。
每5ml含0.1-1000mg藥物的懸浮液按下法制備制劑8懸浮液成分量(mg/5ml)活性成分0.1-1000mg
羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml調味劑適量著色劑適量純化水至5ml將藥物通過美國45號篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合制成調勻的糊狀物。苯甲酸溶液、調味劑和著色劑用一部分水稀釋，并在攪拌下加入糊狀物中。然后加入足夠的水到所需體積。
實驗步驟實驗1挑選5-50個婦女作臨床研究。這些婦女有上述的乳房病癥史，但總的來說健康。由于這些病癥的主觀性，所以該研究設安慰劑對照組，即將試驗婦女分成兩組，其中一組接受本發明的活性成分，另一組接受安慰劑，試驗組婦女每天口服50-200mg藥物，持續3-12個月，試驗期準確記錄兩組婦女乳房病癥的狀態，并在試驗結束時將記錄結果進行比較，即將每組各成員之間的結果進行比較，也將每一患者的結果同試驗開始前所記錄的每一患者的癥狀進行比較。
按上述方法進行試驗時，這些化合物對所說病癥或一個癥狀或諸癥狀的確定效果說明了本發明化合物的效用。
試驗2選3-20個患男子女性型乳房或乳溢的男性患者進行試驗。記錄下最初測定的乳房大小及泌乳的跡象。患者每天按單次量或均分量口服30-100mg本發明的活性化合物。此治療持續3-12個月。在適當的時間間隔，測定乳房的大小或泌乳現象。通過對所說病癥或其癥狀的確定效果說明了本發明化合物的效用。
權利要求
1.一種適宜于抑制乳房病癥的藥物組合物，所說組合物包括作為活性成份的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物， 其中R1和R3可獨立地為氫、-CH3， (C1-C6烷基)或 其中的Ar為任意取代的苯基；R2選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基或哌啶子基。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其中所說化合物是其鹽酸鹽。
3.根據權利要求1的藥物組合物，其中所說組合物適宜于預防性使用。
4.根據權利要求1的藥物組合物，其中所說化合物是下述結構的化合物或其鹽酸鹽，
5.根據權利要求1的藥物組合物，其中所說乳房病癥選自男子女性型乳房、乳溢、非纖維囊性、非惡性乳房痛或乳腺癥。
全文摘要
本發明提供了一種對需要治療的人使用有效劑量的式I化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物來抑制乳房病癥的方法，式I中R
文檔編號A61K31/445GK1108100SQ9411973
公開日1995年9月13日 申請日期1994年12月19日 優先權日1993年12月21日
發明者J·J·沙利斯, G·J·庫里南 申請人:伊萊利利公司