專利名稱：一種二芳基硫醚化合物、制備方法及其抗腫瘤應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及新藥研發領域，尤其涉及抗腫瘤藥物新藥研發領域。
背景技術：
Combretum caffrum(Combretaceae)是南非風車子屬植物,具有十分重要的醫學應用價值，1988年Pettit等人從中分離出來一系列活性組Combretastatins。此系列化合物能與秋水仙堿位點結合抑制微管蛋白聚合，其中以康普立停AMCombretastatin A4， CA4)的活性最好。CA4結構簡單，與秋水仙堿的結構有一定的相似，它對細胞有絲分裂具有很高的抑制活性，同時對秋水仙堿促進的微管聚合有競爭性抑制作用，而且它能抑制腫瘤細胞的有絲分裂，破壞分裂期紡錘體的形成，從而引起(VM阻滯。同時，CA4能選擇性地靶向生長中的腫瘤組織的新生血管。研究表明，它能在給藥幾分鐘后使腫瘤相關的血管閉合， 從而有效抑制血液進入和流出腫瘤細胞，幾小時之內，新生血管關閉死亡。其作用機制初步認為內皮細胞收縮、變圓、發泡以及內皮滲透性的升高，導致血流抗性增加，腫瘤血管的滲透性升高可能導致血管功能受損；血漿蛋白從血管內滲出，干擾了血管內外滲透壓，引起組織液壓力短暫升高，導致血管壞死，血管中液體損失繼而引起血黏度升高，血流速度減慢， 紅細胞堆積，進一步升高血管抗性，使血流速度減慢。另外內皮細胞的損傷，可使基質膜和血流接觸，引起凝血。除了這些作用，腫瘤血管本身具有很多交叉的微血管，這些結構使腫瘤血管中血液循環減慢，血流減少甚至停滯。但CA4對正常的血管沒有毒副作用。導致這一選擇性的原因可能是腫瘤組織的血管內皮細胞在形態和功能上的變化導致的滲透性增加， 細胞滲透性增加會使微管蛋白即細胞骨架破壞，而正常的內皮細胞受影響則小得多。
權利要求
1. 一種具有結構式I的化合物及其醫藥上可用的鹽，
2.根據權利要求1所述的化合物及其醫藥上可用的鹽，其特征在于，所述A為取代苯基 II，其中R1, R2, R3, R4分別獨立地指氫、鹵素、羥基、胺基、甲基、乙基。
3.根據權利要求1所述的化合物及其醫藥上可用的鹽，其特征在于，所述A為取代苯基 III，其中R5, R6, R7A8分別獨立地指氫、鹵素、羥基、胺基、甲基、乙基、芐基、烷氧基、硝基、酰氧基或酰胺基，且&，R6, R7，R8不同時為氫。
4.根據權利要求3所述的化合物及其醫藥上可用的鹽，其特征在于，所述&，R6,R7和 R8中至少有一個為羥基或胺基。
5.根據權利要求4所述的化合物及其醫藥上可用的鹽，其特征在于，所述羥基或胺基進一步取代成相應的磷酸酯、羧酸酯、磺酸酯、酰胺、肽類及相應的有機鹽或無機鹽類衍生物。
6.根據權利要求1所述的化合物及其醫藥上可用的鹽，其特征在于，所述A為取代雜環 IV或取代雜環V，R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, Rw分別獨立選自氫、鹵素、羥基、胺基、取代胺基、氰基、烷基、烷氧基。
7.根據權利要求1所述的化合物及其醫藥上可用的鹽，其特征在于，所述通式I化合物選自如下化合物·3，4，5-三甲氧基-1-[(3-氨基-4-硝基苯基)硫代]苯， 3，4，5_三甲氧基-l-[(3-乙酰胺基-4-硝基苯基)硫代]苯， 3，4，5-三甲氧基-1-[ (3-硝基-4-甲氧基苯基)硫代]苯， 3，4，5_三甲氧基-l-[(3-氨基-4-甲氧基苯基)硫代]苯， 3，4，5_三甲氧基-l-[(3-氟-4-甲氧基苯基)硫代]苯， 3，4，5-三甲氧基-l-[ 乙氧基苯基)硫代]苯， 3，4，5_三甲氧基-l-[(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)硫代]苯， 5-三氟甲基-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)硫代]吡啶， 3-[(3，4，5_三甲氧基苯基)硫代]苯并噻吩-2-甲酸甲酯，2-芴甲氧酰胺基-3-乙酰氧基-N-[2-甲氧基-5- (3,4,5-三甲氧基苯基)硫代]丙酰胺，2-氨基-3-羥基-N-[2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)硫代]丙酰胺， 3，4，5_三甲氧基-l-[(3-羥基-4-甲氧基苯基)硫代]苯。
8.權利要求1-7之一所述化合物及其醫藥上可用的鹽的制備方法，其特征在于，具體步驟為以苯硫酚化合物為原料，與芳香氯代化合物或芳香碘代化合物溶在堿性催化劑作用下得到通式I化合物中的二芳基硫醚類衍生物；其中芳香碘代化合物為
9.權利要求1-7之一所述化合物及其醫藥上可用的鹽，在制備微管蛋白聚合抑制劑方面的應用以及在制備治療異常血管生長相關腫瘤的藥物中的應用。
10.根據權利要求9所述應用，其特征在于，所述腫瘤選自肺癌、非小細胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、淋巴瘤、白血病、胰腺癌、骨細胞癌、前列腺癌、睪丸癌、膀胱癌、子宮頸癌、基底細胞癌、多發性骨髓瘤、成神經細胞瘤、腎癌、松果體瘤、成血細胞癌、直腸癌、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌瘤、軟骨肉瘤、精原細胞癌、惡性血管內皮細胞瘤或骨肉瘤。
全文摘要
本發明涉及新藥研發領域，尤其涉及抗腫瘤藥物新藥研發領域，具體提供了一種化合物，結構如通式I所示A選自結構式II所示的4-硝基取代的取代苯基、結構式III所示的4-烷氧基取代的取代苯基、結構式IV所示的取代雜環或結構式V所示的取代雜環，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18分別獨立選自氫、鹵素、羥基、胺基、取代胺基、氰基、烷基、烷氧基、硝基、酰胺基、鹵代烷基、酰基、醛基、羧基、烷氧羰基或酰氧基，且R5，R6，R7，R8不同時為氫；R9選自1-3個碳原子的烷基或1-3碳原子取代烷基；X，Y分別獨立選自氮、氧或硫。該化合物抗異常新生血管、抑制微管蛋白聚合的作用機制，具有活性高和毒性低的優點。
文檔編號A61K31/381GK102391164SQ20111028583
公開日2012年3月28日 申請日期2011年9月23日 優先權日2011年9月23日
發明者劉麗君, 劉蘇友, 呂恒佳, 曾江, 李 杰, 李群, 羅志勇, 譚小寧, 陳湘暉, 馬大友 申請人:中南大學, 江西東邦藥業有限公司