專利名稱：離子電滲療法裝置的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種可用于以離子電滲療法(iontophoresis)經皮滲透(經皮給藥)各種離子性藥物(具有所需藥效的離子性物質)的裝置(在下面稱為離子電滲療法裝置)。
具體而言，本發明涉及一種具有高附加價值的離子電滲療法裝置，按照其結構，能夠確保離子電滲療法的電極(主動電極)和接地電極(非主動電極)處于長期穩定的通電狀態(恒定電流和/或恒定電壓)，且在離子電滲療法的電極上將帶正(+)負(-)離子的離子性藥物的藥物(活性)成份高效地輸送(驅動)至皮膚(或粘膜)。換句話說，高的輸藥量獲得保證，離子電滲療法的電極(主動電極)和接地電極(非主動電極)共同促成維持上述穩定的通電狀態，并防止對皮膚的不良影響，比如電極反應造成的皮膚炎癥。
背景技術：
一種導入(浸透)離子性藥物(離子性化學物質)的方法，在皮膚或粘膜(下面稱為皮膚)的所需部位，通過皮膚給皮膚以足夠的電動勢，此電動勢足以驅動上述離子性藥物，這種方法稱為離子電滲療法(離子導入法或離子浸透療法)(比如見特開昭63-35,226中有關對上述離子電滲療法的定義)。
如上所述，離子電滲療法是在預定的大多數下，驅動(輸送)一種敷在皮膚上可離子化的或離子性的藥物來完成治療，并將該藥物輸入皮膚。
比如，帶正電荷在離子電滲療法裝置的電氣系統的陽極上被驅動(輸送)進入皮膚。
另一方面，帶負電荷的離子，在離子電滲療法裝置電氣系統的陰極上被驅動(輸送)進入皮膚。
作為適合于在上述離子電滲療法中使用的離子性藥物，有比如如下的藥物。
(1)帶正電的離子性藥物麻醉劑(鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因等)、腸胃疾病治療藥物(氯化肉毒堿等)、骨骼肌松弛劑(泮庫溴銨等)以及抗生素(四環素系制劑、卡那霉素制劑、慶大霉素系制劑等)。
(2)帶負電的離子性藥物維生素(下面簡稱為V)制劑(VB2、VB12、VC、VE、葉酸等)、類皮質激素(水溶性氫化可的松制劑、水溶性地塞米松制劑、水溶性潑尼松龍制劑等)、抗生素(水溶性青霉素制劑、水溶性氯霉素制劑)。
通過離子電滲療法給予離子性藥物的方法及其適合使用的裝置，已經研究開發了多年，并有了各式各樣的提案。
作為涉及這種離子電滲療法的先有技術是利用離子交換膜。下面將要詳細地敘述，本發明也是屬于利用離子交換膜的一類技術。
為此，為了促進對本發明利用離子交換膜的了解，下面詳細說明利用離子交換膜的先有技術代表性的例子。
1.專利申請公表平3-504,343(國際專利公開WO 90/04433，國際
公開日期1990.5.3.)(下面稱為先有技術1)(1)先有技術1公開了一種離子電滲電極，該電極包括(i)一個電極板；(ii)一個儲存有待浸漬離子性(或可離子化)藥物的儲存器，以及(iii)放置在該儲存器外側(接觸皮膚的一側)的離子交換膜，該離子交換膜對具有與上述離子性藥物相同極性電荷的離子具有選擇性。
(2)先有技術1說明了離子交換膜的功能，在將上述離子性藥物輸送(驅動)到皮膚之際，此離子交換膜制約了與離子性藥物極性相反的離子從皮膚向電極板的運動。比如它抑制存在于皮膚上的鈉、氯和其他與離子性藥物離子種類不同的并有可能形成離子電流通道的離子的運動。
(3)先有技術1說明了由上述離子交換膜能夠降低在保留離子性藥物的存儲器中其他遷移性帶電載體，所以能夠增加離子性藥物的給藥效率。
2.美國專利4,722,726(下面稱為先有技術2)(1)此先有技術2說明了在先有技術1的專利說明書中的一項相關技術，并公開了一種采用如下結構的離子電滲療法的電極(i)此電極被分為含有緩沖液的上室和含有離子性藥物的下室，以及(ii)上述上室和下室被離子交換膜分隔開。
(2)此先有技術2說明了含有緩沖液的上室能夠減輕由于水的水解帶來的有害作用，而且離子交換膜能夠把離子性藥物和上室中的緩沖液分隔開。
但是，在先有技術2公開的技術所采用的緩沖液也具有不理想的一面，由于系統中其他種類離子濃度增加，明顯降低了離子性藥物有效藥物成份帶電離子的輸送效率。
因此，在采用此類緩沖液的技術時必須小心。
3.特開平3-94,771(下面稱為先有技術3)(1)此先有技術公開了一種用于離子電滲療法的電極，該電極由(i)一個被柔軟性支持件包圍而且在內部具有電極板的水分保持部分；(ii)放置在水分保持部分前面(皮膚一側)的離子交換膜，以及(iii)放置在離子交換膜前面(皮膚一側)的藥物層(離子性藥物層)組成。
(2)此先有技術3用來在輸送一種高濃度離子性藥物時，防止在輸送過程中藥物被水稀釋。
(3)為此，此先有技術3公開了一種離子電滲療法用電極，它實質上不能透過藥物，但能夠透過水，并將輸送離子交換膜與生體(皮膚)接觸面上的藥物構成通過干噴、散布等方法貼緊的藥物層。
4.特開平4-297,277(下面稱為先有技術4)(1)此先有技術4涉及本申請人的上述日本專利申請，比如先有技術4在圖2中公開了一種離子電滲療法的電極(主動電極)(在圖2的情況下，由與使用的離子性藥物的離子極性有關的陰極組成主動電極)，其結構是由含有陰極板/離子性藥物的紗布/陽離子交換膜或含有離子性藥物的紗布/陰離子交換膜組成的多層結構。
(2)此先有技術4公開的離子電滲療法是本發明藥改進的對象，下文說明本發明時，將詳細討論此先有技術4的的局限。
當關注在上述先有技術中，在離子電滲電極(主動電極)中使用(放置)的離子交換膜的數目時，先有技術1～3公開了一種利用單衣離子交換膜的單層結構，而上述先有技術4公開了利用兩層離子交換膜的雙層結構。在這一點上，先有技術4與其他先有技術1～3是不同的。
另外，在關注下面將詳細敘述的使用上述離子交換膜的數目時，本發明和上述先有技術4同屬多層結構。但是，本發明基于與先有技術4完全不同的技術概念，因為它具有鮮明的特征，即在主動電極上，當然也在接地電極(中性電極)上都裝有離子交換膜的整個離子電滲析裝置具有3～4層離子交換膜，此外，兩個電極的結構都已經進行了改造，一邊使藥物的帶電離子的輸送率保持在較高水平，并且大幅度提高處理的便利性。
如上所述，在通過離子電滲析把離子性藥物經皮給藥的方法中，利用離子交換膜的技術現在是已知的。
但是，上述利用傳統的離子交換膜的離子電滲療法技術缺乏一個概念或構想，即必須防止或消除與離子電滲電極(主動電極)和/或接地電極(非主動電極)的電極板表面上的電化學反應相關的光照缺陷。
換句話說，利用傳統的離子交換膜的離子電滲療法缺乏一種概念，即必須注意離子電滲電極(主動電極)和接地電極(非主動電極)上的所有電化學反應，并消除此類反應造成的缺陷，一邊能夠建立附加價值比較高的離子電滲療法技術。
在利用傳統的離子交換膜的離子電滲療法的技術中，具體說在上述先有技術中，主動電極使用了離子交換膜，但接地電極沒使用任何離子交換膜，因此它具有如下的缺陷(i)很難在長期穩定通電的情況下輸送離子性藥物(給藥)(很難長期以恒定電壓或恒定電流持續操作)。比如，由于離子性藥物有效成分的帶電離子極性不同，主動電極的極性是不同的，而在正(+)極的主動電極上，作為電解液(含有電解質的溶液)的生理食鹽水在電極板表面上會分解而產生氣泡(氧氣、氯氣)。由此增大了通電電阻，從而導致離子電滲療法的療效(輸送離子的效率)逐漸明顯削弱。如上所述在負(-)極的接地電極上產生的氣泡(氫氣等)也導致這一削弱的現象。
(ii)皮膚表面與主動電極和/或接地電極接觸的部位可能會發生灼傷、炎癥(包括電流本身或者由電解產生的H+或OH-造成的pH值急遽變化導致的pH值致灼傷)。
(iii)皮膚表面與主動電極的電極板(比如+極)接觸的部位，可能會受到如皮膚表面的汗水和/或作為電解液的生理食鹽水水解產生的有害物質的損害，這一物質可能是基于Cl-(氯離子)的次氯酸(已知這是一種強氧化劑)。
(iv)皮膚表面與接地電極的電極板(比如-極)接觸的部位，可能會受到如皮膚表面的汗水和/或作為電解液的生理食鹽水水解產生的有害物質的損害，這一物質可能是高度堿化(產生NaOH)的結果。
發明的公開本發明人針對解決使用傳統離子交換膜的離子電滲療法技術的輸送缺陷和局限已經提出過某些建議(參照特開2000-229,128、2000-237,326和2000-237,328)。
現在已經認識到，對于本發明人等以前提出的離子電滲療法裝置，只要將比如在專利申請公表平3-504,343(上述先有技術1)所公開的，由與離子性藥物有效成分的帶電離子同一種類的電源相連的離子電滲電極板(主動電極板)、放置在上述離子電滲電極板前面的離子性藥物以及對放置在上述離子性藥物前面的皮膚相接觸的上述離子性藥物有效成分的帶電離子同種離子具有選擇性的離子交換膜組成的離子電滲電極(主動電極)采用如下的結構，就能夠克服上述傳統離子電滲電極中的缺點，即從上述離子電滲電極板一側觀察，在上述離子電滲電極板和離子性藥物之間配置如下的結構(i)在上述離子電滲電極板的至少前面放置生理食鹽水等電解液；(ii)在上述電解液的前面放置對與離子性藥物有效成分帶電離子相反的離子具有選擇性的離子交換膜。
另外認識到，上述本發明人曾經提出過的離子電滲療法裝置，在接地電極(非主動電極)上并未配置離子交換膜，而如果采用以下的接地電極(非主動電極)，就能夠克服傳統接地電極的缺點即從接地電極的一側觀察(iii)在接地電極的至少前面配置生理食鹽水等電解液；(iv)在上述電解液的前面，配置對離子性藥物有效成分帶電離子相反的離子具有選擇性的離子交換膜。
但是，從避免兩個電極(離子電滲電極和接地電極)的電化學反應對皮膚損害的觀點出發，本發明人此前提出的上述離子電滲療法裝置(參照特開2000-229,128、2000-237,326和2000-237,328)是優異的，可是如果從將離子性藥物輸入皮膚的效率角度考慮，換句話說，從離子性藥物的高輸送率和操作者(用戶)的便利性(裝置的可維修性、零件的可交換性和操作性等)的觀點出發，仍然有改進的余地。
本發明的目標是，在本發明人此前提議的上述離子電滲療法裝置的基礎上，提供具有高附加價值的離子電滲療法裝置，從而確保經皮輸送離子性藥物的高輸送率和高便利性。
從以上的觀點出發，本發明人對以前提議的離子電滲療法裝置進行了高附加價值化，結果發現，在如下的情況下可以確保提高上述的高輸送率(各種離子的高輸送效率)和高的便利性1在離子電滲電極中1-1.在板狀電極板前面放置的電解液呈利用一種浸漬并保持電解液，而且在電解(電場內)時呈現離子導電性(離子傳導性)能力的膜形成的膜狀體的方式；1-2.離子性藥物(藥液)呈利用一種浸漬并保持離子性藥物(藥液)，而且在電解(電場內)時呈現離子導電性(離子傳導性)能力的膜形成的膜狀體的形態；2在接地電極中2-1.在板狀電極板前面配置的電解液，呈利用一種浸漬并保持電解液，而且在電解(電場內)時呈現離子導電性(離子傳導性)能力的膜形成的膜狀體的形態。
本發明的離子電滲療法裝置是基于上述認識完成的。
按照本發明提供了一種具有高性能(高離子性藥物輸送率)、高便利性(裝置的可維修性、零件可更換性和操作性能)、而且緊湊化的高附加價值離子電滲療法裝置。
如果簡單地敘述，本發明的第一方面涉及離子電滲治療裝置，在用來以離子電滲療法輸送一種離子性藥物時使用的離子電滲治療裝置中，該離子電滲療法裝置具有一個離子電滲電極(主動電極)和一個接地電極(非主動電極)，二者都與電源相連接，該裝置的特征在于，(1)上述離子電滲電極包括(1)-1.與離子性藥物的帶電離子極性相同的電源相連接的電極板；(1)-2.放置在上述電極板前面，浸漬并保持電解液的電解液保持膜；(1)-3.放置在上述離子交換膜前面，對離子性藥物的帶電離子相反的離子具有選擇性的離子交換膜；(1)-4.放置在上述離子交換膜前面，浸漬并保持離子性藥物的離子性藥物保持膜，以及(1)-5.放置在上述立下正因為保持膜前面，并對與離子性藥物的帶電離子同種的離子具有選擇性的離子交換膜，而且(2)上述接地電極包括(2)-1.其極性與上述離子電滲電極中的電極板相反的電極板；(2)-2.放置在上述電極板前面，浸漬并保持電解液的電解液保持膜，以及(2)-3.放置在上述電解液保持膜的前面，對離子性藥物帶電離子相反的離子具有選擇性的離子交換膜。
再有，如果簡單地敘述，作為本發明第一方面變形的本發明第二方面，涉及一種離子電滲療法裝置，其特征在于，它由如下部分構成(2)上述接地電極同時包括陽離子交換膜和陰離子交換膜，更具體說包括(2)-1.極性與上述離子電滲電極的電極板相反的電極板；(2)-2.放置在上述電極板前面，浸漬并保持電解液的電解液保持膜；以及(2)-3.放置在上述電解液保持膜前面，對離子性藥物帶電離子同種的離子具有選擇性的離子交換膜；(2)-4.放置在上述離子交換膜前面，浸漬了電解液的電解液保持膜；(2)-5.放置在上述電解液保持膜的前面，對與離子性藥物帶電離子相反的離子具有選擇性的離子交換膜。
為了提高具有上述離子電滲電極(主動電極)和接地電極(非主動電極)的離子電滲療法裝置的性能，本發明的結構具有如下的特征(i)離子電滲電極和接地電極中的電解液由含有容易氧化或還原的物質的溶液構成，更具體說，(ii)離子電滲電極和接地電極中的電解液由含有硫酸亞鐵和硫酸鐵作為容易氧化或還原的物質，或者含有有機酸和/或其鹽等的溶液構成。
為了提高離子電滲療法裝置操作性等的便利性，本發明涉及一種離子電滲療法裝置，其中—離子電滲電極的上述(1)-1～(1)-5或電極板以外的(1)-2～(1)-2被制造成一體化，以便這些元件容易更換；—接地電極的上述(1)-1～(2)-3或者(2)-1～(2)-5，或者電極板以外的(2)-2～(2)-3或(2)-2～(2)-5被制造成一體化，以便軸向元件容易更換。
由下面對本發明技術結構的說明，能夠很容易地離解本發明離子電滲療法裝置的其他特征，比如小型化、緊湊化等特征。


圖1是本發明的第一實施方式的離子電滲療法裝置(X)的基本結構圖(總體斜視圖)；圖2是本發明第一實施方式的離子電滲療法裝置(X)的主要部分斷面圖；圖3是本發明第一實施方式的離子電滲療法裝置(X)中離子電滲電極(1)和接地電極(2)的基本結構圖；圖4是圖3所示的離子電滲療法裝置(X)變形例子的示意圖，即表示接地電極(2)的變形例子的圖；圖5是說明本發明第一實施方式的裝置(X)相當的試驗裝置的圖；圖6是說明本發明第二實施方式的離子電滲療法裝置(X)的圖，和上述圖2的小直徑圓筒狀末端(1a)相對應；圖7是說明本發明第三實施方式的離子電滲療法裝置(X)的圖，和上述圖2的小直徑圓筒狀末端(1a)相對應；圖8是說明本發明第四實施方式的離子電滲療法裝置(X)的圖(斷面圖)；圖9是上述圖8的第四實施方式的離子電滲療法裝置(X)的正面圖。
符號的說明X離子電滲療法裝置1離子電滲電極11電極板12電解液保持膜13陽離子交換膜14離子性藥物(As-Na+)保持膜15陰離子交換膜2接地電極21電極板22陽離子交換膜23陽離子交換膜24電解液保持膜25陽離子交換膜3電源31、32導線33導電彈簧元件4皮膚A皮膚刺激槽1a小直徑圓筒狀末端1b大直徑圓筒狀握把部分實施本發明的最佳方式下文詳細敘述本發明技術結構和實施方式。
為了說明本發明的技術結構，參照附圖，然而此附圖僅用來說明實施方式，本發明并不限于軸向附圖。
圖1～圖3是說明本發明第一實施方式的離子電滲療法裝置(X)的圖。
圖1是總體斜視圖，圖2是主要部分的斷面圖。如圖所示，本發明的離子電滲療法裝置(X)由離子電滲電極(1)、接地電極(2)和電源(電池)(3)作為主要的結構要素(零件)組成。
圖3中的是在上述圖1～圖2所示的本發明離子電滲療法裝置(X)中，表示在如下條件下輸送離子性藥物時的兩個電極，即離子電滲電極(X)和接地電極(2)的基本結構圖(主要部分斷面圖)。
圖3中的數字(4)表示皮膚的部位，圖3也表示了由本發明的離子電滲療法裝置(X)實現的新的離子電滲療法輸送離子性藥物(給藥)的方法。
(i)使用抗壞血酸(維生素C)鈉(Na)鹽(在下面有時簡稱為As-Na+)作為離子性藥物。將上述離子性藥物浸漬并保持在具有浸漬并保持性能的凝膠膜(14)中；(ii)使用1M的乳酸和1M的富馬酸的1∶1混和水溶液作為電解液。上述電解液被浸漬并保持在具有浸漬保持性能的凝膠膜(12、22)中；(iii)使用的離子交換膜的種類(離子的選擇透過性)，13和23是陽離子交換膜，15是陰離子交換膜，它們放置的位置如圖所示；(iv)離子電滲電極(主動電極)的電極板(11)被用作陰極(-極)；(v)接地電極(非主動電極)的電極板(21)被用作陽極(+極)。
在上述圖1～圖3中，圖中的數字和上述“課題和解決問題的手段”一節中說明離子電滲療法裝置的各結構要素的符號是相對應的。比如，上述離子電滲療法裝置(X)的結構要素“(1)-1”就表示圖中的11。
本發明的離子電滲療法裝置(X)的最大特點是，由于此種離子電滲析的目的是以一定的電動勢把離子性藥物通過皮膚(或粘膜)驅動(輸送)到體內，當以一定的電動勢加大了離子的移動量(已知這取決于離子濃度、離子遷移率、離子的價數等)時，即在對實現高輸送率予以極大關心的同時，還消除了各電極的電化學反應，特別是消除了造成基于電化學反應的皮膚炎癥缺陷的主要原因(負面因素)，注目于此裝置的操作性和便利性，提供了高附加價值的離子電滲療法裝置。
在上述以高輸送率向體內驅動(輸送)離子性藥物的課題中，可以說先有技術一直沒有取得成功。如在下面所述，在本發明中，由于上述的技術結構，就能夠穩定地實現了高的輸送率。
消除基于在離子電滲療法裝置電極上發生的電化學反應的皮膚炎癥等缺點是一個很大的課題。
在離子電滲析當中，在電極上必然要發生電化學反應，即會發生氧化反應(陰極)和還原反應(陰極)中的任何一種。
通過上述電化學反應，比如由于作為電解液的生理食鹽水被電解，會引起生成有害的物質(比如在陽極會生成來源于Cl-的已知強氧化劑次氯酸)、急遽的pH值改變(比如在陽極急遽地酸性化，而在陰極急遽地堿性化)和產生起泡(比如在陰極產生氫氣H2，在陽極產生氧氣O2和氯氣Cl2)，因此會造成對人的皮膚造成不良影響、刺激皮膚或者不能通電(伴隨著氣體產生使電阻最大)等使用離子電滲治療裝置時致命的缺點。
為了消除在傳統離子性藥物給藥方法中所見到的上述高輸送率問題和基于電化學反應的皮膚炎癥等缺點，并同時提高裝置的操作性和便利性，本發明的離子電滲治療裝置(X)，特別采用如圖2～圖3所示的呈膜狀的各個結構要素(零件)結構作為兩個電極。
這就是說，離子電滲電極(1)的各個結構要素(零件)(11～15)和接地電極(2)的各個結構要素(零件)(21～23)都是以所謂的板狀體、膜狀體、離子交換膜的膜狀體構成。
本發明中的膜狀體，即電極板、電解液保持膜、離子性藥物保持膜、陰離子和陽離子交換膜，在將As-Na+作為離子性藥物經皮給藥時，它們的特性都如前面所規定。
下面更詳細地說明將抗壞血酸鈉(As-Na+)作為離子性藥物經皮給藥時，本發明的離子電滲治療裝置(X)的上述特征。在此情況下，離子性藥物中有效成分的帶電離子顯然是陰離子(As-)。
因此，如在圖2中所示，離子電滲電極(1)的電極板(11)構成陰極(-極)，接地電極(2)的電極板(21)構成陽極(+極)。
毋庸置言，在離子性藥物離解為帶正電離子時，上述電極的電極板(11、21)的極性和離子交換膜(13、15、23)的種類(離子選擇透過性)都分別是相反的。
圖1～圖3表示本發明第一實施方式的離子電滲治療裝置(X)的基本結構，符號1表示離子電滲電極(主動電極)，2表示接地電極(非主動電極)，3表示電源，4表示皮膚(或粘膜)。
如圖3所示，上述離子電滲電極(主動電極)(1)由如下部分構成(i)負(-)極板(11)；(ii)浸漬并保持上述電解液(1M乳酸/1M富馬酸鈉)的電解液保持膜(12)；(iii)陽離子交換膜(13)；(iv)浸漬并保持上述離子性藥物(抗壞血酸鈉)的離子性藥物保持膜(14)；(v)陰離子交換膜(15)。
如圖3所示，上述接地電極由如下部分構成(i)正(+)極板；(ii)浸漬并保持上述電解液(1M乳酸/1M富馬酸鈉)的電解液保持膜；(iii)陽離子交換膜。
在本發明中，上述兩個電極(1、2)的電解液保持膜(12、22)并不限于由作為電解液的1M乳酸和1M富馬酸鈉構成。它們也可以使用生理食鹽水(比如0.9％的NaCl水溶液)，或浸漬并保持了容易進行氧化還原的化合物的材料構成，在和電解液中進行電解水(水的氧化還原反應)進行比較時，該化合物的氧化還原電位低于水的氧化還原電位。
由于作為電解液的離子性藥物(比如上述As-Na+)的氧化還原電位一般比水低，所以在本發明中，也可以將這些離子性藥物作為容易進行氧化還原的化合物浸漬并保持在上述兩個電極(1、2)中的電解液保持膜(12、22)中來構成。由于離子性藥物在水解之前就已經被氧化或還原，這樣就消除了與水解有關的缺點。
下一步，參照本發明離子電滲治療裝置(X)的基本結構圖(圖1～圖3)，更具體地說明用于實施離子性藥物給藥方法的離子電滲治療裝置(X)的結構，即依次說明離子電滲電極(主動電極)(1)和接地電極(非主動電極)(2)的具體結構。
在本發明的離子電滲治療裝置(X)中，離子電滲電極(主動電極)(1)的電極板(11)按照需要構成，而接地電極(非主動電極)(2)的電極板(21)也可按照需要構成。
比如，這些電極可由碳或鉑等導電材料組成的惰性電極構成，而如在下面所述，在對使用本發明的離子電滲治療裝置的過程中，在兩個電極(1、2)上的皮膚反應進行研究時使用的市售貼片式紅斑監測電極(3M Health Care公司制造的RedPotTM)也是有用的。
在本發明的離子電滲治療裝置(X)中，可以采用離子電滲析治療領域已知的活性電極作為上述電極板(11、21)以代替上述惰性電極。
如果舉一個上述活性電極的例子的話，在離子性藥物的藥物成份為正(+)離子的情況下，具體說，在以鹽酸嗎啡和氯化鋰作為離子性藥物的情況下(在此情況下，作為藥物成份的嗎啡離子和鋰離子是正離子，對偶離子氯是負離子)，可以使用與這些對偶離子發生反應的銀電極作為陽極(+)板。
在上述活性電極的情況下，銀電極和氯離子(Cl-)很容易發生反應，通過如下的反應式生成不溶性的AgCl。
使用上述活性電極的有利之處是，由于上述反應的標準電位低于水在陽極(+)上電解反應的標準電位，能夠防止發生水的電解反應。從而能夠防止在陽極(正極)上基于H+離子的急遽酸性化和在陰極(負極)上基于OH-離子的急遽堿性化。
但是，在本發明的離子電滲治療裝置(X)中，由于如上所述在離子電滲析系統中使用了多個，至少3個以上的選擇透過性不同的離子交換膜，在活性電極上生成的氯化銀(AgCl)等不溶性物質(不溶性顆粒)有時會對離子交換膜的特性造成損害，在使用時要十分加以注意。
從上面可以看出，由于本發明的離子電滲析裝置(X)使用了離子選擇透過性不同的多個離子交換膜，就不用使用特殊的電極材料作為活性電極，優選使用更經濟的惰性電極。
本發明的離子電滲電極(1)的電解液保持膜(12)由浸漬并保持了電解液的薄膜體構成。此薄膜體與為了浸漬并保持下面敘述的離子性藥物而在離子性藥物保持膜中使用的薄膜體屬于同一類，詳細將在下面敘述。
作為電解液可以使用所需的電解液，但應該避免由于電極反應給人體的皮膚造成損害。
從對人體無害的觀點出發，適合于本發明的電解液優選是在人體的代謝回路中存在的有機酸及其鹽。
比如，優選乳酸、馬來酸等，具體優選1M的乳酸和1M的馬來酸鈉(Na鹽)的1∶1水溶液。此電解液能夠比較好地溶解于水，能夠很好地通過電流，在流經一定電流的情況下，電阻比較小，而在電極上pH值也沒有很大的變化。
作為其他電解液，可以舉出(1)生理食鹽水(0.9％的NaCl水溶液)；(2)硫酸亞鐵(FeSO4)和硫酸鐵[Fe2(SO3)3]的混和水溶液(0.2M∶0.2M的等比水溶液)。
在上述生理食鹽水的情況下，由于導電性高，在陰陽兩個電極上會產生氣泡，會出現使作為對抗此現象的離子電滲析裝置(X)附件的定電流裝置停止的情況。由于有從陽極產生氯氣，使液體變成酸性(生成HCl)的傾向，必須有充分的針對皮膚損害的對策。
另外，有時在陰極上產生氫氣，會有和陽極一樣使定電流裝置停止的情況。而由于液體由傾向于堿性(生成NaOH)的傾向，必須充分地準備對待皮膚損害的對策。
在上述硫酸亞鐵(FeSO4)和硫酸鐵[Fe2(SO3)3]的混合水溶液的情況下，由于下面所述的原因，具有在流過電流時防止在電阻下降的電極上產生氣泡(氣體)好處。
但是，針對在離子電滲析裝置(X)的制造過程中有時會有電解液泄漏情況的缺點，比如對裝置的耐腐蝕性、硫酸(腐蝕性物質)對人體(皮膚)的影響等都必須有充分的對策。
與本發明的離子電滲電極(1)的負(-)極電極板(11)接觸的電解液，優選由含有容易還原的化合物的物質構成。
而與接地電極(2)的正(+)極的電極板(21)接觸的電解液，優選含有容易氧化的化合物。
放置上述添加了容易氧化或還原化合物的電解液的位置，當然在各個電極板上對應著電化學反應，即在負(-)極上對應著還原反應，在正(+)極上對應著氧化反應。
在本發明中，作為上述添加到電解液中的容易氧化或者還原的化合物，優選是在生產安全性、經濟性(廉價而且容易獲得)等優異的化合物，比如可以舉出硫酸亞鐵、硫酸鐵等無機化合物、抗壞血酸(維生素C)或抗壞血酸鈉等藥物、乳酸等在皮膚表面上存在的酸性化合物、或者草酸、蘋果酸、琥珀酸、富馬酸等有機酸和/或其鹽等。
正如從上面能夠看到的，上述1M乳酸和1M馬來酸鈉的等比水溶液，作為電解液是優選的。
通過上述水的電解反應(在正極上是氧化，在負極上是還原)容易進行氧化或還原的化合物，比如硫酸鐵，在負極上容易把鐵離子被還原為亞鐵離子。而硫酸亞鐵，在正極上容易把亞鐵離子氧化為鐵離子。
由此，就能夠消除由于水的電解反應而造成的缺點，提供了與本發明特定的離子交換膜的配設形態有關優異性能的離子電滲析裝置(X)。
在此，詳細說明使用含有容易氧化或含有的化合物作為上述電解液的有利之處。
在離子電滲電極(1)和接地電極(2)上，發生電化學反應，造成電解質溶液的分解。作為此反應的結果，在兩個電極(1、2)上產生氣泡妨礙了電極板和電解液的接觸。比如在負極上產生氫氣，在正極上產生氯氣和氧氣。
當發生這樣的情況時，由于氣泡使得電極板(11、21)的電阻增大，即使再增大電壓也沒有電流通過。在上述經皮將As-Na+給藥的情況下，就不可能長時間(30min以上)穩定地通電。從離子電滲析裝置(X)的實用性的觀點出發，這將是一個極大的問題。
為了消除如上所述的不穩定的因素，進行穩定的離子電滲析，抑制在兩個電極(11、21)上產生氣泡是極為重要的。
為了實現上述目的，在兩種電解液中添加容易進行氧化或還原反應，但不產生氣泡的物質是有用的。
這就是說，當水進行氧化或還原反應時，會產生氧氣或者氫氣，為了抑制這樣的反應，要在電極室的溶液(電解液)中添加比如硫酸亞鐵、硫酸鐵、抗壞血酸或其鈉鹽。在比如使用抗壞血酸鈉的情況下，在發生氧化反應的正(+)極上，讓其不產生氧氣，而發生抗壞血酸鈉的氧化分解，在發生還原反應的負(-)極上，不產生氫氣，而發生抗壞血酸鈉的還原分解，由此就能夠抑制有損通電特性的氧氣或氫氣的產生。
如上所述，由于犧牲性地使用了抗壞血酸鈉等在電化學反應中比水更容易進行氧化或還原的物質(具有低于水的氧化還原電位的物質)，就能夠抑制在兩個電極(1、2)上產生氣體，得到能夠盡可能穩定兩性離子電滲析的離子電滲析裝置(X)。
在本發明中，作為上述犧牲性的物質，除了上述硫酸亞鐵、硫酸鐵和抗壞血酸以外，只要能夠抑制受到氧化還原的水的電解分解，無疑都是可以使用的。
在使用抗壞血酸鈉作為上述犧牲性物質的情況下，抗壞血酸鈉產生如下的變化(i)在發生還原反應的電極(-極)上，產生CO2和H2CO3等；(ii)在發生氧化反應的電極(+極)上，產生脫氫抗壞血酸和2，3-二酮基-6-古洛糖酸。
如在圖3所示，本發明的離子電滲電極(1)上同時使用陽離子交換膜(13)和陰離子交換膜(15)。
作為在本發明中對與上述離子電滲析性藥物(As-Na+)有效成分的離子(As-)相反的離子具有選擇性的陽離子交換膜(13)，可以使用トクャマ(株)制造的ネオセプタ(NEOSEPTA，CM-1、CM-2、CMX、CMS和CMB等)。
作為在本發明中與上述離子性藥物(As-Na+)的有效成分離子(As-)相同種類的離子具有選擇性的陰離子交換膜(15)，可以使用トクヤマ(株)制造的ネオセプタ(NEOSEPTA，AM-1、AM-3、AMX、AHA、ACH、ACS和ACS-3等)。
本發明的離子電滲電極(1)的離子性藥物(As-Na+)保持膜(14)由浸漬并保持了離子性藥物的膜狀體構成。
在本發明中，離子性藥物除了上述的抗壞血酸鈉(As-Na+)以外，可以不受制約地使用過去已知的任何一種藥物。這樣的離子性藥物的典型例子如前面所述。
在本發明中，(1)上述電解液保持膜(12)和(2)上述離子性藥物保持膜(14)都由浸漬并保持電解液或離子性藥物的膜狀體構成。作為上述膜狀體，可以使用選自如下說明的相同或不同品種的組合。
下面詳細說明上述薄膜體。
在離子電滲析裝置(X)中，從所謂人體皮膚的安全性的觀點出發來設定操作條件(電流值、電壓值)。因此，在確保此安全性的條件下，如何有效地把離子性藥物輸送到皮膚內部(給藥)，即獲得高輸送率稱為最大的問題。考慮到這一點，來說明上述薄膜體，特別是離子性藥物保持膜(14)的特性。在本發明中，上述離子電滲析電極板(1)的電解液保持膜(12)和在下面敘述的接地電極(2)的電解液保持膜(22、24)的薄膜體，使用了與構成離子性藥物保持膜(14)的薄膜體基本上同樣的薄膜體。
離子電滲析(經皮給藥)一般在定電流條件和定電壓條件下操作。下面從在定電流條件下操作的觀點出發進行說明，但本發明并不限于此。
在本發明中，考慮到上述離子電滲析裝置(X)的安全性，把操作條件確定如下(1)定電流條件，具體是0.1～0.5mA，優選是0.1～0.3mA；(2)實現上述定電流而且安全的電壓條件，具體是50V以下，優選在30V以下。
為了在上述條件下能夠有效地輸送離子性藥物，此薄膜體具有充分的浸漬并保持離子性藥物的能力，即使在上述的電場條件下也能夠使浸漬并保持的離子性藥物向皮膚移動的能力，換句話說，具有使與浸漬并保持的離子性藥物同種的離子向皮膚移動的能力，再換句話說離子導電性(離子傳導性)的能力，是十分重要的。
在上述定電流條件下，本發明的離子性藥物保持膜(薄膜體)應該具有需要的對離子性藥物的浸漬并保持能力和使所需藥效成分的離子向皮膚移動的能力(在下面稱為離子導電性、離子傳導性)。
本發明人進行的多次實驗的結果發現，在上述離子電滲電極(1)的膜狀體的層狀結構中，即在(13)(陽離子交換膜)/(14)(離子性藥物保持膜)/(15)(陰離子保持膜)的三層結構中，如果(14)(離子性藥物保持膜)的離子性藥物的浸漬率在30～40％的范圍內，就能夠得到比較高的輸送率(高給藥性能)，比如70～80％的輸送率。
所謂上述浸漬率30～40％的值，與人類眼球角膜的含水率(36～37％)極為近似，有著驚人的關系。
上述70～80％的輸送率的值，與過去的離子電滲析技術相比，是具有極高水準的值。
浸漬率應該在剛剛浸漬以后就立即進行測定，應該排除經過時間的影響。而輸送率的測定，應該在把浸漬了離子性藥物的離子性藥物保持膜放在離子交換膜(13)和(15)之間的同時，組裝其他結構零件時，還沒有經過極性力和經過時間的變化時進行。
由于還沒有客觀而綜合地評價上述薄膜體的離子性藥物浸漬能力、保持能力和使浸漬并保持的離子性藥物的藥效成分向皮膚移動的能力(離子導電性或離子傳導性能力)的指標，應該注意本發明中上述離子性藥液的浸漬率和輸送率的指標。
作為代替浸漬率和輸送率來評價上述薄膜體特性(浸漬能力、保持能力、離子傳導性)的其他指標，使用了孔隙率(細孔率)和輸送率。
作為在本發明中使用的離子性藥物保持膜(14)，由于作為接觸鏡使用的丙烯酸系列樹脂具有很高的生體安全性，可以舉出丙烯酸系列樹脂的水凝膠(丙烯酸系水凝膠膜)的例子。
這種丙烯酸系水凝膠膜是具有三維結構(交聯結構)的凝膠體(處于液體和固體中間的形態)，在其中添加了作為分散介質的水和電解質(NaCl等)的物質，由于電介質離解的離子的移動而通導電流。換句話說，在上述丙烯酸系水凝膠膜(可稱為多孔凝膠膜)中浸漬了電解質水溶液的材料，可以是由具有離子傳導性(離子導電性)的高分子粘接材料組成的材料。由于在丙烯酸系水凝膠膜的高分子鏈的立體網狀結構(網絡)中浸漬了分散介質和離解的離子在電場內會有離子在網狀結構中移動，所以是具有離子傳導性(離子導電性)的材料。
上述丙烯酸系水凝膠膜的浸漬率和輸送率的關系，能夠通過控制三維網狀結構(網絡)的大小和構成樹脂的單體的種類和比例很容易進行調節。
在本發明中，浸漬率30～40％，輸送率70～80％的丙烯酸系水凝膠膜，可以由甲基丙烯酸2-羥基乙酯和二甲基丙烯酸乙二醇酯(單體比98～99.5∶0.5～2)來進行配制。這樣的丙烯酸系水凝膠膜(多孔凝膠膜)可以由比如サンコンタクトレンズ(株)獲得。可以確認，在本發明中使用的丙烯酸系水凝膠膜(多孔凝膠膜)通常的厚度是0.1～1.0mm的范圍內時，本發明的上述浸漬率和輸送率幾乎是相同的。
作為在本發明中使用的另一種離子性藥物保持膜(14)，有タキロン株式會社制造的嵌段聚氨酯系凝膠膜(ゲルロ-ドTM)。
此種材料是由具有聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)作為嵌段，將此單體與二異氰酸酯配制得到的嵌段聚氨酯系凝膠膜。
上述嵌段聚氨酯系凝膠膜具有通過聚氨酯鍵交聯的三維結構，此材料的浸漬率和輸送率以及粘結力的強度，與上述丙烯酸系水凝膠膜一樣，都可以通過控制網絡網眼的大小和單體的比率很容易進行調節。
在上述嵌段聚氨酯系凝膠膜(多孔凝膠膜)中添加了作為分散介質的水和電解質(丙烯酸金屬鹽等)，形成嵌段的聚酯的酯鍵上的氧和堿金屬鹽形成了絡合物，當通過電流時，金屬鹽的離子就向下一個空著的酯鍵上的氧處移動，從而實現了導電性(離子導電性)。上述嵌段聚氨酯系凝膠膜(多孔凝膠膜)可以作為利用上述導電性(離子導電性)特性的超聲波診斷用凝膠貼片來使用。
由于構成嵌段的PEG-PPG-PEG共聚物是允許作為化妝品的原料使用的，因此上述嵌段聚氨酯系凝膠膜(多孔凝膠膜)也是對皮膚沒有刺激，安全性很高的物質。
作為在本發明中使用的其他離子性藥物保持膜(14)，也可以使用作為比如固體電池的凝膠狀固體電解質片(蓄電池)使用的制造凝膠狀固體電解質用的離子導電性多孔片。
在比如特開昭11-273,452中公開過這種材料，它以丙烯腈系的聚合物為基礎，以孔隙率20～80％的多孔聚合物作為基礎組成。
更具體說，是丙烯腈含量在50mol％以上(優選70～98mol％)，孔隙率20～80％的丙烯腈系共聚物。
上述丙烯腈系凝膠狀固體電解片(固體電池)可溶于非水溶劑中，在孔隙率20～80％的丙烯腈系共聚物片中浸漬了含有電解質的非水溶劑并進行了凝膠化的調制，凝膠體包括從凝膠狀到硬膜狀的材料。
上述可溶于非水溶劑的丙烯腈系共聚物片，從離子導電性、安全性等的觀點出發，優選由丙烯腈/(甲基)丙烯酸C1～C4烷基酯共聚物、丙烯腈/醋酸乙烯共聚物、丙烯腈/苯乙烯共聚物、丙烯腈/偏氯乙烯共聚物等構成。在將上述共聚物片制造成多孔片時，采用濕(干)式抄紙法、作為非織造布的一種制造法的針刺法、噴水法、將熔融擠出片材進行拉伸多孔化或者溶劑抽提多孔化等通常的方法。
在本發明中，在上述固體電池中使用的丙烯腈系共聚物離子導電性多孔片當中，在高分子鏈的三維網絡中保持著離子性藥物，達到上述浸漬率和輸送率的凝膠體(從凝膠體到硬膜狀體)，作為構成本發明離子性藥物保持膜(14)基礎的薄膜體是有用的。
在本發明中，在上述薄膜體(多孔凝膠膜)中浸漬離子性藥物或電解液的條件，可以從浸漬量、浸漬速度等觀點出發決定最適當的的條件。比如可以選擇40℃下30min的浸漬條件。
在本發明中，作為上述電解液保持膜(12)基礎的薄膜體，可以利用作為上述離子性藥物保持膜(14)基礎的各種薄膜體。這些薄膜體在電場中，所浸漬的電解液中離解的離子能夠有效地移動。
由于上述本發明離子電滲析裝置(X)的離子電滲電極的技術結構，使得能夠以比過去更長時間而且更穩定地進行高輸送率的離子性藥物經皮給藥的同時，還得到了更高的生體安全性。
即，由于上述離子電滲電極(1)的技術結構，使得能夠得到長期而穩定的通電特性，換句話說，能夠長期而穩定地把離子性藥物經過皮膚(4)以很好的效率送入體內(給藥)，而在電極上防止了由于電解分解而生成的有害物質，即能夠得到高度的生體安全性。
下面參照圖3說明本發明的離子電滲析裝置(X)的接地電極(+電極)(2)的結構。
涉及到過去的離子電滲析的技術，由于對接地電極的結構，主要認為是單純接地，目前還沒有考慮確保穩定的通電特性和生體安全性的提案。
從上述“先有技術”一段中說明的專利申請公表平3-504,343、特開平3-94,771和本申請人的特開平4-297,277來看，都證明了這一點。
本發明除了離子電滲析裝置(X)的上述離子電滲電極(1)的結構以外，在裝置總體結構的關系上，要能夠以長期而穩定的高輸送率(高效率)通過離子電滲析送入離子性藥物，同時還要得到高度的生體安全性，從這些觀點出發，對于接地電極(2)，采用了與過去不同的技術結構。
如在圖3上所示，本發明離子電滲析裝置(X)的接地電極(2)由與上述離子電滲電極(1)的電極板(11)極性相反的電極板(21)、放置在上述電極板(21)的前面的電解液保持膜(22)以及放置在上述電解液保持膜(22)的電解液的前面，即在皮膚(4)一側的，而且對與離子性藥物的帶電離子相反的離子具有選擇性的離子交換膜(23)構成。
對于本發明的離子電滲析裝置(X)，為了提高生體安全性而在接地電極(2)上安裝離子交換膜(23)這一點，是先有技術完全沒有見到的最大特征。
對于本發明的離子電滲析裝置(X)，從在生體安全性的同時還要長時間穩定操作的觀點出發，接地電極(2)的電解液保持膜(22)中的電解液，和上述離子電滲電極(1)的電解液保持膜(12)的電解液一樣，可以由含有其氧化還原電位比水低的物質的電解液構成。因此，把在上述接地電極(2)上放置離子交換膜(23)這一點和以及添加容易氧化還原的物質構成上述電解液這一點結合起來，就成為了高附加價值的離子電滲析裝置(X)，這是先有技術完全看不到的最大特征。
如在圖3中所示，在離子性藥物抗壞血酸鈉(As-Na+)等藥效成分帶負(-)電的情況下，本發明離子電滲析裝置(X)的接地電極(2)由下面的結構組成，其中電極板(21)是陽極(+)，電解液保持膜(22)的電解液與上述離子電滲電極(1)同樣，是1M乳酸和1M馬來酸鈉的1∶1混和水溶液，而離子交換膜(23)是陽離子交換膜。
在本發明中，如上所述的接地電極(2)，其電解液保持膜(22)的電解液可以由含有容易氧化還原的物質，比如含有硫酸鐵、包括硫酸亞鐵的硫酸鐵(兩者的等摩爾溶液)、抗壞血酸、抗壞血酸鈉的生理食鹽水等構成。
參照如在圖3上所示的離子電滲析裝置(X)說明通過離子電滲析投入離子性藥物的方法，如上所述的離子性藥物，其藥效成分是帶有負電(-)的抗壞血酸鈉(As-Na+)。
在本發明中，離子性藥物的藥效成分也可以帶正電(+)的，同樣能夠給藥。
作為這種離子性藥物的藥效成分是帶正電的例子，有比如作為麻醉劑的鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因等。
在此情況下，不用說各個電極板(11、21)的極性和離子交換膜(13、15、23)的離子交換特性都應該與上述投入抗壞血酸鈉(As-Na+)的情況完全相反。
在使用上述帶正電(+)的離子性藥物的情況下，通過對上述帶負電(-)的抗壞血酸鈉(As-Na+)給藥的情況進行類推，就能夠很容易地理解本發明的特征。
作為在本發明中使用的如上述圖1～圖3所示的電源裝置，可以使用需要的電源。
在本發明中，作為上述電源裝置(3)的，可以使用電池、恒壓裝置、恒電流裝置(原電池)、恒電壓恒電流裝置等。
圖4是如上述圖3所示的第一實施方式的離子電滲析裝置(X)的變形例，特別是在接地電極(2)上使用了兩張離子交換膜，即使用了陽離子交換膜(23)和陰離子交換膜(25)的變形例。
圖4中的符號(24)表示與圖3的接地電極(2)的電解液保持膜(22)同樣的電解液保持膜。
如圖4所示的變形例，在防止接地電極(2)上由于電化學反應而造成對皮膚的損害上是完全有效的。在圖4上離子交換膜的排列方式，即在離子電滲電極(1)一側，放置不同種類的兩片離子交換膜(13、15)，在接地電極(2)一側，放置不同種類的兩片離子交換膜(23、25)，由此從離子電滲電極(1)上只對人體皮膚(4)供給As-，而從接地電極(2)上只供給Na+，由于幾乎完全不供給這以外的物質，所以極大地提高了生體安全性。
實施例<用等價實驗裝置進行的實驗>
下面說明使用如上面圖4所示的離子電滲析裝置(X)的基本結構圖和等價的試驗裝置進行以抗壞血酸鈉(As-Na+)作為離子性藥物進行給藥時的實驗的例子。
通過在下面說明的實施例/比較例，就可以理解本發明的離子電滲析裝置(X)能夠以極高的輸送率，即高效率地經皮對離子性藥物進行給藥。
1.關于實驗裝置圖5是和如圖4所示的離子電滲析裝置(X)等價的實驗裝置的大致結構圖。
此實驗裝置的符號的意義如下。
(1)符號11、12、13、14、15、21、22、23、24、25都與圖3～圖4相同；(2)離子電滲電極(1)的(11～12)和接地電極(2)的(21～22)由電極板和電解液構成，這里電極板是白金板，電解液是在離子電滲電極(1)和接地電極(2)上使用1∶1的1M乳酸和1M馬來酸鈉的水溶液同時攪拌而構成；(3)作為陽離子交換膜(13、23)和陰離子交換膜(15、25)，各自使用トクャマ公司制造的ネオセプタCMX(陽極)和AMX(陰極)；(4)作為符號(14)的離子性藥物保持膜的薄膜體，使用サンコンタクトレンズ(株)制造的上述丙烯酸系水凝膠膜。
(5)作為符號(24)的電解液保持膜的薄膜體，使用了サンコンタクトレンズ公司制造的上述丙烯酸系水凝膠膜，而作為電解液，使用了0.9％的NaCl水溶液。
(6)符號A表示假想皮膚的假想皮膚槽(室)，在此槽中充滿0.9％的NaCl水溶液。
在進行實驗時，離子電滲電極(1)的(13～15)和接地電極(2)的(23～25)各自被制造成一體化組裝到實驗裝置中。在本發明中，上述結構零件的一體化是通過導電性粘結劑或者熱熔膠進行的。
2.關于實驗條件1)電流值(恒定電流)0.3mA2)電壓值的變化0.8～1.2V3)通電時間15～35min3.實驗的結果和考察在預定的通電時間后，檢驗在皮膚槽(A)中的抗壞血酸的量(μmol)。
結果如下面的表1中所示。
1)由表1可以看出，與通電時間相對應，到達皮膚槽(A)的抗壞血酸的量在增加；2)顯示出在0.3mA通電35min后，輸送率達到80％的極高值。
(注)輸送率是在流經電解質溶液中的全部電流中，使特定離子移動的比例(也叫Hittorf準數)。這可以由流過的電子數和移動離的子數得到的電量，即電子數計算求出。
輸送率的理論計算公式如下所示。
M(理論值)＝(I·t)/(F)M＝流過離子的摩爾數F(Faraday常數)＝96500CI＝電量(A安培)t＝流過的時間(sec)3)對從上述生體(皮膚)安全性的觀點出發設定的操作條件(電流0.3mA)下的實驗結果，本發明人以前提供的離子電滲析裝置(參照特開2000-229,128、2000-237,326、2000-237,328，這些以前提出的離子電滲析裝置還缺少上述各個結構要素(零件)都由薄膜體構成的創意)，盡管通過1mA的恒定電流，在長時間(45min)以后，輸送率僅限于50％左右，而上述本發明的輸送率達到80％的特別優異的結果。
4)皮膚槽(A)的pH值，在通電時間為0時是酸性(pH值大約是6.0)，在35min以后，幾乎沒有變化。這是由于使用了離子交換膜的效果。
表1皮膚槽(A)的抗壞血酸量

<皮膚實驗>
使用如圖4所示結構的離子電滲析裝置(X)，實際對動物和人的皮膚進行離子電滲析(經皮給藥)實驗。離子性藥物保持膜和電解液保持膜的基礎膜都使用上述サンコンタクトレンズ(株)的丙烯酸系水凝膠膜(多孔凝膠膜)。
(1)關于實驗裝置與恒定電流裝置相連的離子電滲電極(1)，從皮膚一側觀察，由陰離子交換膜(15)、浸漬了抗壞血酸鈉(100mM)的離子性藥物保持膜(14)、陽離子交換膜(13)、浸漬了由1M乳酸和1M馬來酸鈉的等比溶液組成的電解液的電解液保持膜(12)和電極板(11)緊緊粘接在一起組成。另外，接地電極(2)，從皮膚一側觀察，由陽離子交換膜(23)、浸漬了上述電解液的電解液保持膜(24)、陰離子交換膜(25)、浸漬了上述電解液的電解液保持膜(22)和電極板(21)緊密粘接而構成。
作為接地電極(2)的電極板(21)，使用了市售的貼片式紅斑監測電極。此電極同時兼有電解液保持膜(22)的功能。在接地電極(2)在與皮膚接觸的離子交換膜(23)的表面上，為了更好地導電，涂布了Paker Laboratories公司制造的導電性凝膠(Aquasonic 100)。
(2)關于實驗方法預先在皮膚內注射顯色試劑，這種試劑通過抗壞血酸的還原作用，隨著時間會產生很強顯色的甲潛(月代氵)(紅色)的沉淀，通過顯色的程度試驗出抗壞血酸離子電滲析的效果。
作為上述的顯色試劑，使用了在0.9％的NaCl水溶液中溶解2％濃度的三苯基四唑鹽酸鹽(2，3，5-三苯基四唑鹽酸鹽，C19H15ClN4)的溶液。此顯色試劑具有受到還原作用而和2分子氫結合為甲潛(月代氵)化合物(鮮紅色)而變色的性能。
在本實驗中流過的電流取0.3mA(恒定電流)。
作為比較實驗，使用非離子交換性的PP膜代替離子交換膜。此PP膜是聚丙烯的多孔間隔壁(日本ミリポァ·リミデッド公司制造，AN過濾膜，AN06)，沒有選擇透過性。
(3)實驗結果結果如在下面表2中所示。
表2的評價基準如下。
-無反應；±微有反應；+有明顯反應；++有顯著的反應；表2

由此實驗可以看出以下各點1)由本發明的上述方式在使用離子交換膜的情況下，在20min時顯色達到最高，在使用上述PP膜代替離子交換膜的情況下，在35min時，反應逐漸明顯，在60min以后達到最高值，由生體的皮膚證明了在本發明的方式中使用離子交換膜的有效性。
2)在本實驗中，在接地電極附近完全沒有感覺到皮膚的變化。
3)盡管在對生體安全的電流值范圍是大約0.3mA下通過35min以上，施加電壓(10V)的變化大約是1V。這證明了1M乳酸和1M馬來酸鈉的1∶1混和水溶液作為電解液是有用的，而乳酸和馬來酸都是在生體內存在的有機酸，這暗示使用這些以外的其他生理化學的有機酸也是安全的。
<離子電滲析裝置(硬結構)的實施方式>
下面參照附圖，從裝置的結構要素(硬結構)的觀點出發，詳細地說明在通過本發明的離子電滲析法投送離子性藥物時使用的離子電滲析裝置(X)中的實施方式。
在附圖當中，為了使圖示明確化，有時會省略一部分結構要素(零件)、結構要素(零件)的相互結合的方式或者一部分剖面。為了使圖示明確化，薄膜體的厚度并不是準確的厚度。
但是，在附圖上省略了的結構通過實施方式的說明和從其他添加的附圖中都很容易得到理解。
圖1～圖2是說明本發明離子電滲析裝置(X)的第一實施方式的圖。圖確實裝置的總體斜視圖，圖2是省略了一部分的斷面圖。
本發明第一實施方式的離子電滲析裝置(X)如圖1～圖2所示，由如下有很大區別的3個要素構成(i)圓筒狀的離子電滲電極(1)；(ii)作為與所示圓筒狀離子電滲電極(1)有別構成的接地電極(2)；以及(iii)恒定電壓和恒定電流的電源(3)。
上述的恒定電壓電源(3)在下面簡單稱為電源(3)。
在本發明第一實施方式的離子電滲析裝置(X)當中，接地電極(2)是對離子電滲電極(1)來說有別構成的。上述“有別構成”的意思，指的是如圖所示的離子電滲電極(1)和接地電極(2)不是一體化的，比如離子電滲析治療者用手拿著接地電極(2)或者與治療的皮膚以外的皮膚接觸成為接地狀態。
如圖1～圖2所示的本發明第一實施方式的離子電滲析裝置(X)，其結構的前提是能夠把作為離子性藥物的抗壞血酸鈉(As-Na+)輸送進去。
因此，放置在圖1～圖2所示的離子電滲析裝置(X)內部的各個結構要素(電極板、電解液保持膜、離子性藥物保持膜以及離子交換膜)的符號與參照上述圖3的符號是相同的。
如在圖1～圖2所示，在本發明第一實施方式的離子電滲析裝置(X)中，離子電滲電極(1)由有很大區別的如下兩部分構成(i)非導電性的小直徑圓筒狀末端(1a)，以及(ii)非導電性的大直徑圓筒狀把持端(1b)。
上述末端(1a)的結構可以在把持端(1b)的前面(1b1)自由地裝卸，而且在上述末端(1a)的內部保持或者容納由符號(11～15)表示的各個要素。
上述要素(1a、1b)可以由比如非導電性的塑料構成。
如在圖2中所示，上述圓筒狀末端(1a)由前面(1a1)、本體(1a2)和由在把持部分(1b)上定位的定位片(1a3)組成的，而且前面(1a1)具有一個開口(1a11)，在此露出陰離子交換膜(15)。
另外，如在圖2中所示，上述圓筒狀保持部分(1b)由前面(1b1)、本體(1b2)和后端(1b3)組成，而且其前面(1b1)具有與上述末端(1a)的本體(1a2)直徑大致相同的開口(1b11)，同時由于上述圓筒狀末端(1a)的定位片(1a3)定位在前面(1b1)上，因此具有引導該定位片(1a3)的定位孔(1b12)。
上述圓筒狀保持部分(1b)具有彈簧固定壁(1b4)，固定和支持著容納在其內部的由導電性材料制造的彈簧體(33)。上述彈簧固定壁(1b4)如在圖2中所示，在其末端連接著一根與電源(3)相連的導線(31)。
對于使兩個要素(1a、1b)定位能夠自由地裝卸，可以由上述圓筒狀末端(1a)的定位片(1a3)和上述圓筒狀保持部分(1b)的定位孔(1b12)來進行。這就是說，把定位片(1a3)裝入定位孔(1b12)中，按順時針方向或者反時針方向旋轉圓筒狀的末端(1a)就使兩個零件定位。由于在圓筒狀末端(1a)上由上述彈簧體(33)施加了彈性回復力，從而使兩者能夠定位而穩定地自由裝卸。
如圖1～圖2所示，在本發明第一實施方式的離子電滲析裝置(X)中，其接地電極由有很大區別的兩個要素組成(i)具有非導電性的圓筒狀末端(2a)，以及(ii)具有非導電性的圓筒狀本體(2b)。
而且這兩個要素(2a、2b)可以通過和上面離子電滲電極(1)的兩個要素(1a、1b)同樣的機構安裝，使得能夠自由地裝卸。
在如圖2所示的上述小直徑圓筒狀末端(2a)的內部，容納著上述結構要素(21、22、23)。在上述大直徑圓筒狀本體(2b)的內部容納著導電性的彈簧體(34)。上述彈簧體(34)的一端固定支持在大直徑圓筒狀本體(21)的底部，同時連接著來自電源(3)的導線(32)，另一端則給結構要素(21)，即接地電極(2)的電極板(21)施加彈性回復力，使受到此力的末端(2a)和本體(2b)確實被定位。
在本發明中，作為上述第一實施方式的離子電滲析裝置(X)的一個變形例子，也可以把作為電源的電池容納在大直徑圓筒狀保持部分(1b)內部的空間中。
圖6說明了本發明離子電滲析裝置(X)的第二實施方式，此圖與涉及上述第一實施方式的圖2的小直徑圓筒狀末端(1a)相對應。
第二實施方式，其小直徑圓筒狀末端(1a)的結構與上述第一實施方式(參照圖2)不同，在末端(1a)本體(1a2)的后端裝有帶螺紋槽或滑動槽的底蓋(1a4)。當然，在本體(1a2)后端的內側裝有與上述底蓋(1a4)的螺紋槽或滑動槽相對應的槽，由此把底蓋(1a4)進行固定，同時能夠對彈簧體(33)的彈簧應力進行調節。
圖7說明本發明離子電滲析裝置(X)的第三實施方式，此圖與涉及上述第一實施方式的圖2的小直徑圓筒狀末端(1a)的末端部分相對應。
在此第三實施方式中的特征在于，在圓形陰離子交換膜(15)的外周向外延伸是離子性藥物保持膜(14)，形成了同心圓的形狀。
在此情況下，如果使用對皮膚具有良好粘結力的凝膠膜，比如タキロン(株)制造的ゲルロ-ド(商品名)，即具有PEG-PPG嵌段的嵌段聚氨酯凝膠膜作為離子性藥物保持膜(14)的基礎膜(多孔凝膠膜)，就有陰離子交換膜(15)確實地貼緊在皮膚面上的有利點。
上述第三實施方式是上述的意識形態的變形例，當然也可以說這是上述第二實施方式的變形例。
圖8～圖9說明本發明第四實施方式的離子電滲析裝置(X)，圖8表示斷面圖，圖9表示正面圖。
在此第四實施方式的長條狀離子電滲電極(1)中，圓筒狀的長條本體(1b)形成保持部分，同時在其內部容納著上述結構要素(11～15)、彈簧體(32)和電源(3)。
接地電極(2)與上述定額實施方式(參照圖6)的結構大致相同。在接地電極(2)圓筒狀體(1a)的內部容納的結構要素(22～23)與上述第二實施方式的結構要素(11～15)不同，當然在第四實施方式中的這部分構成了接地電極(2)(負極)。
在上述第四實施方式的情況下，離子電滲析裝置(X)的操作人員(使用者)由于不用象上述第一～第三實施方式那樣由操作人員(使用者)把持接地電極來實現接地，從而提高了便利性。
由于接地電極(2)裝在靠近離子電滲電極(1)之處，就能夠有效地進行接地。
發明的效果按照本發明得到如下優異的使用效果。
(i)在離子電滲電極(主動電極)和接地電極中，由于特別在特定的浸漬并保持膜中保持了離子性藥物和電解液，采用了特定的離子交換膜的安裝方式，所以能夠長期保持穩定的通電狀態(恒定電流和/或恒定電壓)，而且對在離子電滲電極中的離子性藥物的帶正(+)電或帶負(-)電的有效藥物成份具有很高的輸送率，同時能夠以很好的效率輸送到皮膚(或粘膜)中。
(ii)由于離子電滲電極(主動電極)和接地電極有助于如上所述長期維持穩定的通電狀態，同時由于特定的離子交換膜的使用方式(安裝方式)，就能夠消除由于電極反應對皮膚的惡劣影響。
(iii)在離子電滲電極(主動電極)和接地電極中，由于在電極板附近把涉及離子輸送的其他全部零件都做成薄膜體，就能夠實現裝置的小型化，特別提高維修、操作等裝置的利益。
(iv)在本發明的離子電滲析裝置中，由于構成兩個電極(主動電極和接地電極)的各個結構要素(零件)，即電極板、電解液保持膜、離子性藥物保持膜、(陽和陰)離子交換膜中的任何一個都是預先組裝的，或者根據各種治療目的調節浸漬保持預先所需的藥液和所需的藥液濃度作為離子性藥物保持膜，因此能夠制造成套件。因此，在使用離子電滲析裝置時，操作人員(使用者)可以供給治療目的選擇上述成套制品，明顯提高了裝置的便利性。
另外，能夠力圖通過套件化使裝置小型化，防止誤治療(因為是由專家進行的套件化)。
在產業上利用的可能性本發明的離子電滲析裝置，在長期穩定通電的狀態下，能夠經皮高效率地將離子性藥物給藥。
本發明的離子電滲析裝置，不僅從輸送離子性藥物效率的觀點出發，而且從確保對皮膚有很高安全性的觀點出發，制定了在主動電極和接地電極上放置離子交換膜的方式，所以安全性是優異的。
再有，本發明的離子電滲析裝置的兩個電極都是由薄膜體構成的，由于薄膜體能夠做到套件化，在裝置的小型化、零件的可交換性、防止誤治療和裝置的操作性能等方面都是極為優異的。
具有上述各種特性的本發明離子電滲析裝置，雖然來自歷史上已經提出過的方案，但是是正式的實用裝置，在產業上的價值是很大的。
權利要求
1.一種離子電滲析裝置，其特征在于，在由用于通過離子電滲析對離子性藥物給藥的與電源連接的離子電滲電極(主動電極)和接地電極(非主動電極)組成的離子電滲析裝置中，(A)上述離子電滲電極由以下部分組成(A)-1與離子性藥物的帶電離子同相同極性的電源相連接的電極板、(A)-2放置在上述電極板前面，浸漬并保持電解液的電解液保持膜、(A)-3放置在上述電解液保持膜的前面，對與離子性藥物的帶電離子相反的離子具有選擇性的離子交換膜、(A)-4放置在上述離子交換膜的前面，浸漬并保持離子性藥物的離子性藥物保持膜，以及(A)-5放置在上述離子性藥物保持膜的前面，對與離子性藥物的帶電離子相同的離子具有選擇性的離子交換膜，而且(B)上述接地電極由如下部分組成(B)-1極性與上述離子電滲電極的電極板相反的電極板、(B)-2放置在上述電極板的前面，浸漬并保持電解液的電解液保持膜，以及(B)-3放置在上述電解液保持膜的前面，對與離子性藥物的帶電離子相反的離子具有選擇性的離子交換膜。
2.如權利要求1所述的離子電滲析裝置，其中(B)上述接地電極由以下部分組成(B)-1極性與上述離子電滲電極的電極板相反的電極板、(B)-2放置在上述電極板的前面，浸漬并保持電解液的電解液保持膜、(B)-3放置在上述電解液保持膜的前面，對與離子性藥物的帶電離子同種離子具有選擇性的離子交換膜、(B)-4放置在上述離子交換膜的前面浸漬并保持電解液的電解液保持膜、(B)-5放置在上述離子交換膜的前面，對與離子性藥物的帶電離子相反的離子具有選擇性的離子交換膜。
3.如權利要求1或2中所述的離子電滲析裝置，其中離子電滲電極和接地電極的電解液保持膜，浸漬并保持了乳酸和馬來酸鈉的混和水溶液。
4.如權利要求1或2中所述的離子電滲析裝置，其中離子電滲電極和接地電極的電解液保持膜由浸漬并保持容易氧化或還原物質的材料構成。
5.如權利要求4中所述的離子電滲析裝置，其中容易氧化或還原的物質由含有硫酸亞鐵和硫酸鐵的溶液構成。
6.如權利要求1或2中所述的離子電滲析裝置，其中離子電滲電極和接地電極分別構成不同的物體，而且至少離子電滲電極由組裝形式的結構要素(零件)構成。
7.如權利要求1或2中所述的離子電滲析裝置，其中離子電滲電極和接地電極構成為一體化的結構。
全文摘要
一種離子電滲析裝置，其通過離子電滲析投送離子性藥物，具有與電源連接的離子電滲電極(主動電極)和接地電極(非主動電極)，其中兩個電極的結構要素(零件)全部由膜狀體構成，同時，并包括具有不同離子選擇性的離子交換膜，一種選擇與離子藥物中離子劑型相同的離子，另一種選擇與離子電滲療法電極中排列的離子藥物中離子劑型不同的離子，至少選擇與離子藥物中離子極性不同的離子交換排列在接地電極中。離子電滲療法裝置可以長期穩定地以高輸送率給藥，并具有優異的生物安全性。
文檔編號A61N1/30GK1578687SQ0282139
公開日2005年2月9日 申請日期2002年5月15日 優先權日2001年10月31日
發明者松村昭彥, 鳥澤榮, 金村圣志, 伊藤義博, 小林頼子 申請人:透皮技術株式會社