專利名稱：(環烷基胺基)亞甲基雙(膦酸)以及以此化合物作為活性成分的藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及到(環烷基胺基)亞甲基雙(膦酸)、它的低級烷基酯或其醫藥用的鹽。這些化合物具有抑制骨吸收、抗炎、抗風濕的作用。本發明還涉及以此化合物作活性成份的醫藥品。
(環烷基胺基)亞甲基雙(膦酸)的許多衍生物是已知的。日本專利公告No 37，829/79公開了一類化合物，它們含有一個未取代的環戊基或環己基基團。日本專利公開No 12，319/80相應地公開了一種化合物，該化合物含有一個環己基作為環烷基基團。這些日本專利公報指出，這些化合物可以用作農藥，尤其是可作為除莠劑，還可用在防止水及水溶液的沉淀的方法中，但是用此化合物作為藥品未曾提及。
本發明目的是提供(環烷基胺基)亞甲基雙(膦酸)的一類衍生物，它們含有碳原子數為3-10的未取代或取代的環烷基，可以用作骨吸收抑制劑和抗關節炎藥。
本發明提供了一種含有如下通式所代表的(環烷基胺基)亞甲基雙(膦酸)、它的低級烷基酯或其醫藥用的鹽作為活性成份的藥物組合物。
其中R、R1、R2、R3和R4代表一個氫原子或一個低級烷基。n代表3-10的整數。
本發明還提供了一種骨吸收抑制劑和一種抗關節炎藥，其活性成份含有分子通式為(Ⅰ)的化合物、它的低級烷基酯及其醫藥用的鹽。
本發明還提供了一種以分子通式(Ⅰ)表示的新化合物、它的低級烷基酯和醫藥用的鹽。式中R、R1、R2、R3、R4代表一個氫原子或一個低級烷基。n代表3-10的整數，但當n是5或6時，R代表一個低級烷基酯。
分子通式Ⅰ中的低級烷基酯是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈的烴基團。典型的低級烷基是甲基、乙基、丙基或異丙基。
化學結構為
的基團在分子通式(Ⅰ)中代表一個環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，它們是被一個低級烷基取代或不被取代的。
化合物Ⅰ的鹽是醫藥上可接受的鹽類。作為比較理想的鹽，它可以是帶有無機堿基的鹽、如鈉鹽、鉀鹽或者類似的鹽，也可以是帶有有機堿基的鹽如胺鹽、三乙胺鹽及其類似鹽。
本發明的化合物的制備按照下列反應式進行
在此反應中，將環烷基胺(Ⅱ)、低級烷基正甲酸鹽(Ⅲ)、磷酸或其低級烷基酯(Ⅳ)按照各自相應的反應量進行混合并加熱，反應不必在溶解條件下進行，但此反應一般是在100-200℃下進行的，最好是在大約150℃下，反應10-60分鐘，對如此得到的反應產物須進行分離和純化，例如，將反應混合物裝入二氧化硅凝膠柱中，并且用甲醇-氯仿混合液洗脫，以上述反應的形式，還可以從磷酸或其酯(Ⅳ)分別獲得相應的雙膦酸或雙膦酸鹽。
通過水解，雙膦酸鹽可被轉化成相應的雙膦酸，該水解反應可通過在濃鹽酸中回流加熱雙膦酸鹽進行。此外，還可用強酸或三甲硅烷基鹵化物在無水溶劑中處理雙膦酸鹽，在此方法中，一般可以直接或以恰當的稀溶液形式使用商售的在乙酸中的脫水氫溴酸，或用三甲硅烷基碘化物溶解在一種溶劑中的溶液，這些溶劑如四氯化碳、二甲基甲酰胺、氯仿、甲苯等。至于反應溫度，該水解反應在低溫或加熱條件下都可進行。例如當該酯用三甲硅烷基鹵化物在低溫-10℃甚至更低的溫度下水解時可以得到一個部份水解的產物。
如果要使雙膦酸轉化成鹽，則以通常方式用堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨或有機胺等進行處理。
本發明提供的化合物(Ⅰ)及其鹽具有骨吸收抑制作用，而且還對因骨吸收導致的高血鈣癥有抑制作用，另外已經確認它有明顯的抗炎、解熱、鎮痛作用。
為證實本發明提供的化合物(Ⅰ)及其鹽對高血鈣的抑制作用，下面介紹一些實驗測試方法及測試結果。
(1)對鼠高血鈣癥的抑制作用用甲狀旁腺激素誘導出鼠的高血鈣癥。并測定施用本化合物后鼠血清含鈣量的減少值。測定方法把溶于0.1%的牛血清蛋白生理鹽水溶液中的人1-34甲狀旁腺激素(PTH，Peptide藥廠生產)(PTH的含量是6μg/ml)，給禁食20小時的5周雄性Wistar大鼠按照30μg/Kg(相當于該溶液5ml/Kg)的量靜脈注射。并以同樣方式給正常對照組白鼠只注射0.1%的牛血清白蛋白生理鹽水溶液。注射甲狀旁腺激素45分鐘后，用乙醚將白鼠麻醉并且剖腹，用真空采血管從腹腔靜脈收集血液。將采集的血液立即在4℃，3000rpm條件下離心10分鐘，分離血清，并用Ca++檢測器(Sera250，Horiba制造公司生產)立即測定血清中的鈣離子(Ca++)濃度。
用氫氧化鈉和鹽酸將本發明所提供的化合物溶解在生理鹽水中(pH7.4)，按照2ml/kg的劑量皮下給藥。在注射甲狀旁腺激素前72小時注射本發明化合物。以同樣方式給正常對照組和對照組注射生理鹽水或蒸餾水。作為參照化合物本測定方法中使用了鮭降鈣素(SCT，Armour公司生產)，在甲狀旁腺激素注射前30分鐘按照2ml/kg的劑量給大鼠皮下注射該降鈣素。
各組結果以平均值±標準誤差的形式表示，采用方差的單方向分析法將各組進行比較。顯著性水平取5%。
結果表1表示了皮下用藥后得到的數據表1 皮下用藥測試結果被試化合物劑量 N 血清Ca++(mg/kg) (mmole/l)正常對照組 － 5 1.42±0.02對照組 - 5 1.48±0.03制備例8的化合物 0.3 5 1.25±0.02＊＊制備例8的化合物 1.5 5 1.12±0.02＊＊正常對照組 - 5 1.41±0.02＊＊對照組 - 5 1.46±0.02制備例15的化合物 0.03 5 1.37±0.02＊＊制備例15的化合物 0.1 5 1.20±0.02＊＊
正常對照組 － 5 1.34±0.02＊＊對照組 - 51.43±0.01制備例14的化合物 0.1 5 1.34±0.02＊＊制備例14的化合物 0.3 5 1.21±0.01＊＊制備例5的化合物 0.1 5 1.12±0.01＊＊制備例5的化合物 0.3 5 0.97±0.02＊＊正常對照組 - 5 1.36±0.01＊＊對照組 - 51.45±0.02制備例9的化合物 0.1 5 1.31±0.01＊＊制備例9的化合物 0.3 5 1.19±0.01＊＊制備例10的化合物 0.1 5 1.35±0.01＊＊制備例10的化合物 0.3 5 1.22±0.01＊＊正常對照組 - 5 1.35±0.02＊＊對照組 - 51.44±0.01制備例11的化合物 1.0 5 1.35±0.02＊＊正常對照組 - 5 1.38±0.01＊＊對照組 - 51.48±0.02制備例7的化合物 0.3 5 1.40±0.02＊＊制備例7的化合物 1.0 5 1.29±0.01＊＊制備例6的化合物 0.3 5 1.33±0.03＊＊制備例6的化合物 1.0 5 1.12±0.03＊＊
正常對照組 － 5 1.38±0.01＊＊對照組－51.49±0.00降鈣素 0.3IU 5 1.07±0.02＊＊注意平均值±標準誤差＊P＜0.05＊＊P＜0.01(2)甲狀旁腺激素誘導大鼠高血鈣癥方法將甲狀旁腺激素(人PTH1-34，30μg/kg)給大鼠(Wistar種，雄性，約3周令)靜脈注射，注射45分鐘后采血，用Ca++檢測器測定血清鈣離子(CA++)的濃度。
在注射甲狀旁腺激素3天前將試驗化合物皮下和經口給藥，測定結果以平均值±標準誤差表示，用單方向ANOVA法分析這些值的統計學意義。(＊P＜0.05，＊＊P＜0.01)結果甲狀旁腺激素可能是通過刺激骨骼釋放鈣的升高血清Ca++的水平。雙膦酸鹽，制備例5的化合物(以下用YM-21175-1表示)和APD＊在注射甲狀旁腺激素3天前給大鼠皮下注射或口服時可抑制血清鈣的含量的增加，抑制與施用劑量有關。不論是皮下注射還是口服，YM-21175-1都比APD的藥效強10倍。
表2YM-21175-1和APD對甲狀旁腺激素誘導的大鼠高血鈣癥的影響劑量(mg/kg) N 血清鈣(mmole/l)正常組(－PTH) - 5 1.42±0.02對照組(＋PTH) - 5 1.49±0.02APD 0.03 皮下 5 1.49±0.020.1 皮下 5 1.46±0.010.3 皮下 5 1.41±0.02＊APD 30經口 5 1.50±0.02100 經口 5 1.42±0.02300 經口 5 1.22±0.02＊＊YM-21175-10.01 皮下 5 1.44±0.020.03 皮下 5 1.36±0.02＊＊0.01 皮下 5 1.15±0.01＊＊正常組(－PTH) - 5 1.35±0.02對照組(+PTH) - 5 1.45±0.02YM-21175-110 經口 5 1.37±0.0230 經口 5 1.23±0.05＊＊100 經口 5 1.05±0.04＊＊＊APD(Ciba-Geigy);
(一種市售的用于治療變形性骨炎的藥物)
(3)通過切除大鼠神經誘導骨骼廢用性萎縮方法將大鼠(Wistar，雄性，6周令)的臂叢神經切斷導致左前臂廢用。兩周后取下其左肱骨，去凈骨骼周圍的軟組織，將骨骼用酒精和丙酮相繼進行脫水、脫脂。并稱取骨骼的干重量。
化合物經口施藥每天一次持續二周。結果以平均值±標準誤差表示，用單方向ANOVA準則分析這些數值的統計學意義(＊P＜0.05，＊＊P＜0.01)結果切除神經的肱骨干重與假切除者比較明顯地減輕，口服雙膦酸鹽、YM-21175-1和APD，表現出抑制切除神經肱骨干重的減少，抑制與劑量有關，YM-21175-1的藥效比APD強30倍。
表3 YM-21175-1和APD對大鼠中切除神經誘導的廢用性骨萎縮的影響劑量(mg/kg) N 骨干重(mg)假切除神經 - 6 154±3＊＊對 照 組- 6 113±2A P D 10 5 126±330 5 128±4＊100 6 135±2＊＊YM-21175-10.36 126±21 6 132±6＊＊3 6 135±2＊＊10 6 150±4＊＊
(4)輔助劑誘發大鼠關節炎方法將滅活芽胞桿菌的油懸浮液注射于大鼠(Lewis，雄性，5周令)的左后爪真皮下。從注射之日起開始將化合物給大鼠每日口服，持續5周。測量左后爪的厚度，并于最后一劑藥的下一天取下大鼠的左股骨。將骨骼脫水，脫脂。并稱取其干重。然后在骨骼燃燒成灰后稱取骨灰的重量。
以骨灰與骨干重的比計算其骨骼無機物的含量，數據以平均值±標準誤差(N＝6)表示，用單向ANOVA準則分析其統計學意義。(＊＊P＜0.01)結果輔助劑誘發的關節炎是一種常用的人體類風濕性關節炎的模型。注射輔助劑誘導關節炎的大鼠不僅表現為足關節腫脹，而且還有骨骼無機物含量的減少。這被認為是因骨吸收增加和/或后肢廢用而引起的。
1mg/kg的消炎痛明顯地抑制后肢的腫脹，由于抑制了關節炎的發展，也就抑制了骨骼無機物含量的減少。YM-21175-1僅在大劑量時才抑制腫脹，而在1mg/kg時即可抑制骨骼無機物含量的減少，因此，消炎痛與YM-21175-1在抗炎消腫方面可能存在著差異。YM-21175-1比APD的藥效更強。
表4YM-21175-1和APD對輔助劑誘發的大鼠關節炎的影響劑量爪厚 骨灰重／骨干重(mg/kg)N (mm) (%)正常組 - 6 6.4±0.0 54.8±0.1＊＊對照組-613.5±0.1 49.5±0.4消炎痛 1 6 7.6±0.1＊＊52.3±0.2＊＊APD 1612.1±0.6 50.4±0.33 6 11.6±0.7 51.2±0.4＊＊10 6 10.8±0.6＊＊52.1±0.5＊＊30 6 12.1±0.3 53.3±0.3＊＊100 6 9.3±0.3＊＊56.6±0.3＊＊YM-21175-10.3 612.3±0.6 50.7±0.61 6 11.7±0.1 52.1±0.8＊＊3 6 12.3±0.8 53.1±0.4＊＊10 6 10.5±0.7＊＊55.9±0.3＊＊30 5 9.5±0.2＊＊57.6±0.3＊＊將YM-21175-1對骨損失的抑制作用與APD的加以比較，作為三種試驗的結果，YM-21175-1被認為可用于治療骨硬化病、類風濕性關節炎及其他骨吸收增強的疾病。另外還證實YM-21175-1比APD的藥效更強。
試驗結果證明本發明所提供的化合物具有明顯地降低血清鈣濃度的作用。因此，進一步肯定了本發明的化合物具有骨吸收抑制作用。有些疾病是因過份的骨吸收而致，在此可提及的有佩吉特病(變形性骨炎)、高血鈣癥、轉移性骨腫瘤和骨脆癥。再者，如炎癥性關節炎如慢性類風濕關節炎之后的較強的骨吸收，從臨床觀點看是一個非常重要的問題。本發明所提供的化合物可以用作為該病的治療藥物，用以抑制骨吸收和防止骨損失，或防止因較強的骨吸收而導致的血清鈣值上升，或降低血鈣值。
本發明所提供的化合物(Ⅰ)及其鹽可以與其他任何藥用載體、賦形劑、稀釋劑等混合形成組合物，如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、丸劑等、用于口服的針劑、糖漿;栓劑、膏劑等其他非口服用藥的劑形。盡管根據用藥途徑、病人癥狀等不同，本發明所提供的化合物用量也有變化。但一般情況下，口服給藥成人用量是1mg/天至1g/天，非口服用量是0.1-10mg/天。
本發明的化合物作為藥物的配方舉例如下(1)片劑制備例8的化合物 5mg乳糖 119mg玉米淀粉 67mg羥基丙基纖維素 4mg羧甲基纖維素鈣 4mg硬脂酸鎂 1mg總計 200mg
將5克制備例8的化合物，119克乳糖和67克玉米淀粉均勻混合，加入40ml10%(W/W)的羥基丙基纖維素水溶液，將上述混合物制成濕顆粒然后將所得到的顆粒和4克羧甲基纖維素鈣和1克硬脂酸鎂混合，將該混合物加工成片劑，每片重量200mg。
(2)膠囊制備例8的化合物 5mg結晶纖維素 50mg結晶乳糖 144mg硬脂酸鎂 1mg總計 200mg將上述成份按照上述量1000倍的量混合，并裝入明膠膠囊，每顆膠囊含有上述混合物200mg。
在下列制備例中將對本發明化合物的制造方法作介紹制備例1
將4.0克環庚基胺，6.27克乙基原甲酸酯，和19.5克二乙基亞膦酸鹽的混合物在150℃下攪拌加熱1.5小時。冷卻后，在減壓條件下將反應液濃縮，以排除未反應的乙基亞膦酸鹽和乙基原甲酸酯。然后將剩余物用硅膠柱層析法進行純化。(甲醇/氯仿＝1/49)，得到9.0克呈淺黃色油樣的四乙基(環庚基胺基)亞甲基雙(膦酸鹽)。
該產物的物理化學性質如下(ⅰ)質譜(FAB Mass) 400(M++1)(ⅱ)核磁共振譜(δ值，在CDCl3中)1.32 (12H，OCH2CH3×4)1.20-2.08 (12H，環庚基中的亞甲基H)2.96 (1H，
)3.36 (1H，-NHCH-)4.00-4.40 (8H，-OCH2CH3×4)以與制備例同樣的方法，可以制備下列化合物。
制備例2
四乙基(環丙基胺基)亞甲基雙(膦酸鹽)黃色的油(ⅰ)質譜(FAB Mass) 344(M++1)(ⅱ)核磁共振譜(δ值，在CDCl3中)
0.36-0.56 (4H，
)1.35 (12H，OCH2CH3×4)1.94 (1H，-NH-)2.65 (1H，
)3.40 (1H，-NCH-)3.96-4.40 (8H，-OCH2CH3×4)制備例3
四乙基(環辛基胺基)亞甲基雙(膦酸)(ⅰ)質譜(FAB Mass) 414(M++1)(ⅱ)核磁共振譜(δ值，在CDCl3中)1.34 (12H，-OCH2CH3×4)1.20-2.40 (14H，環辛基中的亞甲基H)3.04 (1H，
)
3.36 (1H，-NHCH-)4.00-4.48 (8H，-OCH2CH3×4)制備例4
四乙基〔(3-甲基環己基)胺基〕亞甲基雙(膦酸鹽)(ⅰ)質譜(FAB Mass) 400(M++1)(ⅱ)核磁共振譜0.92 (3H，
)，1.34 (12H，-OCH2CH3×4)1.20-2.40 (9H，
)2.80 (1H，
)，3.44 (1H，-NCH-)4.00-4.42 (8H，-OCH2CH3×4)
制備例5
將4.0g四乙基(環庚基胺基)亞甲基雙(膦酸鹽)溶解于40ml濃鹽酸中，回流加熱2.5小時，冷卻后，在減壓條件下濃縮反應液去除鹽酸。然后向剩余物中加30ml純水。再將此混合液在減壓條件下濃縮，對此法得到的油樣產物用甲醇和丙酮將其固態化，并過濾。最后用丙酮洗滌剩余物，得到2.5g(環庚基胺基)亞甲基雙(膦酸)白色固體。
該物質具有以下物理化學性質(ⅰ)質譜(FAB Mass) 288(M++1)(ⅱ)元素分析(C8H19NO6P2)CH NP計算值(％) 33.46 6.674.88 21.57測定值(％) 33.27 6.404.87 21.54(ⅲ)熔點232-233℃(從MeoH-H2O中重結晶)用與制備例5同樣的方法，還可制備下列化合物。
制備例6
(環辛基胺基)亞甲基雙(膦酸)(ⅰ)質譜(FAB Mass) 302(M++1)(ⅱ)元素分析(C9H21NO6P2)CH NP計算值(％) 35.89 7.034.65 20.57測定值(％) 35.87 6.824.69 20.49(ⅲ)熔點(℃) 228-229(未純化的)制備例7
(環丁基胺基)亞甲基雙(膦酸)(ⅰ)元素分析(C5H13NO6P2)CH N計算值(％) 24.50 5.355.71測定值(％) 24.41 5.235.66(ⅱ)熔點(℃)256-258(用甲醇再結晶)制備例8
(順-反的混合物)
〔(3-甲基環己基)胺基〕亞甲基雙(膦酸)(ⅰ)質譜(FAB Mass) 288(M++1)(ⅱ)元素分析(C8H19NO6P2·0.2H2O)CH NP計算值(％) 33.04 6.72 4.81 21.30測定值(％) 32.88 6.47 4.77 21.32(ⅲ)熔點(℃)220-221(未純化的)制備例9
(順反式混合物)〔(2-甲基環己基)胺基〕亞甲基雙(膦酸)(ⅰ)元素分析(C8H19NO6P2)CH N計算值(％) 33.466.674.88測定值(％) 33.076.394.86(ⅱ)熔點(℃)238-240(用甲醇-丙酮再結晶)制備例10
(順反式混合物)
〔(4-甲基環己基)胺基〕亞甲基雙(膦酸)(ⅰ)元素分析(C8H19NO6P2)CHN計算值(％) 33.466.67 4.88測定值(％) 32.88 6.47 4.75(ⅱ)熔點(℃)255-258(用甲醇-水重結晶)制備例11
將1.28克四乙基(環丙基胺基)亞甲基雙(膦酸鹽)溶于13ml 25%的溴化氫乙酸溶液中，將上述混合液在45℃下攪拌2小時，在減壓下將反應液濃縮，并加入20ml凈化水。然后再在減壓下對該混合物再次濃縮。用甲醇和丙酮將這樣獲得的油樣產物固態化并過濾。用丙酮洗滌結晶體，得到0.42克(環丙基胺基)亞甲基雙(膦酸)白色固體。
此產物的物理化學性質如下(ⅰ)質譜(FAB Mass) 232(M++1)(ⅱ)元素分析(C4H11NO6P2·0.2H2O)CH NP計算值(％) 20.474.895.96 26.39測定值(％) 20.454.735.83 26.33
(ⅲ)熔點(℃)214-216(未純化的)制備例12
將3.0克環戊基胺，6.2克乙基正甲酸鹽和19.4克二乙基亞膦酸鹽在150℃下攪拌加熱1.5小時，冷卻后，在減壓下將反應液濃縮去除未發生反應的乙基正甲酸鹽和二乙基亞膦酸鹽。然后用硅膠柱層析法(甲醇/氯仿＝1/49)將剩余物純化，得到10.7克淺黃色油樣的四乙基(環戊基胺基)亞甲基雙(膦酸鹽)。
此物質的物理化學性質如下(ⅰ)質譜(FAB Mass)372(M++1)(ⅱ)核磁共振譜(δ值，在CDCl3中)1.34 (12H，OCH2CH3×4)1.42-2.00 (8H，環戊基中的亞甲基H)3.30 (1H，-NHCH-)3.48 (1H，
)4.00-4.36 (8H，-OCH2CH3×4)以與制備例12同樣的方式還可制備下列化合物。
制備例13
四乙基(環己基胺基)亞甲基雙(膦酸鹽)(ⅰ)質譜(FAB Mass) 386(M++1)(ⅱ)核磁共振譜(δ值，在CDCl3)1.32 (12，-OCH2CH3×4)1.2-2.0 (10H，環己基中的亞甲基H)2.90 (1H，
)3.44 (1H，NHCH)4.00-4.40 (8H，-OCH2CH3×4)制備例14
將8.0克四乙基(環戊基胺基)亞甲基雙(膦酸鹽)溶于80ml濃鹽酸中，回流加熱2.5小時，冷卻后，在減壓下將反應液濃縮除去鹽酸，剩余物中加入70ml純水，再在減壓下將上述混合液濃縮。把得到的油樣產物用丙酮和乙腈將其固態化并過濾。然后再在甲醇水溶液中重結晶，產生3.6克的(環戊基胺基)亞甲基雙(膦酸)白色晶體。
此物質的物理化學性質如下(ⅰ)質譜(FAB Mass) 260(M++1)(ⅱ)元素分析(C6H15NO6P2·0.1H2O)CH NP計算值(％) 27.625.875.37 23.74測定值(％) 27.625.675.48 23.66(ⅲ)熔點(℃)228-229℃以制備例14同樣的方式還可以生產下列化合物。
制備例15
(環己基胺基)亞甲基雙(膦酸)(ⅰ)質譜(FAB Mass) 274(M++1)(ⅱ)元素分析(C7H17NO6P2)CH NP計算值(％) 30.786.27 5.1322.68測定值(％) 30.486.11 5.1622.17(ⅲ)熔點(℃)267-269℃(未純化的)
權利要求
1.制備藥用組合物的方法，其特征在于將作為活性成分的下式(環烷基胺基)亞甲基雙(膦酸)、其低級烷基酯或其藥用鹽
(其中R、R1、R2、R3和R4代表氫原子或低級烷基；n代表3到10的整數)與藥用載體和/或其它賦形劑混合，并將該混合物轉化成藥用組合物形式。
2.根據權利要求1所述的方式，其特征在于使用(環庚基胺基)亞甲基雙(膦酸)作為活性成分。
3.具有骨吸收抑制活性的藥用組合物的制備方法，其特征在于將作為活性成分的下式(環烷基胺基)亞甲基雙(膦酸)、其低級烷基酯或其藥用鹽與藥用載體和/或其它賦形劑混合，并將該混合物轉化成藥用組合物形式
(其中R、R1、R2、R3和R4代表氫原子或低級烷基，n代表3到10的整數)。
4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于使用(環庚基胺基)亞甲基雙(膦酸)作為活性成分。
5.具有抗關節炎活性的藥物組合物的制備方法，其特征在于將下式所示的(環烷基胺基)亞甲基雙(膦酸)、其低級烷基酯或其藥用鹽
(其中R、R1、R2、R3和R4代表氫原子或低級烷基;n代表3到10的整數)作為活性成分與藥用載體和/或其它賦形劑混合，并將該混合物轉化成藥用組合物形式。
6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于使用(環庚基胺基)亞甲基(膦酸)作為活性成分。
全文摘要
公開了以上通式表示的(環烷基胺基)亞甲基雙(膦酸)、以及它的低級烷基酯或其藥用的鹽。其中R，R
文檔編號A61K31/66GK1072594SQ9211420
公開日1993年6月2日 申請日期1992年12月11日 優先權日1988年1月20日
發明者磯村八州男, 竹內誠, 坂本修一, 阿部哲士 申請人:山之內制藥株式會社