專利名稱：由lhrh類似物和抗雌激素構成的聯合藥物制劑用以治療婦科疾病的制作方法
技術領域：
本發明涉及由LHRH類似物和具有組織選擇性雌激素作用的抗雌激素構成聯合藥物制劑，以及其應用于治療婦科疾病，尤其是治療子宮內膜異位和子宮肌瘤。
婦科障礙和疾病在很大程度上降低婦女的生活質量，并且經常會導致難以忍受的疼痛和不孕。育齡期婦女最常見的疾病(5％至10％)便是子宮內膜異位。可以因此在月經期出現劇烈的疼痛和生育率降低甚至不孕。子宮肌瘤為子宮肌肉組織內的一種良性腫瘤，其發病率也很高(為30歲左右婦女的10％至25％)。子宮肌瘤可以引起非常不正常的月經出血(月經血過多)、疼痛性月經出血(痛經)以及月經間期出血(子宮出血和月經過多)，并且依其所在部位還可以導致不孕。除了因為子宮內膜異位和子宮肌瘤引起的痛經，還有功能性障礙(通過激素障礙和植物神經障礙)所引起的痛經。
在所描述的病癥中，受下丘腦-垂體系統調控的促性腺類固醇(雌激素、孕激素)以及生長因子(細胞因子也屬于此類)起決定性的作用。一般采用激素類如LHRH-類似物治療這些疾病和障礙(Lemay,A.等，生育和不育(Fertil.Steril.),41期，863-871頁(1984年))。但這類藥物對一些婦女有副作用。現已知，用LHRH-增效劑治療時可能會引起副作用例如低雌激素癥(骨質疏松的危險)(Dawood,M.Y.等，生育和不育(Fertil.Steril.),52期，21-25頁(1989年))，用達那唑治療時可能會引起雄激素癥狀(Dmowski,W.P.等，美國婦產科學雜志(Am.J.Obstet.Gynecol.)，130期，41-48頁，(1978年))。
目前為止尚未開創出對子宮肌瘤有效的藥物長期治療方法。目前的藥物治療具有明顯的副作用。應用LHRH-增效劑6個月以上會引起婦女的低雌激素狀態(Matta,W.H.等，大不列顛醫學雜志(Br.Med.J.)，294期，1523-1525頁，(1987年))，并且由此會致使骨質密度減低而提高骨質疏松的危險(Dawood,M.Y.等，國際婦產科學雜志(Int.J.Gynecol.Obstet.)，40期，29-42頁(1993年))。與雌激素降低相關的其它副作用(熱-紅(Hot-flushes)癥狀)同樣地在Dawood的文獻中有所描述。
為了避免這些副作用，已知有用LHRH-類似物和雌激素，-所謂的增加-返回-治療模式或者HRT-治療模式-，治療婦科疾病的研究。然而迄今為止還沒能成功地發現一種雌激素劑量，能夠在LHRH-增效劑-治療下完全避免骨質密度減低(Howell,R.等，生育和不育(Fertil.Steril.),64期，474-481頁(1995年))，同時又不會引發刺激子宮內膜異位和子宮內膜，從而導致子宮內膜增生和與之相關的子宮內膜癌。
因此本發明的目的是，制備一種藥物聯合制劑，用以治療婦科疾病，尤其是治療子宮內膜異位和子宮肌瘤，并能避免骨質密度減低和避免目前激素治療的缺點。
通過一種藥物聯合制劑達到了本發明目的，它包括二種活性物質，其中第一種活性物質為LHRH-類似物或LHRH-類似物的混合物，第二種活性物質為具有組織選擇性雌激素作用的抗雌激素。
LHRH-類似物為一種LHRH-增效劑或-拮抗劑。
在本發明中，所有的LHRH-增效劑和-拮抗劑均可應用。優選的LHRH-類似物選自化合物組亮丙瑞林、Cetrorelix、安肽(Antide)、Buserelin、Ramorelix、Zoladex、2-(4-乙酰基-氨基苯基)-4,7-二氫-7-(2-甲氧基芐基)-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-4-氧代噻吩并-[2,3-b]-吡啶-5-羧酸乙酯、和5-芐酰基(Benzyol)-7-(2,6-二氟芐基)-4,7-二氫-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-2-(4-丙酰氨基苯基)4-氧代噻吩并[2,3-b]-吡啶。
活性物質一般以分開的用藥形式存在或者在口服生物可用性LHRH-拮抗劑的情況下也可以共同的用藥形式存在。
優選應用的LHRH-類似物為已知的，為專利說明書US4,005,063(亮丙瑞林)、EP-B10 299 402(Cetrorelix)、GB1 523 623(Buserelin)、EP-A0451 791(Ramorelix)、WO-A89/01944(安肽)、WO-A92/20711(Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-D-Ala-NH2)、US4,100,274(Zoladex)和WO-A95/28405 2-(4-乙酰基氨基苯基)-4,7-二氫-7-(2-甲氧基芐基)-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-4-氧代噻吩并-[2,3-b]-吡啶-5-羧酸乙酯所說明的。
它們按照本身已知的方法制備和包裝，按照應用所需可供使用的有口服劑型或經鼻用劑型、作為注射用或局部應用或陰道內應用的長效制劑。LHRH-類似物按照本發明可以單個劑量或者以長效形式用藥。
按照用藥形式的不同，每個劑量單位中含有不同的活性物質劑量。例如口服用藥時一般為每公斤體重2μg-20mgLHRH-類似物。可以固態形式或液態形式用藥。靜脈內注射、皮下用藥、肌肉內用藥、鼻內或陰道內用藥時，LHRH-類似物的劑量為每公斤體重0.02μg-2.5mg。經胃腸外用藥時優選應用等滲性生理鹽水或葡萄糖溶液，將它們任選地用緩沖液調節pH值至5-9，優選至血液的PH值。
亮丙瑞林優選以2-200μg/kg體重的劑量(日劑量)口服應用；每個片劑優選含有0.1-5.0mg亮丙瑞林。經胃腸外用藥時的劑量優選為0.02-1.0μg/kg體重。
Cetrorelix的應用優選以含0.1-2.5mg/kg體重活性物質的生理鹽水溶液形式。DE43 42 092中還說明了Cetrorelix的緩慢釋放劑型。
Buserelin優選以以下劑量應用0.02-1μg/kg體重(靜脈內)、0.02-2μg/kg體重(皮下)、0.02-10μg/kg體重(肌肉內)、0.1-50μg/kg體重(鼻內)和10-200μg/kg體重(口服)。
與Cetrorelix相同，也可以應用緩慢釋放劑型。當為植入劑時含有1-6mg Cetrorelix。
Zoladex的應用優選口服劑量為50μg-20mg/kg體重和經胃腸外劑量為0.2-100μg/kg體重或者用緩慢釋放劑型(WO-A93/24150)。
安肽的用藥與Cetrorelix相同，劑量為0.1-2.5mg/kg體重。
Ramorelix的用藥優選以脂質體形式。
此外EP0 505 966和EP0 315 875中說明了肽類的長效劑型(微粒體，植入劑)。
本發明聯合制劑的第二種活性成份為具有組織選擇性雌激素作用的抗雌激素。
抗雌激素物質尤其應用于腫瘤治療。
具有組織選擇性雌激素作用的抗雌激素在本發明中意為所謂的SERM′s(選擇性雌激素-受體調節劑)，其組織和器官選擇性地起部分增效(partialagonistische)雌激素作用。
按照本發明可以應用所有具有組織選擇性雌激素作用的抗雌激素物質。優選選自以下化合物組Raloxifen、Droloxifen、Centchroman或其衍生物。尤其優選Raloxifen型的抗雌激素。
以上列舉的抗雌激素為已知的。例如Raloxifen為6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩。Raloxifen以及衍生物與甲狀旁腺激素的結合用以增加骨質(EP0 635 270)。
本發明所應用的抗雌激素的活性物質含量按照用藥形式的不同每日用藥劑量為0.1μg-10mg/kg體重。抗雌激素的用藥途徑可以是靜脈內、皮下、肌肉內、口服、鼻內或陰道內。也可以是緩慢釋放劑型。每日釋放的劑量同樣在上述范圍以內。
對病人的LHRH-類似物和抗雌激素的給藥可以同時和/或在時間上順序進行。可以有各種不同的治療模式1．LHRH-類似物和組織選擇性抗雌激素在同一時間段內同時應用。可以是在1-6個月的時間段內每日用藥、每3天用藥一次、每周一次或者每月一次。當然也可以是長期應用。每月用藥時優選應用長效劑型。2．首先在某一時間段內同時應用LHRH-類似物和組織選擇性抗雌激素。至于用藥時間長短和用藥頻率，方法1中的說明同樣適用，接著僅應用抗雌激素繼續治療。
在此方法1中的說明同樣也適用于它的用藥時間長短和用藥頻率。3．在某一時間段內應用LHRH-類似物進行治療然后結束之。接著應用組織選擇性抗雌激素。每一成份的用藥時間長短和用藥頻率可以按照方法1中的說明進行選擇。
已經確定用本發明的聯合制劑進行治療可以令人驚異地抑制迄今所觀察到的LHRH-類似物導致的骨質密度減低、并且不會重新刺激其生長已受抑制的子宮內膜異位以及正常子宮內膜的生長。
本發明的藥物聯合制劑尤其適合于長期治療子宮內膜異位和子宮肌瘤以及其它類固醇(性)-激素相關的疾病，因為一方面可以避免正常情況下用LHRH-類似物(增效劑和拮抗劑)治療時出現的副作用，另一方面可以重構所喪失的骨質(例如在LHRH-類似物治療結束后以組織選擇性抗雌激素用藥)。同時可以保障子宮內膜異位的生長抑制而不會刺激子宮內膜。
方法1尤其優選適合于長期治療。
本發明藥物聯合制劑的制備方法例如是將LHRH-類似物和具組織選擇性雌激素作用的抗雌激素相互分開地與通常的制藥學載體物質、佐劑和/或添加劑一起配制，在此單個活性成份的用藥形式不一定必須等同。例如完全可以是聯合制劑的一種活性物質口服用藥，而另一種活性物質皮下或鼻內用藥。
在口服生物可用性LHRH-類似物的情況下，也可以是二種活性物質一起制成口服用藥劑型。同樣地也可以是分開的口服劑型。
本發明的內容還包括包裝單位(Verpackungseinheit)，它在肽類LHRH-類似物的情況下至少包括三個組成部份。它含有二種空間上分開包裝的活性物質，其中之一為LHRH-類似物或LHRH-類似物的混合物，且另外一種活性物質為具組織選擇性雌激素作用的抗雌激素。第三組成部份為用于給藥形式同時和/或在時間上順序用藥的使用說明。
本發明的另一個內容是LHRH-類似物或LHRH-類似物的混合物和具組織選擇性雌激素作用的抗雌激素的應用，用于治療婦科疾病，尤其是治療子宮內膜異位和子宮肌瘤。
通過以下實施例將進一步說明本發明，但其內容并非僅限于此。實施例實施例1以LHRH用藥和以Raloxifen用藥時對實驗產生的大鼠子宮內膜異位的影響1．1活性物質分別單獨用藥與活性物質同時用藥(聯合制劑)的比較方法將子宮內膜片斷分別植入60只動物腹腔的不同部位。
4周后檢查子宮內膜異位的發展情況(囊狀子宮內膜異位灶)。
接著對動物用LHRH-拮抗劑安肽(0.5mg/動物，每3天一次皮下用藥)和Raloxifen(3mg/動物，每日一次口服)分別單獨用藥，或者將二種化合物聯合應用進行4周的治療。最后，比較子宮內膜異位灶在治療前與4周治療后的大小。
LHRH-拮抗劑加Raloxifen的聯合應用致使子宮內膜異位完全退化，同時未出現明顯的骨質減少。同時沒有子宮的雌激素反應(沒有刺激子宮內膜)。
比較之下，用LHRH-拮抗劑單獨治療盡管也可以使子宮內膜異位灶完全退化，但同時也致使內源性雌激素水平的降低，相當于子宮切除的情況。出現明顯的骨質密度減少和破骨細胞活性的增強。
單獨以Raloxifen用藥使子宮內膜異位部分地退化。1．2LHRH-拮抗劑安肽和Raloxifen同時用藥和按照時間順序用藥對60只動物在頭2周以LHRH-拮抗劑安肽和Raloxifen同時用藥，接著單獨以Raloxifen用藥2周。劑量按照1.1選用。
結果與活性物質同時用藥一樣，顯示有子宮內膜異位灶的完全退化而沒有骨質的明顯減少。同時沒有子宮的雌激素反應。1．3以聯合制劑按照時間順序用藥對60只動物以LHRH-拮抗劑安肽用藥2周。LHRH用藥結束后接著以Raloxifen用藥2周。
該順序治療同樣地致使子宮內膜異位灶100％退化而沒有骨質密度的減低。實施例2按照類似于實施例1的方法，對40只動物以LHRH-拮抗劑Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-D-Ala-NH2和Droloxifen用藥進行治療。
可以得到與實施例1同樣的結果。
權利要求
1．藥物聯合制劑，它包括二種活性物質，其中一種活性物質為LHRH-類似物或LHRH-類似物的混合物，而另一種活性物質為具組織選擇性雌激素作用的抗雌激素。
2．按照權利要求1的聯合制劑，其特征為LHRH-類似物為LHRH-增效劑或LHRH-拮抗劑。
3．按照權利要求1或2的聯合制劑，其特征為LHRH-類似物選自于化合物組亮丙瑞林、Cetrorelix、Buserelin、安肽、Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-D-Ala-NH2、Ramorelix、Zoladex或者其衍生物。
4．按照權利要求1至3之任一項的聯合制劑，其特征為LHRH-類似物或LHRH-類似物的混合物具有口服生物可用性。
5．按照權利要求1至4之任一項的聯合制劑，其特征為LHRH-類似物為非肽類LHRH-增效劑或LHRH-拮抗劑。
6．按照權利要求1至5之任一項的聯合制劑，其特征為抗雌激素選自于化合物組Raloxifen、Droloxifen、Centchroman或其衍生物。
7．按照權利要求1至6之任一項的聯合制劑，其特征為抗雌激素為Raloxifen型。
8．按照權利要求1至7之任一項的聯合制劑，其特征為二種活性物質以分開的用藥形式存在。
9．按照權利要求1至7之任一項的聯合制劑，其特征為二種活性物質以共同的用藥形式存在。
10．藥物聯合制劑的制備方法，其特征為將LHRH-類似物或LHRH-類似物的混合物和具組織選擇性作用的抗雌激素共同或者相互分開地與通常的制藥學載體物質、佐劑和/或添加劑配制。
11．按照權利要求10的方法，其特征為將LHRH-類似物或LHRH-類似物的混合物和具組織選擇性雌激素作用的抗雌激素相互分開地配制。
12．按照權利要求10的方法，其特征為將LHRH-類似物或LHRH-類似物的混合物和具組織選擇性雌激素作用的抗雌激素共同配制。
13．LHRH-類似物或LHRH-類似物的混合物和具組織選擇性雌激素作用的抗雌激素的應用，用以治療婦科疾病，尤其是治療子宮內膜異位和子宮肌瘤。
14．按照權利要求13的應用，其特征為LHRH-類似物和抗雌激素的用藥同時和/或在時間上順序進行。
15．包裝單位，它含有二種空間上分開包裝的活性物質，其中活性物質之一為LHRH-類似物或LHRH-類似物的混合物，和另外一種活性物質為具組織選擇性雌激素作用的抗雌激素，以及作為第三組成部分的用于給藥形式同時和/或在時間上順序用藥的使用說明。
全文摘要
本發明涉及由LHRH類似物和具有組織選擇性雌激素作用的抗雌激素構成的聯合藥物制劑,以及其應用于治療婦科疾病,尤其是治療子宮內膜異位和子宮肌瘤。
文檔編號A61K31/44GK1209750SQ97191940
公開日1999年3月3日 申請日期1997年1月29日 優先權日1996年1月29日
發明者K·斯多克曼, P·穆恩 申請人:舍林股份公司