專利名稱：用于提高局部藥物組合物的抗菌效力的陰離子氨基酸基表面活性劑的制作方法
技術領域：
本發明總的涉及藥物組合物的保存。本發明具體涉及使用陰離子表面活性劑，尤其是氨基酸基表面活性劑來防止或降低可局部給藥的藥物組合物的抗菌組分與其中所含其他組分的結合，從而改進這類組合物的抗菌效力。
近年來，已提出了許多眼用組合物，其含有各種組分，如羧乙烯基聚合物(如Carbopol)、離子交換樹脂(如Amberlite)或其他大的聚電解質，這些組分提供了眼科用藥的持續釋放，并增加了患者的舒適性。這類組合物例如描述于US4,911,920(Jani等人)中。盡管這些組合物是舒適的且具有持續釋放特性，但常作為此類組合物的防腐劑加入的陽離子抗菌劑，如氯芐烷銨(BAC)趨于與制劑中存在的陰離子聚電解質結合，導致抗菌效力的喪失。
肌氨酸鹽表面活性劑由酰化肌氨酸組成。肌氨酸(CH3-NH-CH2-COOH)是一種常在海星和海膽中發現的氨基酸，與甘氨酸(NH2-CH2-COOH)化學相關，后者為哺乳動物中的堿性氨基酸。用于制造肌氨酸鹽表面活性劑的常見脂肪酸及其衍生物是月桂酸、油酸和肉豆蔻酸及其酯和鹵化物。由于其性質溫和，肌氨酸鹽表面活性劑已用于洗發劑、漱口劑、潔膚劑、防曬劑、氣霧修面泡沫及其他個人護理產品。迄今為止，這類表面活性劑的主要應用是在化妝品工業中。例如，轉讓給Procter & Gamble的歐洲專利申請0 194 097(Schmidt等人)提到月桂酰肌氨酸鈉用于氣霧潔膚劑和增濕摩絲(moisturizer mousse)中作為溫和陰離子表面活性劑。
美國專利5,520,920(Castillo等人)公開了使用某些改性肌氨酸鹽和乳酸鹽(lactylate)來提高眼科組合物的抗菌效力，尤其是在陽離子防腐劑否則會與陰離子聚電解質結合的情況下。改性肌氨酸鹽具有下式 其中R1＝C4-C27飽和或不飽和烴；M＝H或可藥用鹽；和N＝1、2或3。
代表性的改性肌氨酸鹽包括以Hamposyl商品名銷售的那些，如月桂酰肌氨酸(HamposylL)、油酰肌氨酸(HamposylO)、肉豆蔻酰肌氨酸(HamposylM)、椰子酰基(cocoyl)肌氨酸(HamposylC)、硬脂酰肌氨酸(HamposylS)和壬酰(pelargodoyl)肌氨酸(HamposylP)。代表性乳酸鹽包括辛酰乳酸鈉(Pationic122A)。
需要對在可局部給藥的藥物組合物中陽離子防腐劑-陰離子聚電解質結合這一問題的其他解決方案。
Hamposyl表面活性劑以外的陰離子氨基酸表面活性劑是已知的且包括例如以AmiliteTM和AmisoftTM商品名(日本東京的AjinomotoCo.，Inc.)銷售的那些表面活性劑。根據其生產手冊，一種該表面活性劑-AmiliteTMGCK-12用作洗滌劑、發泡劑、乳化劑、加溶劑和分散劑。AmiliteTMGCK-12的應用實例包括化妝品和盥洗用品(洗發香波和沐浴露)、洗面劑(洗面泡沫、洗面乳(creme)、洗面液和卸妝液)、洗面皂、牙膏、浴皂、接觸透鏡清潔劑和家用清潔劑。AmisoftTM表面活性劑是溫和型皮膚和毛發清潔劑。AmisoftTM表面活性劑的主要應用包括面部和身體清潔劑、發用香波、合成洗滌棒、體用護理品和皮膚病(dermatological)產品。
盡管申請人不希望局限于特定的理論，但據信將這些陰離子表面活性劑加入組合物中導致通過形成松散和可逆的表面活性劑-防腐劑配合物而使結合的陽離子防腐劑從陰離子聚電解質中釋放。該表面活性劑-防腐劑配合物具有抗菌效力。另外，式I的陰離子表面活性劑自身可能具有抗菌活性。
不管機理如何，本發明的陰離子表面活性劑改進了可局部給藥的藥物組合物的防腐效力。因此，本發明還涉及含有一種或多種藥物活性試劑、陰離子聚電解質、陽離子防腐劑和一種或多種式I的陰離子氨基酸基表面活性劑的可局部給藥的藥物組合物。發明詳述除非另有說明，以百分數表示的所有配方成分量均為重量/重量。
本發明的陰離子氨基酸基表面活性劑可以由已知方法制造且在某些情況下可市購。例如，AmiliteTMGCK-12可購自Ajinomoto Co.，Inc.(日本東京)。AmiliteTMGCK-12由上式I表述，此時R選定為椰子酰基，即椰子油脂肪酸殘基；M+為K+(即椰子酰基甘氨酸鉀)。
優選的式I表面活性劑包括其中R為C12-C18飽和或不飽和烴；Y為H；且M+選自H+、Na+、K+和三乙醇胺的那些。
通常而言，陰離子氨基酸基表面活性劑在本發明組合物中的存在量為約0.001％-約1％，優選約0.01％-約0.2％。對于局部眼用制劑，陰離子氨基酸基表面活性劑的濃度應通常調整為0.01-0.1％范圍內，以使患者不適降至最小。
本發明組合物包含陽離子抗菌劑和陰離子聚電解質。陽離子抗菌劑包括季銨化合物，如氯芐烷銨和聚季銨-1(polyquaternium-1)。陰離子聚電解質包括高分子量陰離子擬粘膜(mucomimetic)聚合物(如羧乙烯基聚合物，如Carbopol)、聚苯乙烯磺酸聚合物、陽離子交換樹脂(例如Amberlite或Dowex)等。
高分子量陰離子擬粘膜聚合物的分子量約為50,000-6,000,000。這些聚合物的特征在于具有羧酸官能基且每個官能基優選含有2-7個碳原子。合適的高分子量陰離子聚合物是羧乙烯基聚合物，優選稱作Carbomer的那些，如Carbopol(B.F.Goodrich Co.，Cleveland，Ohio)。特別優選Carbopol934P、Carbopol974P和Carbopol940。其他合適的高分子量陰離子聚合物包括藻酸鹽、角叉菜膠、天然樹膠(黃原膠、刺梧桐樹膠和黃耆膠)以及羧甲基纖維素。這類聚合物通常以約0.05％-約6％的量使用，取決于所需組合物粘度。可傾注的液體組合物通常包含約0.05％-約2％的該聚合物。
陽離子交換樹脂的特征在于強酸性，如具有磺酸或硫酸官能度的那些，或弱酸性，如具有羧酸官能度的那些。這類樹脂易于從例如Rohm & Haas(Philadelphia，Pennsylvania)以名稱Amberlite和從Dow Chemical Co.(Midland，Michigen)以名稱Dowex購得。這些市售樹脂的平均粒度為約40-150微米。該樹脂的粒度對可局部給藥的眼用組合物是至關重要的。因此，對于可局部給藥的眼用組合物，市售樹脂顆粒通過已知技術如球磨而降至約20微米或更低的粒度，以使平均粒度小于等于10微米，且優選降至約10微米或更低的粒度。離子交換樹脂通常以約0.05％-約10％的量使用。
陰離子擬粘膜聚合物和陽離子交換樹脂在US4,911,920(1990年3月27日授權)中更詳細地討論，其整個公開內容在此引作參考。
可用于本發明組合物中的聚苯乙烯磺酸聚合物(及其鹽)包含下列重復單元 其中W＝H或CH3；和x＝使聚苯乙烯磺酸聚合物的分子量為約10,000-1,600,000的整數。
在優選的式I聚苯乙烯磺酸聚合物中，W＝H且分子量為約500,000-約1,000,000，優選約600,000。若存在于本發明組合物中，式I的聚苯乙烯磺酸聚合物占低于約8％，優選低于約5％。
可包含在本發明組合物中的一種或多種組分活性成分包括所有可局部施用的眼用藥、皮膚病用藥、耳用藥或鼻用藥。例如，這類眼用藥包括(但不限于)抗青光眼藥，如β-阻斷劑(如倍他洛爾和噻嗎洛爾)，毒蠅堿性藥(muscarinics)(如匹魯卡品)，前列腺素，碳酸酐酶抑制劑(如乙酰唑胺、甲醋唑胺和乙氧苯唑胺)，多巴胺能激動劑和拮抗劑，以及α腎上腺素能受體激動劑如對氨基clonidine(也稱為阿普尼定)和布莫尼定；抗感染藥，如環丙沙星；非甾類和甾類抗炎藥，如噻丙吩、酮咯酸、地塞米松、雙甲丙酰龍和四氫皮質醇；蛋白質；生長因子，如EGF；以及抗過敏藥，如咳樂鈉、依美司汀和奧洛帕他汀(olopatadine)。本發明組合物還可包含活性成分的組合。最優選的是可局部給藥的眼用組合物。
本發明組合物還可包括其他組分，如可藥用緩沖劑；補強劑(tonicity agent)；舒適加強劑；加溶助劑；pH調節劑；抗氧劑和穩定劑。組合物還可含有額外的防腐劑(與上述陽離子防腐劑組合)。正如本領域熟練技術人員所能理解的，組合物可以各種適于局部給藥的劑型(包括溶液、懸浮液、乳液和凝膠)配制。
下列實施例用于說明本發明的其他各方面，但并不限制本發明的范圍。
實施例1成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28Amberlite IRP-69 0.25Carbopol 974P0.45椰子酰基甘氨酸鉀*0.03硼酸 0.35甘露糖醇 4.5乙二胺四乙酸二鈉 0.01氯芐烷銨 0.01+10％xsNaOH和/或HCl 適量至pH6.5純水 適量至100*Amilite GCK-12制備將0.42g鹽酸倍他洛爾和0.375gAmberlite IRP69在約25ml水中攪拌約120分鐘。向該懸浮液中加入33.75g2％Carbopol 974P原漿、0.525g硼酸、6.75g甘露糖醇、0.015gEDTA二鈉、1.54g1.07％BAC儲液和0.15gAmilite GCK-12(30％椰子酰基甘氨酸鉀)。通過加入5N氫氧化鈉和1N鹽酸將pH調至6.5并加入水使制劑為150g。在高壓烘箱中于121℃、液體循環60分鐘下對制劑進行蒸汽滅菌。
實施例2成分濃度(％)鹽酸左倍他洛爾*0.84Amberlite IRP-691.12Carbopol 974P 0.35椰子酰基甘氨酸鉀**0.03硼酸0.5甘露糖醇3.3乙二胺四乙酸二鈉0.01氯芐烷銨0.01+10％xs氨基丁三醇 適量至pH6.5純水適量至100*(S)-倍他洛爾
**Amilite GCK-12實施例3成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28Amberlite IRP-69 0.25Carbopol 974P0.45椰子酰基甘氨酸鉀*0.06硼酸 0.4甘露糖醇 4.5乙二胺四乙酸二鈉 0.01氯芐烷銨 0.01NaOH和/或HCl 適量至pH7.2純水 適量至100*Amilite GCK-12實施例4成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28Amberlite IRP-69 0.25Carbopol 974P0.45椰子酰基甘氨酸鉀*0.03硼酸 0.4甘露糖醇 4.5乙二胺四乙酸二鈉 0.01氯芐烷銨 0.01+10％xsNaOH和/或HCl 適量至pH6.5純水 適量至100*Amilite GCK-12
實施例5代表性配方成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28Brinzolamide 1Amberlite IRP-69 0.25Carbopol 974P 0.45硼酸 0.4甘露糖醇 4.5椰子酰基甘氨酸鉀*0.06乙二胺四乙酸二鈉 0.01氯芐烷銨 0.01NaOH和/或HCl 適量至pH6.5純水 適量至100*Amilite GCK-12對比例1成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28Amberlite IRP-69 0.25Carbopol 974P 0.45硼酸 0.4甘露糖醇 4.5乙二胺四乙酸二鈉 0.01氯芐烷銨 0.01NaOH和/或HCl 適量至pH6.5純水 適量至100對比例2成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28氯芐烷銨 0.01Carbopol 974P 0.45Amberlite IRP-69 0.25三乙醇胺椰子酰基谷氨酸鹽*0.03
硼酸 0.4甘露糖醇 4.5乙二胺四乙酸二鈉 0.01NaOH和/或HCl 適量至pH6.5純水 適量至100*Amisoft CT-12對比例3成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28氯芐烷銨 0.01+10％xs月桂酰基谷氨酸鈉*0.03Carbopol 974P 0.45Amberlite IRP-69 0.25硼酸 0.4甘露糖醇 4.15乙二胺四乙酸二鈉 0.01氨基丁三醇 適量至pH6.5純水 適量至100*Amisoft LS-11對比例4成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28氯芐烷銨 0.01+10％xs肉豆蔻酰基谷氨酸鈉*0.03Carbopol 974P 0.45Amberlite IRP-69 0.25硼酸 0.4甘露糖醇 4.15乙二胺四乙酸二鈉 0.01氨基丁三醇 適量至6.5純水 適量至100*Amisoft MS-11
對比例5成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28氯芐烷銨 0.01+10％xs硬脂酰基谷氨酸鈉*0.03Carbopol 974P 0.45Amberlite IRP-69 0.25硼酸 0.4甘露糖醇 4.15乙二胺四乙酸二鈉 0.01氨基丁三醇 適量至pH6.5純水 適量至100*Amisoft HS-11對比例6成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28氯芐烷銨 0.01+10％xsCarbopol 974P 0.45三乙醇胺椰子酰基谷氨酸鹽*0.03Amberlite IRP-69 0.25硼酸 0.4甘露糖醇 4.5乙二胺四乙酸二鈉 0.01氨基丁三醇 適量至pH6.5純水 適量至100*Amisoft CT-12對比例7成分 濃度(％)氯芐烷銨 0.01甘露糖醇 5純水 適量至100
對比例8成分濃度(％)氯芐烷銨0.01硼酸0.4甘露糖醇4.9氨基丁三醇 0.726乙二胺四乙酸二鈉0.01純水適量至100實施例6根據美國藥典(USP)和歐洲藥典(Ph.Eur.)中所述的方法使用有機體侵染試驗測定抗菌防腐效力。用已知水平的一種或多種下列有機體接種樣品革蘭氏陽性(金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC6538)和革蘭氏陰性(Pseudomonas aeruginosa ATCC9027和大腸桿菌(Escherichia coli)ATCC8739)營養(vegetative)細菌、酵母(白假絲酵母(Candida albicans)ATCC10231)和霉菌(黑曲霉(Aspergillun niger)ATCC16404)。然后以特定間隔培養(pull)樣品以確定抗菌防腐體系是否能夠殺滅或抑制有意引入配方中的有機體的增殖。按USP和/或Ph.Eur.防腐劑效力標準測定眼用制劑的抗菌活性水平。
眼用制劑的簡要防腐劑標準如下對于細菌
對于真菌
NR＝未回收到有機體NI＝在該培養時或該培養后無增加-＝在該培養時未要求微生物侵染試驗的結果示于下表1和2中。
表1
表2
在其更寬的方面，本發明并不限于上面所示和所述的具體細節。在不背離本發明原理且不犧牲其優點的情況下可以對所附書的范圍進行改變。
權利要求
1.一種改進或提高可局部給藥的藥物組合物的抗菌效力的方法，該藥物組合物包含陽離子抗菌劑、陰離子聚電解質和活性成分，其中該方法包括向該組合物中加入提高抗菌量的下式陰離子氨基酸基表面活性劑 其中R＝C8-C24飽和或不飽和烴；Y＝H、(CH2)4NH2或(CH2)3NHC(NH2)＝N+H2；和M+＝H或可藥用鹽。
2.權利要求1的方法，其中R為C12-C18飽和或不飽和烴；Y為H；且M+選自H+、Na+、K+和三乙醇胺。
3.權利要求2的方法，其中陰離子氨基酸基表面活性劑為椰子酰基甘氨酸鉀。
4.權利要求1的方法，其中脂肪酸/氨基酸皂類的提高抗菌量為約0.001％-約1％。
5.權利要求4的方法，其中脂肪酸/氨基酸皂類的提高抗菌量為約0.01％-約0.2％。
6.權利要求1的方法，其中陰離子聚電解質選自羧乙烯基聚合物；黃原膠；聚苯乙烯磺酸聚合物；和陽離子交換樹脂。
7.權利要求1的方法，其中可局部給藥的藥物組合物進一步包含一種或多種選自眼用藥；皮膚病用藥；耳用藥和鼻用藥的活性成分。
8.權利要求7的方法，其中可局部給藥的藥物組合物包含選自抗青光眼藥；抗感染藥；非甾類和甾類抗炎藥；蛋白質；生長因子；和抗過敏藥的眼用藥。
9.權利要求7的方法，其中可局部給藥的藥物組合物進一步包含一種或多種選自可藥用緩沖劑；補強劑；舒適加強劑；加溶助劑；pH調節劑；抗氧劑和穩定劑的成分。
10.一種包含陽離子抗菌劑、陰離子聚電解質、活性成分和提高抗菌量的下式陰離子氨基酸基表面活性劑的可局部給藥的藥物組合物 其中R＝C8-C24飽和或不飽和烴；Y＝H、(CH2)4NH2或(CH2)3NHC(NH2)＝N+H2；和M+＝H或可藥用鹽。
11.權利要求10的組合物，其中R為C12-C18飽和或不飽和烴；Y為H；且M+選自H+、Na+、K+和三乙醇胺。
12.權利要求11的組合物，其中陰離子氨基酸基表面活性劑為椰子酰基甘氨酸鉀。
13.權利要求10的組合物，其中脂肪酸/氨基酸皂類的提高抗菌量為約0.001％-約1％。
14.權利要求13的組合物，其中脂肪酸/氨基酸皂類的提高抗菌量為約0.01％-約0.2％。
15.權利要求10的組合物，其中陰離子聚電解質選自羧乙烯基聚合物；黃原膠；聚苯乙烯磺酸聚合物；和陽離子交換樹脂。
16.權利要求10的組合物，其中可局部給藥的藥物組合物進一步包含一種或多種選自眼用藥；皮膚病用藥；耳用藥和鼻用藥的活性成分。
17.權利要求16的組合物，其中可局部給藥的藥物組合物包含選自抗青光眼藥；抗感染藥；非甾類和甾類抗炎藥；蛋白質；生長因子；和抗過敏藥的眼用藥。
18.權利要求16的組合物，其中可局部給藥的藥物組合物進一步包含一種或多種選自可藥用緩沖劑；補強劑；舒適加強劑；加溶助劑；pH調節劑；抗氧劑和穩定劑的成分。
全文摘要
使用陰離子氨基酸基表面活性劑提高可局部給藥的藥物組合物的抗菌效力,該組合物含有至少一種活性成分、一種陽離子防腐劑和一種陰離子聚電解質如羧乙烯基聚合物、黃原膠、聚苯乙烯磺酸聚合物和陽離子交換樹脂。
文檔編號A61P31/04GK1374873SQ00813116
公開日2002年10月16日 申請日期2000年9月11日 優先權日1999年9月21日
發明者E·J·卡斯特羅, S·H·格爾森, W·W·漢 申請人:愛爾康實驗室公司