專(zhuān)利名稱(chēng)：口腔用穩(wěn)定的鋅的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的和清徹的水液組合物以及制備和使用這種組合物的方法。尤其是，本發(fā)明涉及的穩(wěn)定，清徹水液組合物含有一種鋅化合物，它可用作漱口水和凝膠牙用制劑。
有關(guān)使用鋅化合物作為在口腔洗水、漱口水、牙膏和牙用制劑中的生理用活性鋅離子源方面的文獻(xiàn)是很多的。由于鋅具有改善口部臭味(口臭)的能力，它是最常使用的，另外，鋅化合物曾用作收斂脫敏劑。有關(guān)專(zhuān)家們也建議鋅離子具有防牙垢和抗傳染病的性質(zhì)。然而試制含有穩(wěn)定的，生物用活性鋅的產(chǎn)品的制劑遇到了問(wèn)題。
高電離和溶解的鋅鹽，如氯化鋅，是具有最大生物利用率的最好鋅離子源。但是，氯化鋅在水溶液中在一定時(shí)間內(nèi)會(huì)形成氯氧化合物和氫氧化鋅。這些副產(chǎn)物都具有低溶解度并導(dǎo)致混濁，不美觀的溶液。因此，企圖保持一種清徹、穩(wěn)定的鋅化合物溶液，該領(lǐng)域的技術(shù)人員提出了以下方法。
在試制一種清徹、穩(wěn)定溶液中，通過(guò)使用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的緩沖液將通常的氯化鋅溶液的PH值降低到低于4.5。但是，這種技術(shù)會(huì)使其最后產(chǎn)品具有重收斂性和一種不可接受的酸味。
也提出了使用某種鋅鹽，例如，在美國(guó)專(zhuān)利4022880中所公開(kāi)的苯基磺酸鋅鹽、在美國(guó)專(zhuān)利4144323中所公開(kāi)的羧甲基琥珀酸鋅鹽，這些鋅鹽可以在更高的PH值下比其它鋅鹽穩(wěn)定。
曾使用過(guò)較難溶解的鹽類(lèi)，如檸檬酸鋅，以降低鋅離子的釋放量，從而降低了收斂性并且可以提供一種持續(xù)的體內(nèi)活性濃度和增加配方的穩(wěn)定性。
曾提出過(guò)在試制生產(chǎn)較穩(wěn)定的氯化鋅溶液中使用各種絡(luò)合劑，例如，美國(guó)專(zhuān)利4568540中所公開(kāi)的葡糖酸鈉，美國(guó)專(zhuān)利4339432和4425325中所公開(kāi)的甘氨酸、檸檬酸鈉、檸檬酸等等。
美國(guó)專(zhuān)利4568540中公開(kāi)了一種含有氟鹽、鋅鹽、一種如葡糖酸鈉的緩沖劑和一種具有PH約3.5～6的賦形劑的口腔衛(wèi)生組合物。所公開(kāi)的不透明的牙用制劑含有非離子型的聚合粘合劑如羥基乙基纖維素聚合物。
美國(guó)專(zhuān)利4138477公開(kāi)了各種不同溶解度的鋅化合物與含有羧酸、磺酸和/或膦酸官能度的陰離子聚合物的反應(yīng)或相互作用。
美國(guó)專(zhuān)利4664906公開(kāi)了具有含雙已味唑和鋅化合物的抗菌活性的口腔用組合物。所公開(kāi)的不透明凝膠牙用制劑含有葡糖酸鈉和一種非離子型粘合劑，如羥基乙基纖維素。
由這些方法制得的全部產(chǎn)品都不同程度地改善了口臭，有關(guān)領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員最常提出的對(duì)這種效果的機(jī)理是游離子Zn+2有能力與親核化合物，即戌酸、臭素、吲哚-3-乙酸，硫化氫、硫醇等生成不溶解的鹽，這些化合物一般是口臭的原因。所有這些物質(zhì)是口中發(fā)現(xiàn)的革蘭氏陰性(腐敗的)細(xì)菌的呼吸付產(chǎn)品。一旦生成這種鹽，它們立刻與漱口水一起吐出或與唾液一起吞下。
不幸的是，上述方法中，只有通過(guò)使用無(wú)機(jī)或有機(jī)緩沖液降低氯化鋅溶液的PH值到低于4.5時(shí)才會(huì)在清徹，穩(wěn)定溶液中提供很好電離和易于生物利用的鋅離子。然而，如上所述，這種方法是不可取的。
如上所述，由使用各種絡(luò)合劑得到的某些弱絡(luò)合的鋅化合物可以提供易于利用的鋅離子，但是制劑在一定時(shí)間內(nèi)就不穩(wěn)定。穩(wěn)定的強(qiáng)絡(luò)合的或難溶的鋅化合物對(duì)口臭化學(xué)物只有短期效果。一旦產(chǎn)生了初步效應(yīng)，留下的未作用的鋅鹽或絡(luò)合物就吐掉，留下很少或沒(méi)有一點(diǎn)氣味控制或抑菌的效果。
易于生物利用鋅的重要性在于陽(yáng)離子，一旦它進(jìn)入口腔環(huán)境，迅速地吸附到口粘液膜和牙表膜的蛋白上，而同時(shí)與口臭物作用。沒(méi)有立刻反應(yīng)的鋅在一定時(shí)間內(nèi)由蛋白基質(zhì)中釋放出來(lái)，明顯地伸展其效果。也很明顯，殘留的鋅對(duì)革蘭氏陰性微生物是抑菌的。但是，這種方法缺乏一種能提供真正有效量的生物可利用鋅離子的美觀的可接受的組合物。
美國(guó)專(zhuān)利4138477公開(kāi)了一種含有鋅-聚合物組合的口腔用組合物。適宜的鋅化合物包括氯化鋅和葡糖酸鋅。絡(luò)合物可任意地包括一種含有包括水和/或濕潤(rùn)劑在內(nèi)的液體的牙用賦形劑以及作為膠凝劑的含有羧甲基纖維素的固體。所公開(kāi)的優(yōu)選陰離子聚合物是GantrezTM，一種馬來(lái)酐和乙烯基甲基醚共聚物的商品名。這種化合物的水解形成二羧酸，然后它與各種鋅鹽，最好是氯化鋅絡(luò)合。聚合物與鋅鹽按4∶1重量比進(jìn)行使用而對(duì)平均羧基取代調(diào)節(jié)的鋅與羧基之比為1∶3。每個(gè)鋅離子都能與GantrezTM強(qiáng)絡(luò)合大多使鋅離子官能上無(wú)效，而使治療上沒(méi)有用。
上述Zn/GantrezTM結(jié)合具有不可接受的低的收斂性，雖然從器官感覺(jué)觀點(diǎn)來(lái)看這種缺乏收斂性是可以接受的，但主觀上很明顯，缺少可生物利用的鋅離子，收斂性是鋅離子與口臭蛋白形成絡(luò)合物的一種支效應(yīng)。這種效應(yīng)的衰減可以表明，可用鋅離子的量減少。在另一方面比較高的收斂性說(shuō)明了有更多的可用鋅。
美國(guó)專(zhuān)利4138477在第二欄16～47行中公開(kāi)了當(dāng)通過(guò)平衡透折測(cè)量時(shí)在制劑中存在的鋅僅53%在24小時(shí)后釋放，而在10分鐘或1小時(shí)沒(méi)有釋放鋅。有唾液時(shí)在24小時(shí)后檢測(cè)出僅7%鋅。
而且通過(guò)陰離子聚合物溶液遇到有鈣離子存在也不能誘導(dǎo)由陰離子聚合物中釋放鋅。相對(duì)的更負(fù)電性的鈣可以從聚合物中置換鋅，尤其是在離子平衡是薄弱的情況下，因此，至少因這些理由，可以相信，這種Zn/GantrezTM絡(luò)合物是很強(qiáng)的，最有可能使鋅離子官能上無(wú)效。
因此，技術(shù)上缺乏一種作為漱口和凝膠牙用制劑是真正有效的穩(wěn)定，清徹的鋅鹽水溶液組合物，具有這些性質(zhì)的組合物可以提供一種防止口臭、傳染病、牙垢和牙用病病的改良制劑。
所以，本發(fā)明的目的是提供一種含有鋅化合物的穩(wěn)定，清徹的水溶液組合物，它可以從易于水溶解的鋅鹽中提供可生物利用的鋅離子源，并可用作控制口臭，防止牙垢的漱口水和凝膠牙用制劑。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種含有口腔用制劑的鋅水溶液，該溶液的PH值是適宜地接近口腔PH值，以限制收斂性和酸性。
本發(fā)明的其它目的和范圍，可以由以下所描述的和所附的權(quán)利要求中，對(duì)有關(guān)領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員是很清楚的。
按照本發(fā)明的組合物，工藝和方法，上述目的都已完成，按照本發(fā)明的目的，在這里作具體和完整地描述，本發(fā)明包括一種穩(wěn)定和清徹的鋅鹽水溶液組合物，它含有一種絡(luò)合劑和一種陰離子聚合物，它可以用作漱口水和凝膠牙用制劑。水相組合物的PH是在約5.7～約6.5范圍內(nèi)，通過(guò)一種穩(wěn)定，清徹的鋅鹽水溶液，最好無(wú)乙醇的，也可以達(dá)到這些目的。
本發(fā)明還包括一種穩(wěn)定、清徹的鋅鹽水相組合物，它含有藥物上可用的鋅鹽，在羧甲基纖維素鈉(以下稱(chēng)為“NaCMC”)或藻酸納的天然衍生的陰離子聚合物中與一種絡(luò)合劑共溶解，該絡(luò)合劑選自葡糖酸鈉、馬來(lái)酸、天冬氨酸、葡糖酸、琥珀酸、葡糖醛酸、谷氨酸鈉、富馬酸及其混合物，該組合物的PH為約5.7～約6.5。
如在這里具體而明白地描述本發(fā)明，它包括對(duì)口腔提供本發(fā)明的鋅組合物而改善口臭的方法。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中包括對(duì)口腔提供本發(fā)明的鋅組合物的方法，其中有效量的游離Zn+2是由組合物中即刻地釋放，而組合物吸附在口腔粘液膜和牙表膜上，其中有效量的游離Zn+2是通過(guò)唾液Ca2+的離子交換作用而從組合物中逐漸釋放的。
正如這里具體而清楚地描述的，本發(fā)明包括制備一種穩(wěn)定而清徹的鋅鹽水相組合物的方法，包括以下步驟a)將葡糖酸鈉溶于水中，攪拌而形成一種葡糖酸鹽水溶液;
b)在葡糖酸鹽水溶液中，在攪拌下慢慢加入羧甲基纖維素鈉直到全部羧甲基纖維素顆粒都溶解為止。
c)之后，將氯化鋅在攪拌下溶于葡糖酸鹽羧甲基纖維素的水溶液中;
d)混合后，使所得溶液放置以形成鋅/葡糖酸鹽/羧甲基纖維素絡(luò)合物。
本發(fā)明涉及一種鋅鹽水溶液，該鋅鹽與一種絡(luò)合物和一種天然衍生的陰離子聚合物共溶解。水溶液可用于制備洗口水和漱口水(有乙醇的和最好無(wú)乙醇的)以及凝膠牙用制劑。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是由這種方法制備的溶液是清徹的而且有美感地令人愉快。已經(jīng)表明這種溶液在4℃的低溫和50℃的高溫下在八個(gè)星期期間的加速老化試驗(yàn)中是保持透明度和化學(xué)穩(wěn)定性。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是所用的陰離子聚合物，如NaCMC和藻酸鈉，作為緩沖劑使溶液的PH在約5.7～約6.5的范圍內(nèi)。因此溶液的PH值保持穩(wěn)定。沒(méi)有被絡(luò)合劑穩(wěn)定的鋅離子與陰離子聚合物結(jié)合。通過(guò)形成氫氧化鋅或氯氧化物而可引起渾濁性的任何游離鋅可認(rèn)為都被陰離子聚合物占住而保持溶液的清徹度和穩(wěn)定PH值。在使用時(shí)大量游離子Zn+2從絡(luò)合劑中釋放出并吸附到口腔粘膜和牙表膜上。另外，可以認(rèn)為陰離子聚合物/鋅/葡糖酸鹽相結(jié)合的絡(luò)合物吸附到粘液膜和表膜上，這里通過(guò)唾液Ca+2的離子交換作用鋅離子逐漸釋放出來(lái)。理論上，這種逐漸釋放是由于在一定時(shí)間內(nèi)鋅離子的存在而有助于保持有利的效應(yīng)。
按照本發(fā)明，任何藥學(xué)上可用的鋅鹽都是適宜的。本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可用的”有關(guān)鋅化合物是指安全的和在口腔中器官感覺(jué)上可容忍的任何鋅鹽，而且已知沒(méi)有明顯的系統(tǒng)或局部的付反應(yīng)。優(yōu)選的鋅鹽實(shí)例包括，硫酸鋅、乙酸鋅、硫氰酸鹽、乳酸鋅、水揚(yáng)酸鋅和氯化鋅。優(yōu)選的鹽在(或)約37℃時(shí)具有足夠大的溶解度以解離為可生物利用的鋅離子(Zn+2)，并具有每100ml水約1克鋅的當(dāng)量。氯化鋅是用于本發(fā)明目的的最優(yōu)選的鋅鹽。
本發(fā)明的緩沖劑/絡(luò)合劑，優(yōu)選的是可以防止鋅離子沉淀的有機(jī)酸和有機(jī)酸鹽。葡糖酸鈉的用量?jī)?yōu)選的為約0.01～約10.0%，更好的是約0.05～約5.0%，它是一種合適的緩沖劑。其它可以使用的滿(mǎn)意的有機(jī)酸/鹽有馬來(lái)酸，天冬氨酸、葡糖酸、琥珀酸、葡糖醛酸、谷氨酸鈉和富馬酸。
較強(qiáng)絡(luò)合/螯合劑的有機(jī)酸，與本發(fā)明的那些相比較是不可用的。不可用的絡(luò)合劑實(shí)例有三羧酸、如檸檬酸、沒(méi)食子酸、單寧酸和如EDTA(鈣)、EDTA(鈉)和EDTA這樣的強(qiáng)螯合化合物。
用于本發(fā)明的陰離子聚合物是水溶性的，并能通過(guò)羧基部分與多價(jià)鋅陽(yáng)離子絡(luò)合，有用的陰離子聚合物的實(shí)例特別是(但不限于)NaCMC，藻酸鈉或其它天然衍生物的陰離子聚電解質(zhì)。優(yōu)選的陰離子聚合物是NaCMC，優(yōu)選的濃度為約0.05～約1.0%。NaCMC的優(yōu)選分子量為約90000～約250000之間，而優(yōu)選的取代程度為約0.65～約0.95。優(yōu)選的聚合物含有按重量百分?jǐn)?shù)的這樣的配方部分，使得配方的粘度不超過(guò)10厘泊(CPS)，而且對(duì)組合物有一種甜蜜的口感。在制劑復(fù)合以后，最終溶液的PH值為約5.7～約6.5，這決定于制劑中取代程度，所用的NaCMC量以及所用水的PH值。保持這種PH范圍是重要的，它可以使鋅和氟在同一組合物中一起溶解而防止它們沉析出來(lái)。
可以單獨(dú)使用或與本發(fā)明組合物結(jié)合使用的適當(dāng)?shù)乃幬锷峡捎玫目谇恍l(wèi)生賦形劑有甘油、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇以及其它可相容的賦形劑。優(yōu)選的口腔衛(wèi)生賦形劑是無(wú)醇的。制劑可以用各種主要的油和調(diào)味劑調(diào)味，它們包括但不限于胡椒薄荷油、留蘭香油、薄荷醇、丁香酸、冰片、麝香草粉、水揚(yáng)酸甲酯、乙酸冰片酯、肉桂油、肉桂醛、小豆寇油及其混合物。調(diào)味劑可以通過(guò)乙醇和各種非離子型表面活性劑而在微乳劑中保持懸浮，該表面活性劑包括但不限于PluronicTM(一種原氧化乙烯/聚氧化丙烯的嵌段共聚物的商標(biāo))或TweenTM(一種山梨聚糖脂肪酸酯的聚氧化乙烯衍生物的商標(biāo))。
本發(fā)明的溶解體系涉及鋅與葡糖酸鈉和NaCMC的絡(luò)合。雖然多價(jià)陽(yáng)離子通常是沉淀NaCMC的，在本發(fā)明制劑中有過(guò)量葡糖酸鹽存在，它形成一種離子電荷的精細(xì)平衡，防止鋅活性沉淀NaCMC。
當(dāng)前糖酸鈉單獨(dú)用于絡(luò)合鋅，它開(kāi)始產(chǎn)生清徹穩(wěn)定溶液，但在老化過(guò)程中，鋅開(kāi)始不穩(wěn)定并形成混濁的沉淀，大部分是鋅的氫氧化物或氯氧化物以及它們的水化物。在溶液中來(lái)自NaCMC的CMC存在，起“安全網(wǎng)”穩(wěn)定劑的作用，與由葡糖酸鹽絡(luò)合物中游離出來(lái)的鋅離子在它們有機(jī)會(huì)形成不溶物以前就相結(jié)合，另外，NaCMC起PH緩沖劑的作用，保持溶液PH在5.5～7.0范圍之內(nèi)，最好是在5.7～6.5的PH范圍內(nèi)。這些緩沖劑的參與提供了清徹的溶液。
一種陰離子聚合物，如羧甲基纖維素的纖維素橡膠與各種游離鹽的相容性，在現(xiàn)有技術(shù)中研究很廣，發(fā)現(xiàn)相容性大大取決于游離元素的價(jià)數(shù)。一價(jià)陽(yáng)離子產(chǎn)生可溶性鹽，其粘度決定于加入的順序。多價(jià)陽(yáng)離子一般與CMC是不相容的，不能用它們制取穩(wěn)定，清徹的溶液。本申請(qǐng)發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)CMC可以用作多價(jià)鋅的增溶劑。但這方法的獲得成功是決定于制劑過(guò)程中所用物加入的順序以及CMC本身的分子量。
當(dāng)在本發(fā)明制劑中計(jì)算NaCMC用量和調(diào)節(jié)平均羧基取代時(shí)，鋅離子對(duì)羧基陰離子比是約4∶1～約15∶1，最好是9∶1。很清楚，大部分鋅離子不與CMC絡(luò)合，留下的離子鍵被由更占優(yōu)勢(shì)的葡糖酸陰離子所占有。
現(xiàn)在通過(guò)實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，實(shí)施例不是限制本發(fā)明范圍，而是與上面詳細(xì)和一般描述相結(jié)合在閱讀時(shí)可以更好地理解本發(fā)明和制備本發(fā)明組合物的方法梗概。
下列實(shí)施例是用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明而不意謂著限制，在本申請(qǐng)中全部比例都以重量百比數(shù)表示除非另有注明。
實(shí)施例1使用下列組成按下配制一種清徹，使呼吸清爽的洗口水組成 W/W%乙醇 95%USP 13.5PluronicTMF-127 1.2Tween-80TM0.6調(diào)味劑 0.4葡糖酸鈉 1.5鈉CMC 0.15氯化鋅 0.25糖精鈉 0.5甘油USP 5.0山梨醇，70%USP 10.0色素、蒸餾水(d.i) 足量.100.0PH6.2在約60克的蒸餾水中，在攪拌下加入1.5g葡糖酸鈉、葡糖酸鹽溶解后，使用一高速/高剪切的混合器慢慢加入0.15克NaCMC。溶液攪拌至少1-2小時(shí)，或直到全部CMC顆粒都溶解為止。CMC溶解后，加入0.25g氯化鈉并攪拌至溶解，之后加入0.5g糖精，6.0g甘油和10.0克山梨醇溶液。這就構(gòu)成了洗口水的水液部分。使這溶液在混合后放置至少24小時(shí)，以便形成鋅/CMC絡(luò)合物，這樣得到最大的穩(wěn)定性，通過(guò)將全部留下的組份都混合在乙醇中并攪拌以溶解而完成配制。然后在乙醇部分中，在劇烈攪拌下加入水液部分，直到達(dá)到轉(zhuǎn)化點(diǎn)，由珠光、半透明液體轉(zhuǎn)化為透明液體是很明顯的。在溶液清徹后留下的水液可以加入。
實(shí)施例2一種有以下組成的防齲，使口腔清爽的牙用漱水按以下配制組份 W/W%乙醇95%USP 13.5調(diào)味劑 0.4Tween80TM0.6PluronicTMF-127 1.2葡糖酸鈉 1.5鈉CMC 0.15氯化鋅 0.25氟化鈉 0.023糖精鈉 0.75甘油USP 5.0山梨醇，70%USP 10.0色素、蒸餾水(d.i.) 足量100.0PH5.9這配方是按上述實(shí)施例1的方法配制，除了在氯化鋅溶解以后，將氟化鈉加入水液部分以外。
實(shí)施例3一種有以下組份的防牙垢的牙用漱水，按以下配制組份 W/W%乙醇，95%USP 10.0PluronicTMF-127 0.5調(diào)味劑 0.6葡糖酸鈉 1.5鈉CMC 0.15氯化鋅 0.50糖精鈉 0.05MagnasweetTM110 1.0山梨醇，70%USP 10.0色素、蒸餾水 足量100.0PH＝6.36這配方按上面實(shí)施例1的方法配制。
為了說(shuō)明本發(fā)明的組合物比美國(guó)專(zhuān)利4138477所公開(kāi)的配方(以比較例A-B代表)，由CMC絡(luò)合物中釋放更大量的鋅離子，進(jìn)行了以下的比較實(shí)驗(yàn)配方 鑒別實(shí)施例4 氯化鋅/葡糖酸鈉/CMC比較例A 氯化鋅/葡糖酸鈉/GantrezTMAN-119(直接代替CMC)比較例B 氯化鋅/GantrezTMAN-119注在全部使用GantrezTMAN-119的配方中，GantrezTM在90℃水中，在2%時(shí)首先水解，然后按美國(guó)專(zhuān)利4138477與適量鋅鹽反應(yīng)。然后將所得絡(luò)合物稀釋而給出下列的濃度。
組份 實(shí)施例4 比較例A 比較例B(%W/W)(%W/W)(%W/W)乙醇溶液EtoH(95%) 13.5 13.5 13.5茴香油 0.05 0.05 0.05薄荷醇 0.05 0.05 0.05調(diào)味劑 0.19 0.19 0.19去味劑(Reodorant) 0.08 0.08 0.08TweenTM80 0.6 0.6 0.6Poloxamer407 1.2 1.2 1.2水溶液蒸餾水 52.2 52.2 52.2葡糖酸鈉 1.5 1.5 -鈉CMC7M2F 0.15 - -GantrezTMAN-119 - 0.15 1.0氯化鋅 0.25 0.25 0.25氟化鈉 0.023 0.023 0.023糖精鈉 0.1 0.1 0.1氫氧化鈉(3N) - - 0.1甘油 5.0 5.0 5.0山梨醇(70%) 10.0 10.0 10.0
(蒸餾水、色素)(足量100ml)(足量100ml)(足量100ml)PH 5.97 4.50 5.56外觀 清徹 清徹 清徹味 中性 很酸 酸收斂性 中等 低 低試圖用氫氧化鈉、磷酸鈉和磷酸銨中和比較例A的配方，但在兩種情況下溶液在PH4.85～5.0時(shí)產(chǎn)生了混濁。應(yīng)注意到本發(fā)明的CMC系統(tǒng)，不需要中和，因?yàn)殛庪x子聚合鹽起了PH緩沖劑的作用。
然后將各50ml的上述溶液與25ml5%氯化鈣的蒸餾水溶液混和。進(jìn)行了下面的觀察樣品標(biāo)志 結(jié)果實(shí)施例4 濁度，加入后慢慢凍凝為膠凝狀沉淀(1/2～1小時(shí))上清液混濁比較例A 稍混濁，但不形成沉淀(24小時(shí)后)比較例B 立即在瓶底沉析出粘滯的沉淀。上清液是清徹的。
這些觀察現(xiàn)象說(shuō)明，GantrezTMAN-119直接代替本發(fā)明配方中的CMC時(shí)，如比較例A所示，在有鈣離子存在時(shí)并不沉淀，不能置接結(jié)合的鋅離子。因此在體內(nèi)要求GantrezTMAN-119以同樣方式結(jié)合鋅，因而使得鋅離子不可利用。這種強(qiáng)絡(luò)合效應(yīng)很可能引起GantrezTM體系溶液的較低收斂性，然后分析所得的沉淀和上清液樣品中的鋅和鈣含量從定量觀點(diǎn)測(cè)定什么被保持取代。其結(jié)果如下樣品標(biāo)志 沉淀 上清液實(shí)施例4 Ca＝19.6% 未測(cè)Zn＝1.73% 0.124%CMC＝78.6% 未測(cè)鈣/鋅的摩爾比＝18.4/1.0比較例B Ca＝23.3% 未測(cè)Zn＝12.2% 0.044%AN-119＝67.5% 未測(cè)鈣/鋅的摩爾比＝4.14/1.0上述結(jié)果表明，鈣處理后，幾乎全部鋅都由實(shí)施例4(本發(fā)明的CMC體系)中釋放。比較的GantrezTM體系保留了約34%的可利用鋅。另外，可以設(shè)想，與上述實(shí)驗(yàn)中相比較，在唾液中所存在的較低的鈣濃度。在置換結(jié)合鋅中具有更低的效率。
用比較例A的配方測(cè)試GantrezTM是否直接取代本發(fā)明配方中的CMC。可以由結(jié)果看到，比較例A的最初PH值即4.5，與本發(fā)明的CMC方案，即由實(shí)施例4所代表的5.9相比較，是太低了，另外，比較例A的溶液在企圖中和時(shí)，就混濁。這些結(jié)果表明，GantrezTM不能在本發(fā)明體系中起有效的作用。
實(shí)施例5-8(無(wú)醇)根據(jù)實(shí)施例1的方法，使用以下配方制備清徹的溶液(實(shí)施例5、6、和8)以及清徹的凝膠(實(shí)施例7)。
5 6 7 8NaF USP 0.023 0.023 0.023 0.023糖精鈉 0.120 0.120 0.120 0.120調(diào)味劑 0.375 0.375 0.375 0.375Tween 80 0.600 0.600 0.600 0.600α-芷香酮 0.100 - - -PluronicF127 14.000 14.000 20.000 6.000氯化鋅 0.25 0.25 0.25 0.25葡糖酸鈉 1.50 1.50 1.50 1.50NaCMC 7M8SF 0.25 0.25 0.25 0.25蒸水和色素 總共 總共 總共 總共100.000 100.000 100.000 100.000比較例C和D(無(wú)醇)使用上述實(shí)施例5-8所提出的配方，但對(duì)比較例C刪去了葡糖酸鈉和NaCMC，在溶液和/或凝膠中產(chǎn)生直接沉淀。對(duì)比較例D只刪去了NaCMC產(chǎn)生模糊(不清徹的)的溶液和凝膠，當(dāng)放置過(guò)夜，它呈現(xiàn)有細(xì)沉淀形成。
按照本發(fā)明，使用葡糖酸鈉和NaCMC的實(shí)施例5-8，提供了清徹?zé)o醇的鋅鹽溶液和凝膠，因此刪去一個(gè)或二個(gè)這些組成的比較例C和D是不能產(chǎn)生清徹的鋅鹽溶液。
由上述詳細(xì)的描述和所附的實(shí)施例本發(fā)明其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)就很清楚，但應(yīng)當(dāng)理解，詳細(xì)的描述和具體實(shí)施例同時(shí)指出本發(fā)明的方案，僅僅是為了說(shuō)明，由這種詳細(xì)描述，有關(guān)領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員應(yīng)當(dāng)清楚本發(fā)明的精神和說(shuō)明內(nèi)的各種變化和修改。例如，本發(fā)明的組合物可用于牙膏或口香糖產(chǎn)品，它具有將可生物利用的Zn+2離子引入口腔的優(yōu)點(diǎn)。
在醫(yī)學(xué)和藥物的應(yīng)用方面，使用本發(fā)明的組合物和方法可以通過(guò)有關(guān)領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員所知道的現(xiàn)有的或予料的任何臨床，醫(yī)學(xué)和藥物的方法來(lái)實(shí)施。本發(fā)明包括在所附權(quán)利要求和其等同物范圍之內(nèi)的所提供的本發(fā)明的修改方或/和變化。
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定而清徹的鋅鹽水相組合物，包括一種藥物上可用的鋅鹽在一種天然衍生的陰離子聚合物羧甲基纖維素或藻酸鈉中與一種絡(luò)合劑共溶，該絡(luò)合劑選自葡糖酸鈉、馬來(lái)酸、天冬氨酸、葡糖酸、琥珀酸、葡糖醛酸、谷氨酸鈉、富馬酸及其混合物，所述組合物的PH為約5.7～約6.5。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述鋅鹽是選自氯化鋅、硫酸鋅、乙酸鋅、硫氰化鋅、乳酸鋅、水揚(yáng)酸鋅以及其混合物中的一種。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述鋅鹽是氯化鋅，所述絡(luò)合劑是葡糖酸鈉，所述天然衍生的陰離子聚合物是羧甲基纖維素鈉。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述天然衍生的陰離子聚合物包括羧甲基纖維素鈉，它具有的分子量為約90000～約250000，具有的取代程度為約0.65～約0.95，其所用濃度為全部組合物的約0.05～約1.0%。
5.權(quán)利要求1的組合物，還含有一種藥物上可用的口腔衛(wèi)生賦形劑。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述的藥物上可用口腔衛(wèi)生賦形劑是無(wú)醇的。
7.一種用于改善口臭的方法，包括對(duì)口腔提供權(quán)利要求1的組合物。
8.權(quán)利要求7的方法，一種有效量的可生物利用的Zn+2離子由組合物中瞬間釋放出來(lái)并吸附在口腔粘液膜和牙表膜上，其中一種有效量的可生物利用的Zn+2離子是通過(guò)用唾液的Ca+2的離子交換作用而由所述組合物中逐漸釋放的。
9.制備一種穩(wěn)定而清徹的藥物上可用的鋅鹽的水相組合物，包括a)將一種絡(luò)合劑溶解在水中b)在步驟a)的絡(luò)合劑溶液中加入羧甲基纖維素或藻酸鈉;c)在步驟b)的溶液中溶解一種藥物上可用的鋅鹽;d)在溶液中生成一種鋅/絡(luò)合劑/羧甲基纖維素或藻酸脂的絡(luò)合物
10.制備一種穩(wěn)定而清徹的鋅鹽水相組合物，包括a)在水中溶解葡糖酸鈉，在攪拌下形成一種葡糖酸鈉水溶液;b)在葡糖酸鈉水溶液中慢慢加入羧甲基纖維素，并進(jìn)行攪拌，直到基本上全部羧甲基纖維素顆粒都溶解為止;c)然后在葡糖酸羧甲基纖維素溶液中，在攪拌下溶解氯化鋅;d.混合后，使所得溶液放置以便形成鋅/葡糖酸/羧甲基纖維素絡(luò)合物。
全文摘要
一種穩(wěn)定而清澈的鋅鹽水溶液可用作漱口水和凝膠牙用制劑，在一優(yōu)選的方案中，水溶液包括與葡萄糖酸鈉絡(luò)合劑共溶于天然衍生的陰離子聚合物羧甲基纖維素中的氯化鋅。這種溶液具有優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗诩s4℃-約50℃之間保持清澈度和化學(xué)穩(wěn)定性，而且可以無(wú)醇的。陰離子聚合物起緩沖劑的作用，使溶液的pH保持在所希望的約5.7-約6.5的范圍內(nèi)，它限制了收斂性和酸性。
文檔編號(hào)A61K8/00GK1053183SQ9010975
公開(kāi)日1991年7月24日 申請(qǐng)日期1990年11月6日 優(yōu)先權(quán)日1990年1月3日
發(fā)明者邁克爾·托馬斯·希拉爾迪, 小羅伯特·肯尼思·登頓 申請(qǐng)人:莊臣消費(fèi)品有限公司