專利名稱：粘土組合物的制作方法
粘土組合物
本發明涉及液體或半固體的藥物組合物，更具體涉及包含作為活性成分的天然的礦物粘土的含水藥物混懸劑或半固體的糊劑。這些組合物特別可用于治療急性和慢性腹瀉。
天然礦物粘土可選自綠土(smectite)類的粘土或綠坡縷石(attapulgite)類粘土諸如莫爾摩隆綠坡縷石(Mormoiron attapulgite)。所述粘土可用作本發明的藥物組合物的活性成分。
存在基于稱為“雙八面體蒙脫石(diosmectite)”的綠土的治療組合物，其以商品名出售。該售賣的產品作為粉末在小藥囊中給藥。該干燥形式的缺點在于患者在施用前需要用液體來制備混懸液。均勻性并非必然容易做到，且活性成分經常留在玻璃容器中，造成不方便。因此問題是開發隨時可用的組合物形式的新的藥物組合物，其中所有的賦形劑和活性物質形成隨時間推移穩定的半固體或口服混懸劑。
已發現粘土、特別是綠土與特定的粘性劑(viscosity agent)(例如纖維素衍生物)組合使用能獲得在室溫非常穩定的含水混懸劑、半固體或糊劑。該穩定的組合物存在以下優點為隨時可用的組合物和且與現有技術的組合物同樣有效，而同時具有令人喜歡的味道，且使用更方便。
本發明提供了穩定的口服藥物組合物，其包含作為活性成分的粘土，且具有確定的粘度，所述粘度使得可以提供使用前不需要額外制備(諸如稀釋或再混懸化合物)的藥物組合物。
因此本發明的主題是作為含水混懸劑或半固體的且包含作為活性成分的天然粘土、優選綠土的藥物組合物，且其中所述藥物組合物的粘度為約900mPa. s至5500mPa. s (在剪切速率100S-1達60秒)。所述組合物能提供不需要額外制備的作為隨時可用的制劑的藥物組·合物。
此外，本發明的目的是提供可攝取的作為混懸劑或半固體的糊劑的藥物組合物， 其包含
作為活性成分的天然粘土、優選綠土，
至少一種粘性劑和
水
其中所述組合物的pH范圍為2至7. 5，且藥物組合物的粘度為約900mPas至 5500mPaso
此外，本發明的目的是提供可攝取的作為混懸劑或半固體的糊劑的藥物組合物， 其包含
作為活性成分的天然粘土、優選綠土，
至少一種粘性劑，
籲水，且
任選地包含一種或多種選自防腐劑、芳香劑、pH調節劑和甜味劑的成分，其中所述組合物的pH范圍為2至7. 5，且該藥物組合物的粘度為約900mPas至5500mPas。
除非另有說明，否則以下定義用以闡述和定義用于描述本文的發明的各種術語的含義和范圍。
本申請使用的術語“粘性劑”是指在食品和藥物組合物中用作增稠劑的賦形劑， 且為例如糖漿、樹膠類諸如黃原膠或阿拉伯膠或瓊脂樹膠、卡波普聚合物、CMC(羧甲基纖維素)、HPC(羥丙纖維素)、HEC(羥乙基纖維素)、HPMC(羥丙基甲基纖維素)，但不限于以上所列內容。
本文使用的術語“防腐劑”意指防止由微生物生長或由不希望的化學變化引起的變質的可藥用物質，(即，具有殺菌的和/或殺真菌的或抗氧化的特性)。
本申請使用的術語“芳香劑”或“香料”包括食品工業中常用的天然或合成來源的矯味成分或組合物。其包括單一化合物或混合物。所述化合物的特定的實例可以見于文獻中，例如 Fenaroli 的 Handbook of Flavorlngredients, 1975, CRC Pres 中，或者作為商品得到。
本文使用的術語“pH調節劑”是指用于將pH調節至期望值的賦形劑，諸如檸檬酸或抗壞血酸,但不限于這些化合物。
術語“粘度”是流體的流動阻力的度量。使用P(泊)、cP(厘泊)或Pa.s(帕斯卡秒)、mPa. s (毫帕斯卡秒)(SI單位制)作為粘度單位。“粘度為約xmPas至y mPas”的表述意指(x±3%)mPas至(y±3%)mPas的粘度。
本發明的用于粘度測定的方法可以為本領域已知的所有方法，例如旋轉粘度計。 旋轉粘度計通過測定浸入樣品的圓柱形轉子的旋轉轉矩(running torque)而測定粘度。浸入樣品的為機動化的圓柱形轉子，且以恒速轉動。旋轉粘度計使用假設粘度與產生穩定的旋轉運動所需的旋轉轉矩成正比的測定方法。
術語“甜味劑”是指再現糖的味覺作用但通常具有更少食品能量的食品添加劑。某些糖替代品為天然的，某些為合成的。
除非另外說明，本發明中提及的所有的百分比為重量百分比(w/w)。
綠土代表一個特定家族的粘土，其中發現了雙八面體(dioctaedral)類諸如蒙脫石(montmori I Ionite)和貝得石，和三八面體(trioctaedral)類，諸如鋰蒙脫石 (hectorite)和阜石(saponite)。
依據本發明，組合物還包含至少一種粘性劑或其混合物。適合的粘性劑為例如卡波普聚合物、糖漿(葡萄糖、麥芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇液)、藻酸鹽、樹膠類諸如黃原膠或阿拉伯膠或瓊脂膠，或纖維素衍生物(即，技術人員公知的衍生物)、不溶于水的結晶纖維素或纖維素醚類、諸如微晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙纖維素、 羥乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。優選地，纖維素衍生物選自結晶纖維素、甲基纖維素、 乙基纖維素、羧甲基纖維素(CMC)、羥丙纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)。纖維素衍生物特別選自羥丙基纖維素或美國專利2，978，446和3，141，875中描述的那些(例如以Avice議名稱銷售的那些中的一種)。
本發明的組合物可包含適合的芳香劑或其混合物?？梢允褂脗鹘y的芳香劑諸如甘草、外來水果(exotic fruits)、紅色水果、柑橘類水果諸如酸橙、檸檬、橙、葡萄柚的提取物、或橘皮油或咖啡、茶、薄荷、可可、香草、焦糖、巧克力或精油作為適合的芳香劑。本發明的組合物還可包含包囊芳香劑。
包囊芳香劑可由存在于玻璃狀基質(glassy matrix)(包囊基質)中的芳香劑組成，所述玻璃狀基質由例如碳水化合物制備?？墒褂每梢越洈D出工藝處理來形成干燥的擠出固體的任何糖或糖衍生物。適合的組分的特定實例可以選自以下產品蔗糖、葡萄糖、乳糖、左旋糖、果糖、麥芽糖、核糖、右旋糖、異麥芽酮糖醇(isomalt)、山梨醇、甘露醇、木糖醇、 乳糖醇、麥芽糖醇、戊糖醇(Pentatol)、阿拉伯糖、戊糖、木糖、半乳糖、氫化淀粉水解物、麥芽糖糊精，但不限于以上所列內容。
組合物可包含甜味劑或其混合物。適合的甜味劑包括本領域公知的那些，包括天然和人工的甜味劑。一些適合的水溶性甜味劑包括單糖類、二糖類和多糖類諸如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(食糖)、麥芽糖、氫化麥芽糖 (麥芽糖醇)、轉化糖(來自蔗糖的果糖和葡萄糖的混合物)、部分水解的淀粉、玉米糖漿固體、二氫查爾酮、莫尼林、甜菊苷(steviosides)和甘草甜素。適合的水溶性人工甜味劑包括可溶性糖精鹽(即，糖精鈉鹽或鈣鹽)、環己氨磺酸鹽、3，4- 二氫-6-甲基-1，2，3- 惡噻嗪-4-酮-2，2- 二氧化物的鈉鹽、銨鹽或鈣鹽、3，4- 二氫-6-甲基-1，2，3-喝噻嗪-4-酮-2，2- 二氧化物的鉀鹽(乙酰舒泛-K)、糖精的游離酸形式等。衍生自天然存在的水溶性甜味劑的水溶性甜味劑，諸如普通糖(蔗糖)的氯化的衍生物，其由例如三氯蔗糖產品說明可獲知。適合的甜味劑還包括來自植物的天然的甜味劑諸如甜葉菊(Stevia)提取物。
本發明的組合物可包含一種防腐劑或其混合物。適合的防腐劑包括具有殺菌的和 /或殺真菌的或抗氧化的特性的化合物，諸如檸檬酸和抗壞血酸、月桂醇、山梨酸、尼泊金甲酯鈉、尼泊金丙酯鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸、山梨酸鉀、丙二醇、葡萄糖酸氯己定、溴硝丙二醇、西吡氯銨、甘油、維生素E、丁化羥基甲苯(BHT)。
本發明的組合物可包含pH調節劑或其混合物。適合的pH調節劑包括天然的弱酸諸如檸檬酸、山梨酸、乳酸、強酸、其鹽和緩沖液。
依據本發明，本發明的組合物中所使用的天然粘土是綠土，且更優選所使用的綠土為雙八面體綠土(dioctah edral smectite)。優選地雙八面體綠土為蒙脫石或貝得石或這兩種晶體-化學結構(蒙脫石和貝得石)之間的晶體結構中間體。該中間體晶體結構可以是蒙脫石結構；其還可以是貝得石結構，和非常接近貝得石。優選地，本發明的綠土為蒙脫石或接近蒙脫石的中間體結構，且更優選非常接近蒙脫石的中間體結構。
在一個優選的實施方案中，所使用的綠土是稱為“雙八面體蒙脫石”的綠土，且用作活性物質以商品名Snieeta 銷售。在一個更優選的實施方案中，本發明的組合物中所使用的綠土是稱為“雙八面體蒙脫石”的綠土，其在15%至40%重量/重量(w/w)范圍內，且優選在20%至35%(w/w)范圍內。在一個更優選的實施方案中，本發明的組合物中所使用的綠土是在25%至35%重量/重量(w/w)范圍內、稱為“雙八面體蒙脫石”的綠土。在一個更優選的實施方案中，粘土是本發明的組合物中的唯一的活性成分。
在一個優選的實施方案中，組合物為半固體的糊劑。在另一個實施方案中，組合物為混懸劑。
優選的粘性劑選自糖漿(葡萄糖、麥芽糖醇的糖漿)、樹膠(諸如黃原膠或阿拉伯膠或瓊脂膠)、卡波普聚合物、CMC(羧甲基纖維素)、HPC(羥丙纖維素)、HPMC(羥丙基甲基纖維素)或其混合物。藥物組合物的粘性劑以約I至50%重量/重量(w/w)的濃度范圍存在，更優選以5至40%(w/w)的濃度范圍存在。
在一個優選的實施方案中，粘性劑選自樹膠、纖維素衍生物或其混合物，且更特別選自樹膠諸如黃原膠、纖維素衍生物諸如CMC (羧甲基纖維素)、HPC (羥丙纖維素)、HEC (羥乙基纖維素)、HPMC (羥丙基甲基纖維素)或其混合物。
在一個更優選的實施方案中，粘性劑選自黃原膠、HEC (羥乙基纖維素)、HPMC (羥丙基甲基纖維素)或其混合物。
在一個優選的實施方案中，藥物組合物的粘性劑以約O. I至5%重量/重量(w/w) 的濃度范圍存在、更優選以O. I至2%(w/w)的濃度范圍存在。
在一個優選的實施方案中，藥物組合物的粘性劑選自黃原膠、HEC(羥乙基纖維素)、HPMC (羥丙基甲基纖維素)或其混合物，且以約O. I至5%重量/重量(w/w)的濃度范圍存在、更優選以O. I至2%(w/w)的濃度范圍存在。
在一個優選的實施方案中，藥物組合物的粘性劑選自黃原膠，且以約O. I至5%重量/重量(w/w)的濃度范圍存在、更優選以O. I至2%(w/w)的濃度范圍存在。
在一個優選的實施方案中，藥物組合物的粘性劑選自HEC(羥乙基纖維素)，HPMC (羥丙基甲基纖維素)或其混合物，且以約O. I至5%重量/重量(w/w)的濃度范圍存在、更優選以O. I至2%(w/w)的濃度范圍存在。
優選地，藥物組合物的粘度為約IlOOmPa. s至3000mPa. s,且更優選為IlOOmPa. s 至 2500mPa. S。
此外，本發明的組合物還包含防腐劑或其混合物。更優選地，本發明的組合物包含選自檸檬酸、抗壞血酸、山梨酸、山梨酸鉀、丙二醇和葡萄糖酸氯己定的防腐劑。在另一個優選的實施方案中，本發明的組合物包含選自檸檬酸、山梨酸鉀、抗壞血酸或其混合物的防腐齊U。在另一個優選的實施方案中，防腐劑為檸檬酸、山梨酸鉀和抗壞血酸的混合物。
防腐劑優選在組合物中以O. 01%至5%重量/重量(w/w)的濃度范圍存在、更優選以O. 1%至l%(w/w)的濃度范圍存在。
優選地，當藥物組合物中使用的防腐劑為山梨酸鉀時，則pH應當低于pH6以產生抗菌作用。
作為優選的實施方案，本發明的組合物包含芳香劑或其混合物。作為優選的實施方案，本發明的組合物包含作為芳香劑的天然提取物、精油或其混合物。芳香劑優選選自傳統的芳香劑諸如甘草、外來水果、紅色水果、柑橘類水果提取物、香草、焦糖和巧克力。
優選地，本發明的組合物包含至少一種選自香草、巧克力和/或焦糖的芳香劑。優選地，芳香劑的濃度范圍為O. 2%至3%重量/重量(w/w)、優選為O. 5%至2%(w/w)。
更優選的芳香劑或香料是濃度范圍為O. 2%至3%重量/重量(w/w)、優選濃度范圍為O. 5%至I. 5%(w/w)的焦糖/可可香料。
芳香劑可以與溶劑、輔助劑、添加劑和/或其它的物質混合，例如香料和/或食品工業中通常使用的那些。
優選地，本發明的組合物包含甜味劑或其混合物。更優選地，所述組合物包含人造甜味劑。依據本發明優選的甜味劑為水溶性人造甜味劑，其包括可溶性糖精鹽(即，糖精鈉鹽或鈣鹽)、環己氨磺酸鹽、3，4- 二氫-6-甲基-1，2，3-續噻嗪-4-酮-2，2- 二氧化物的鈉鹽、銨鹽或鈣鹽、3，4- 二氫-6-甲基-1，2，3-喝噻嗪-4-酮-2，2- 二氧化物的鉀鹽(乙酰舒泛-K)、糖精的游離酸形式等。衍生自天然存在的水溶性甜味劑的水溶性甜味劑，諸如普通糖(蔗糖)的氯化的衍生物，其由例如三氯蔗糖產品說明可獲知。還可以使用來自植物的天然甜味劑諸如甜葉菊提取物。
更優選地，甜味劑選自糖精鈉。
更優選地，甜味劑選自糖精鈉、三氯蔗糖、來自植物提取物的天然甜味劑或其混合物。
在另外的優選的實施方案中，甜味劑在組合物中以O. 02%至O. 5%重量/重量(w/ w)的濃度范圍存在，優選以0.03%至0.3%( / )的濃度范圍存在。
作為優選的實施方 案，本發明的組合物包含pH調節劑。優選地,pH調節劑選自天然的弱酸諸如檸檬酸、山梨酸、乳酸、強酸、其鹽和緩沖液。更優選地，PH調節劑為天然的弱酸。甚至更優選地，PH調節劑選自檸檬酸和山梨酸。
更優選地，所使用的pH范圍為2至7. 5，優選為4至6。
更優選地，所使用的pH范圍為2至7. 5，優選為4. 3至7。
在一個優選的實施方案中，本發明的組合物包含范圍為20%至35%(w/w)之內的作為活性成分的天然粘土、優選綠土，濃度范圍為5%至40%(w/w)的粘性劑，濃度范圍為O. 1% 至l%(w/w)的防腐劑,用于pH范圍4至6的pH調節劑,濃度范圍為O. 5至I. 5%(w/w)的芳香劑，濃度范圍為O. 04%至O. 3%(w/w)的甜味劑，且最后使用凈化水達到預期重量。
在一個優選的實施方案中，本發明的組合物包含范圍為20%至35%(w/w)之內的作為活性成分的天然粘土、優選綠土，濃度范圍為O. 1%至2%(w/w)的粘性劑，濃度范圍為O. 1% 至l%(w/w)的防腐劑，用于pH范圍4至7的pH調節劑，濃度范圍為0.5至I. 5%(w/w)的芳香劑，濃度范圍為O. 03%至O. 3%(w/w)的甜味劑，且最后使用凈化水達到預期重量。
本發明另外的目的還包括用于制備口服液體混懸劑或半固體的糊劑的方法，其包括以下步驟
稱取各組分
在室溫在攪拌下溶解化合物、pH調節劑(如果存在的話)、防腐劑(如果存在的話)
在攪拌下加入粘性劑、芳香劑和甜味劑
加入粘土諸如綠土
將所有的組分稱重。隨后在室溫將pH調節劑溶于水中。將防腐劑在室溫溶于水中。
隨后，在攪拌下向剩余的量的水中加入粘性劑、人造芳香劑和甜味劑。
優選地，將pH調節劑諸如抗壞血酸/檸檬酸溶液在攪拌下加入前述得到的溶液中，并將獲得的溶液轉移至本領域技術人員已知的適當的反應器中。適合的反應器為例如槳式葉片勻化反應器。
在使用前任選地將天然粘土例如綠土過篩，并分批添加至反應器中。繼續攪拌以勻化混合物。當將綠土加入水中時，通常產生放熱反應。
此外，溫度的增加影響粘度，因此分批添加綠土以控制或消除放熱，由此控制最終混懸劑的粘度。
最后，將防腐劑溶液加入反應器中，并任選地攪拌以勻化。持續攪拌約15分鐘的時間后，得到預期的產物組合物，為奶油色的混懸劑。該混懸劑的溫度任選地通過內部溫度傳感器獲知，且任選地經由本領域常用的冷卻恒溫裝置控制反應器溫度。
將溫度設置在15至30° C的溫度范圍內、優選在25° C的溫度。
此外，反應器的攪拌速度優選為約700rpm至1500rpm,優選為約1200rpm的速度。 攪拌時間為約15分鐘。攪拌器的類型為例如槳式葉片系統。
任選地，在實施上文所述方法之前可以對所使用綠土進行微粉化步驟。微粉化可以例如使用常規的碾磨來進行。
除了對混懸劑的穩定性有正面影響之外，微粉化還有消除混懸劑的砂狀質地所帶來的令人不快的效果的優點。
依據本發明的另一個實施方案和上文所述的制備方法，如需要，可通過升高或控制溫度制備賦形劑的所有中間溶液。例如用于溶解各組分。
如上文所述，為除去綠土的令人不快的味道，可向綠土的混懸劑中加入含甜味劑的溶液。甜味劑可包括蔗糖、葡萄糖、氫化葡萄糖、麥芽糖醇、山梨醇。優選地，甜味劑將以任何比例使用。
此外，還可添加常用的人造芳香劑，其包括香草、草莓、覆盆子、檸檬、巧克力、咖啡等香料。優選地，人造芳香劑選自人造的香草香料、人造桔子/香草香料和人造焦糖/可可香料。
每日施用劑量是該產品的通常推薦劑量。在稱為“雙八面體蒙脫石”的綠土的具體情況下，可以以18g/日的最大每日劑量施用。
優選地，本發明的組合物提供綠土 3g治療劑量的直接遞送。
本發明的組合物可以用于某些病變的預防和/或治療，諸如成人和兒童中的與急性和慢性腹瀉相關的疼痛、與食管-胃十二指腸相關的疼痛、結腸疾病和腹腔病的對癥治療。
此外，所述組合物提供的重要的優勢是易于使用，使用前無重新配制的步驟和制備，且不用進行活性物質的劑量調節。
優選地，本發明的組合物為具有可接受的味道和質地的隨時可用的混懸劑形式， 優選包裝于小藥囊、管狀小藥囊、由各種常規用于進行所述包裝的物質制備的瓶中。
可以對本發明中公開的半固體的制劑/糊劑使用多種技術諸如輻射消毒或高壓滅菌以獲得無菌制劑。
除非另外說明，本文使用的所有的技術和科學術語具有與本發明相關的專業技術領域所通常理解的相同含義。同樣地，本文提及的所有出版物、專利申請、所有的專利和其它參考被引入本文作為參考。
提出以下實施例以闡述以上方法，且不應當被認為是對本發明的范圍的限制。
實驗部分
粘度方法和參數
制備樣品混懸劑用于分析。在進行分析之前使這些樣品在5° C保持緩和 (relax) 24小時。使用帶有量筒CC27的粘度計RheolabQC在25. O。C±0.1。C在lOOs—1 測定樣品粘度。表I總結了粘度測定所使用的設備和條件。
激權利要求
1.藥物組合物，其作為含水混懸劑或半固體、包含作為活性成分的天然粘土、優選綠土，且其中所述藥物組合物的粘度為約900mPa. s至5500mPa. S。
2.依據權利要求I的藥物組合物，其作為混懸劑或半固體的糊劑，其包含 作為活性成分的天然粘土、優選綠土， 至少一種粘性劑和 水，其中所述組合物的pH范圍為2至7. 5，且藥物組合物的粘度為約900mPas至5500mPas。
3.依據權利要求I或2的藥物組合物，其作為混懸劑或半固體的糊劑，其包含 作為活性成分的天然粘土、優選綠土， 至少一種粘性劑， 水，且任選地包含一種或多種選自防腐劑、芳香劑、PH調節劑和甜味劑的成分，其中所述組合物的pH范圍為2至7. 5，且該藥物組合物的粘度為約900mPas至5500mPas。
4.依據前述權利要求中任意一項的藥物組合物，其中所述天然粘土是綠土、優選雙八面體綠土。
5.依據前述權利要求中任意一項的藥物組合物，其中所述粘性劑選自樹膠、纖維素衍生物或其混合物。
6.依據前述權利要求中任意一項的藥物組合物，其中所述粘性劑選自黃原膠、HEC(羥乙基纖維素)、HPMC(羥丙基甲基纖維素)或其混合物。
7.依據前述權利要求中任意一項的藥物組合物，其中所述粘性劑以約O.I至5%重量/ 重量(w/w)的濃度范圍存在、更優選以O. I至l%(w/w)的濃度范圍存在。
8.依據前述權利要求中任意一項的藥物組合物，其包含防腐劑或其混合物。
9.依據權利要求7的藥物組合物，其中所述防腐劑以0.01%至5%重量/重量(w/w) 的濃度范圍存在于所述組合物中、更優選以O. 1%至l%(w/w)的濃度范圍存在于所述組合物中。
10.依據前述權利要求中任意一項的藥物組合物，其包含芳香劑或其混合物。
11.依據前述權利要求中任意一項的藥物組合物，其包含甜味劑或其混合物。
12.依據權利要求10的藥物組合物，其中所述甜味劑以O.02%至O. 5%(w/w)的濃度范圍存在于所述組合物中、更優選以O. 03%至O. 3%(w/w)的濃度范圍存在于所述組合物中。
13.依據前述權利要求中任意一項的藥物組合物，其包含pH調節劑。
14.依據前述權利要求中任意一項的藥物組合物，其中pH范圍為2至7.5、優選為4至6。
15.依據權利要求I的藥物組合物，其包含范圍為20%至35%(w/w)之內的作為活性成分的天然粘土、優選綠土，濃度范圍為O. 1%至2% (w/w)的粘性劑，濃度范圍為O. 1%至1% (w/ w)的防腐劑，用于pH范圍4至7的pH調節劑，濃度范圍為0.5至I. 5%(w/w)的芳香劑，濃度范圍為O. 03%至O. 3%(w/w)的甜味劑，且最后使用凈化水達到預期重量。
全文摘要
本發明涉及液體或半固體的藥物組合物，更具體涉及包含作為活性成分的天然的礦物粘土的含水藥物混懸劑或半固體的糊劑。這些組合物特別可用于治療急性和慢性腹瀉。
文檔編號A61K9/10GK102869342SQ201180021454
公開日2013年1月9日 申請日期2011年4月29日 優先權日2010年4月29日
發明者B·哈克爾, D·庫比亞克, J·阿爾內, N·莫恩多利 申請人:益普生制藥股份有限公司