專利名稱：一種環索奈德口腔潰瘍貼片及制備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗口腔潰瘍藥物，具體涉及含有環索奈德的口腔貼片及制備方法。
背景技術：
口腔潰瘍就是俗稱的“口瘡”，是常見病、多發病之一，其中復發性口腔潰瘍最常見，其發病率在20％以上，其中復發性占10％。口腔潰瘍是以周期發作為特點的口腔粘膜局限性損害，專門攻擊口腔粘膜，通常出現在上顎、咽喉、牙齦、舌頭等部位，重者可波及咽部和粘膜，有的隨著時間的延長，潰瘍面積增大，數目增多，潰瘍面有劇烈的燒灼感，疼痛難忍，對生活和工作帶來不便。有的發生口-眼-生殖器三聯癥(白塞氏病)，危及生命。因此，對此類疾病，臨床上需要一種使用方便，療效好的藥物劑型。
目前國內已上市用于口腔潰瘍的局部用藥有谷固醇膜、利福平膜、克霉唑膜等。這些膜劑一般以聚乙烯醇或羧甲基纖維素鈉為膜材的單層膜，在口腔中的滯留時間一般不超過30分鐘，并且易出現雙向粘附的問題，致使藥物不能在口腔病變部位發揮較長的藥效。已上市的醋酸地塞米松口腔粘貼片，為雙層片，含藥層即粘貼層主要采用卡波普為輔料。該貼片由于醋酸地塞米松吸收后易產生糖皮質激素類副作用是其缺點。
Pharm.Int.1985，6196，報道了日本80年生產的曲安縮松的雙層口腔粘貼片，商品名為AFTACH。含藥層厚0.4mm，以卡波普和羥丙基甲基纖維素為粘貼劑，抗粘層(背襯)厚0.7mm，能較長時間粘貼在口腔內，但易吸收，引起全身性激素類副作用。
環索奈德的化學名[11β，16α(R)]16，17-[(環己基亞甲)雙(氧)]-11-羥基-21-2-甲基-1-羧基丙氧基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。它的特點是抗炎作用強，劑量低，長效，每天只用一次。由于環索奈德對肝臟的氧化酶高度敏感，藥物一旦吸收后循環到達肝臟，很快就消除，故全身副作用小。環索奈德是前體藥物，自身無活性，通過細胞的脂酶轉化為活性代謝物，從而在病灶部位直接發揮抗炎活性和鎮痛作用。
由于環索奈德的這些特點，環索奈德在國外除了已上市的氣霧劑用于治療哮喘外，目前國外正在將其開發成鼻粘膜給藥制劑，用于治療鼻炎，正在進行三期臨床。
經研究發現將環索奈德制成口腔粘貼片，可以使主藥環索奈德有效地與口腔潰瘍面接觸，高分子的生物粘附性延長藥物在患處的滯留時間，顯著提高環索奈德對口腔潰瘍的治療效果。

發明內容
本發明的目的是提供一種含有環索奈德的治療口腔潰瘍的口腔貼片，其中每單劑量貼片中其粘附層含有主藥環索奈德0.01-2mg，優選含量為0.05-1mg，更優選為0.1-0.6mg。
本發明所說的環索奈德口腔貼片可以為單層片或雙層片，這里的單層片是普通單層片，只有含主藥環索奈德的粘附層的片劑。
本發明所說的口腔貼片優選雙層片，其特征在于包括含主藥環索奈德的粘附層和不溶于水的保護層。
本發明所述環索奈德口腔貼片，其粘附材料選自以下一種或多種物質羥丙基甲基纖維素、卡波普、羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糊精；在每一貼片中，所說粘附材料的總重量為10-60mg。
本發明所述的環索奈德口腔貼片，還包括藥學上可以接受的填充劑、助流劑或潤滑劑，其中，填充劑選自、淀粉、糊精、甘露醇、木糖醇、乳糖當中的一種或數種，優選糊精、乳糖、微晶纖維素；助流劑選自滑石粉和微粉硅膠或它們的組合物，優選滑石粉；潤滑劑選自滑石粉和硬脂酸鎂，優選硬脂酸鎂。必要時還進一步包含助溶劑，助溶劑選自以下一種或多種物質的十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉和吐溫-80。
本發明所述的環索奈德口腔貼片，所說的不溶于水的保護層主要以丙烯酸樹酯或乙基纖維素為成膜劑(必要時)配以適量的藥用增塑劑及填料形成的溶液噴涂在含藥粘附層的一表面形成的防水保護層。增塑劑選自鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、蓖麻油；填料為二氧化鈦，根據需要可加入適量的食用色素。
本發明的口腔貼片主要通過下述方案實現一種口腔潰瘍貼片，它由含藥粘附層、保護層兩層組成。
粘附層藥片的制備將粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇中，加入藥物環索奈德溶解后備用；將粘附材料如羥丙纖維素、卡波普和糊精混合后，加入上述溶液，攪拌均勻，將軟材過30目篩制得軟材，濕粒烘干后，30目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片。
將上述所壓的片子的一面用乙基纖維素、黃色鋁色淀、硬脂酸鎂和鄰苯二甲酸二丁酯的混合乙醇溶液噴涂，形成防水保護層，然后吹干保護層即附著含藥層上得到環索奈德口腔粘貼片。
也可以采用下述方案實現一種口腔潰瘍貼片，它由含藥粘附層、保護層兩層組成。將粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇中，加入藥物環索奈德溶解后備用；其藥粘附層是以粘附材料如羥丙纖維素、卡波普和糊精混合后，加入上述溶液，攪拌均勻，將軟材過30目篩制得軟材，濕粒烘干后，30篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻制得粘附層顆粒。
將乙基纖維素或丙酸樹酯溶于乙醇，制成3％的溶液備用。乙基纖維素、黃色鋁色淀與二氧化鈦混合后，加入上述乙基纖維素或丙酸樹酯溶液適量制軟材，將軟材過40目篩制得濕粒，將濕在60℃烘干后，加入硬脂酸鎂混勻后備用。
將上述兩種顆料在雙層壓片機上壓制成雙層片。
使用的粘附材料有羥丙基甲基纖維素、卡波普、甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、淀粉、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糊精。在某些處方中可以使用不同比例的一種或幾種粘附材料制得良好粘附性能經口腔粘貼片。這些粘附材料除了具有粘附性能外，還有延緩主藥環索奈德釋放的作用，使藥物作用時間長。
雙層設計的保護層選用乙基纖維、丙烯酸樹脂，二氧化鈦及硬脂酸鎂在口腔條件下難溶解的高分子材料，減少了藥物向口腔粘膜對側的溶解和片劑在口腔之間的雙向粘附。另外，保護層可以采用噴涂方式，也可以采用與含藥層在雙層片壓片機上壓制成雙層片。
由于環索奈德屬于甾體化合物，水溶性極差，環索奈德的粒度影響其療效，在制備時將其溶解在聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液中，通過和輔料一起混合，制備軟材，過篩制得濕粒，濕粒經干燥后，其中的環索奈成粒度很小的無定型粉末，提高療效。
為了調節含藥層中主藥的釋藥速度和壓片的成型性，有時片子處方中要加入賦型劑，這些賦型劑包括乳糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、糊精、淀粉、微粉硅膠和硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、吐溫-80。
下面結合實施例對本發明做進一步的描述，但不作為對本發明的限制。
實施例1含藥層環索奈德0.1g羥丙基甲基纖維素20g卡波普 5g糊精25g12％聚乙烯吡咯烷酮溶液 9-13ml硬脂酸鎂0.5g制成1000片制法將環索奈德溶于12％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液中。另將羥丙基甲基纖維素、卡波普過80目篩后，與糊精混合，加入上述溶有藥物環索奈德的聚乙烯吡咯烷酮溶液制軟材，攪拌均勻，過35目篩后制得濕粒，將濕粒在約50℃沸騰干燥得干粒，另入硬脂酸鎂混勻后壓片，將所壓的片子的一面用乙基纖維素、黃色鋁色淀和硬脂酸鎂的乙醇液涂，吹干保護層即附著含藥層上即得環索奈德口腔粘貼片。
實施例2下面結合實施例對本發明做進一步的描述，但不作為對本發明的限制。
含藥層顆粒環索奈德 0.1g羥丙基甲基纖維素 20g卡波普5g糊精 25g12％聚乙烯吡咯烷酮溶液9-13ml硬脂酸鎂 0.5g制成1000片保護層顆粒乙基纖維素5g二氧化鈦 15g黃色鋁色淀1.5mg3％乙基纖維素乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 0.01g制成1000片制備過程含藥層顆粒制法將環索奈德深于12％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液中。另將羥丙基甲基纖維素、卡波普過80目篩后，與糊精混合，加入上述溶有藥物環索奈德的聚乙烯吡咯烷酮溶液制軟材，攪拌均勻，過35目篩后制得濕粒，將濕粒在約50℃沸騰干燥得干粒，另入硬脂酸鎂混勻后備用。
保護層顆料制法將乙基纖維素溶于乙醇，制成3％的溶液備用。乙基纖維素、黃色鋁色淀與二氧化鈦混合后，加入上述乙基纖維素溶液適量制軟材，將軟材過40目篩制得濕粒，將濕在60℃烘干后，加入硬脂酸鎂混勻后備用。
將上述兩種顆料在雙層壓片機上壓制成雙層片。
實施例3
含藥層環索奈德0.6g羥丙基甲基纖維素20g卡波普 5g糊精25g12％聚乙烯吡咯烷酮溶液 9-13ml硬脂酸鎂0.5g制成1000片制法將將環索奈德深于12％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液中。另將羥丙基甲基纖維素、卡波普過80目篩后，與糊精混合，加入上述溶有藥物環索奈德的聚乙烯吡咯烷酮溶液制軟材，攪拌均勻，過35目篩后制得濕粒，將濕粒在約50℃沸騰干燥得干粒，另入硬脂酸鎂混勻后壓片，將所壓的片子的一面用乙基纖維素、硬脂酸鎂和鄰苯二甲酸二丁酯(6％)的乙醇液涂，吹干保護層即附著含藥層上即得環索奈德口腔粘貼片。
實施例4下面結合實施例對本發明做進一步的描述，但不作為對本發明的限制。
環索奈德0.6g羥丙基甲基纖維素20g卡波普 5g糊精25g12％聚乙烯吡咯烷酮溶液 9-13ml硬脂酸鎂0.5g制成1000片保護層乙基纖維素 5g二氧化鈦15g3％乙基纖維素乙醇溶液 適量黃色鋁色淀 1.5mg硬脂酸鎂0.01g制成1000片制備過程含藥層顆粒制法將環索奈德深于12％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液中。另將羥丙基甲基纖維素、卡波普過80目篩后，與糊精混合，加入上述溶有藥物環索奈德的聚乙烯吡咯烷酮溶液制軟材，攪拌均勻，過35目篩后制得濕粒，將濕粒在約50℃沸騰干燥得干粒，另入硬脂酸鎂混勻后備用。
保護層顆料制法將乙基纖維素溶于乙醇，制成3％的溶液備用。乙基纖維素與二氧化混合后，加入上述乙基纖維素溶液適量制軟材，將軟材過40目篩制得濕粒，將濕在60℃烘干后，加入硬脂酸鎂混勻后備用。
將上述兩種顆料在雙層壓片機上壓制成雙層片。
本發明的產品通過光照(2500Lux)、高溫(40℃、60℃)、放置10天的影響因素實驗，加速(40℃、相對濕度75％)三個月和室溫留樣24個月的穩定性考察，其片劑外觀性狀、有關物質、含量等均無明顯變化，說明本發明制得的產品穩定性好。
將單劑量含0.1mg、0.6mg環索奈德的本發明的產品分別粘貼于二組口腔潰瘍大鼠口腔潰瘍處，2次/天；同時與另外一組也為口腔潰瘍但不給任何處理的大鼠(對照組)作比較。實驗結果表明在給藥的第2、4、6、8天二組使用本發明的產品的大鼠的潰瘍面積均小于對照組(P＜0.05)；本發明的產品組的平均愈合速度快于對照組(P＜0.05)；本發明的產品組的潰瘍處的水腫充血程度明顯好于對照組；本發明的產品組的潰瘍處的炎性細胞數量在各個時間點均少于對照組(P＜0.05)；本發明的產品組的數量成纖維細胞高于對照組(P＜0.05)。而且使用本發明的產品組的以上指標的變化程度呈劑量依賴性。以上結果說明本發明的產品在含單劑量為0.1-1mg的環索奈德的情況下可明顯促進實驗性口腔潰瘍愈合。
口腔潰瘍患者每日給藥1次或2次。每次一片，貼于患處。
權利要求
1.一種環索奈德口腔潰瘍貼片，其特征在于單劑量貼片中其粘附層含有主藥環索奈德0.01-1mg。
2.根據權利要求1所述環索奈德口腔貼片，其中環索奈德的含量優選為0.1-0.6mg。
3.根據權利要求1或2所述環索奈德口腔貼片，其特征在于所說的貼片為單層片或雙層片。
4.根據權利要求3所述環索奈德口腔貼片，其中所說的雙層片，其特征在于包括含主藥環索奈德的粘附層和不溶于水的保護層。
5.根據權利要求1或2所述環索奈德口腔貼片，其特征在于粘附材料選自以下一種或多種物質羥丙基甲基纖維素、卡波普、羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糊精。
6.根據權利要求5所述環索奈德口腔貼片，所說粘附材料的重量為10-60mg。
7.根據權利要求1或2所述的環索奈德口腔粘貼片，其特征在于還包括藥學上可以接受的填充劑、助流劑或潤滑劑。
8.根據權利要求7所述的環索奈德口腔貼片，其填充劑選自微晶纖維素、淀粉、糊精、甘露醇、木糖醇、乳糖當中的一種或數種；助流劑選自滑石粉和微粉硅膠或它們的組合物；潤滑劑選自滑石粉和硬脂酸鎂。
9.根據權利要求7所述環索奈德口腔貼片，其特征在于還進一步包含選自以下一種或多種物質的助溶劑十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉和吐溫-80。
10.根據權利要求4所述的環索奈德口腔貼片，其特征在于所說的不溶于水的保護層主要以丙烯酸樹酯或乙基纖維素為成膜劑，或配以適量的藥用增塑劑或填料形成的溶液噴涂在含藥粘附層的一表面形成的防水保護層。
11.一種制備環索奈德口腔貼片的方法，其特征在于包含如下過程1)含藥粘附層的制備將粘附材料如聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇中，加入藥物溶解后備用，將以粘附材料如羥丙纖維素、卡波普和糊精混合后，加入上述溶液，攪拌均勻；將軟材過30目篩制得軟材，濕粒烘干后，30目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻制得粘附層顆粒；2)防水保護層的制備將乙基纖維素或丙烯酸樹酯溶于乙醇，制成3％的溶液備用，將粘附材料如乙基纖維素、食用色素如黃色鋁色淀與填料如二氧化鈦混合后，加入上述乙基纖維素或丙烯酸樹酯溶液適量制軟材，將軟材過40目篩制得濕粒，將濕粒烘干后，加入硬脂酸鎂混勻后備用；3)將1)和2)制得的兩種顆料在雙層壓片機上壓制成雙層片即得口腔貼片。
全文摘要
本發明涉及一種治療口腔潰瘍的貼片，其粘附層含有環索奈德0.01－2mg，該口腔貼片可以是普通的單層片，也可是包括藥粘附層和防水保護層的雙層片，其粘附材料主要選自羥丙基甲基纖維素、卡波普、羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等，該口腔貼片能促進口腔潰瘍愈合，同時減輕疼痛。
文檔編號A61P1/00GK1813769SQ20051005740
公開日2006年8月9日 申請日期2005年11月29日 優先權日2005年11月29日
發明者牟才華, 代趙明 申請人:重慶醫藥工業研究院有限責任公司, 上海復星醫藥(集團)股份有限公司