專利名稱：具有抗菌活性的(20S,24S)-ocotillol型人參皂苷類衍生物、其制備方法及用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及有機合成和藥物化學領域,具體涉及一類新的(20S,24S)-OCOtiIIol型人參皂苷類衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物及其抗細菌感染疾病用途。
背景技術：
中藥人參(Panax ginseng C. A. Mey)在我國已有千年的用藥歷史。人參阜苷被認為是人參活性的主要成分。近代醫學研究證明，人參皂苷具有抗腫瘤、免疫調節、抗炎及抗變態反應、抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化及抗高血壓、中樞及代謝調節等活性(參見Lars P.Christensen. Ginsenosides Chemistry,Biosynthesis,Analysis,and Potential HealthEffects. Advances is Foodand Nutrition Research, 2008, 55 :1-99)。人參阜苷結構類型大致分為三種dammarane型、oIeanane型和ocotillol型人參阜苷。dammarane型人參阜苷又分為原人參二醇型和原人參三醇型人參阜苷，dammarane型和oleanane型人參阜苷研究較多，而ocotillol型人參阜苷研究很少。Marti' nez-Vazquez, Μ.和LEE, DONGGUN報道了兩個ocotillone型化合物具有抗微生物活性(參見Marti' nez-Vazquez,M. ；Marti ' nez, R. ；Espinosa, P. G Fitoterapia.1994，LXV(4),371 ；LEE, DONG GUN.J. Microbiol. Biotechnol. 2002,12 (5)，854-857)。其它 ocotillol 型和 ocotillone 型化合物未見報道。細菌感染曾經肆虐全球奪去無數人的生命，隨著青霉素等抗生素的出現，抗細菌感染藥物取得巨大的成功，然而隨著對抗生素依賴和濫用，導致了抗藥病菌的出現，曾經認為在衰退中的細菌感染疾病開始再度發生，使現有的抗細菌感染藥物受到極大地挑戰，凸顯了當前抗病菌感染藥物結構類型的匱乏(Pfeltz, R. F. ；ffilkinson, B. J. Curr. DrugTargets :Infect. Disord. 2004，4，273)。歷史上，許多國家利用草藥來治療細菌感染疾病，一些抗菌藥物也源于天然產物。因此，從天然產物中尋找新的有效、低毒的抗菌藥物引起了研究者極大地興趣。前期研究中，我們從人參中提取、分離、半合成得到了(20S，24S)_環氧達瑪烷-3，12，25-三醇及其類似物。由于人參皂苷水溶性低，限制了其在臨床上的應用。為了提高水溶性和進一步改善此類化合物的活性，我們對其進行結構修飾和改造，希望獲得具有多重生物活性、新的(20S，24S)-ocotillol型人參皂苷衍生物。

發明內容
為尋找結構新穎、具有多重生物活性、制備方便的(20S，24S)-ocotillol型人參皂苷類衍生物，并進一步提供一種治療相應疾病或病癥的藥物及其組合物。本發明提供了一系列具有通式(I)結構特征的衍生物或其可藥用鹽。為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案通式(I)所示化合物或其可藥用鹽
權利要求
1.通式(I)所示化合物或其可藥用鹽
2.權利要求I的化合物或其可藥用鹽，其中 R代表氫； R1代表羥基、羥肟代、鄰氯苯甲酰氧基、間溴苯甲酰氧基、鄰氰基苯甲酰氧基、鄰三氟甲基苯甲酰氧基、對三氟甲基苯甲酰氧基、對硝基苯甲酰氧基、苯丙烯酰氧基、對硝基苯丙烯酰氧基、3-羧基丙酰氧基、3-羧基丙烯酰氧基、4-羧基丁酰氧基、氨基乙酰氧基、4-哌啶甲酰氧基、2-羧基苯甲酰氧基； R2代表羥基、苯丙烯酰氧基、2-羧基苯甲酰氧基。
3.權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中 R代表氫；R1代表羥基、羥肟代、鄰氰基苯甲酰氧基、間溴苯甲酰氧基、對硝基苯甲酰氧基、對硝基苯丙烯酰氧基、3-羧基丙酰氧基、3-羧基丙烯酰氧基、4-羧基丁酰氧基、氨基乙酰氧基、4-哌啶甲酰氧基、2-羧基苯甲酰氧基； R2代表羥基、2-羧基苯甲酰氧基。
4.權利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中有 4- [ (20S, 24S)-環氧_12 β , 25- _■輕基_達瑪燒_3 β -氧基]~4~氧代_ 丁酸； 4-[ (20S, 24S)-環氧-12 β，25- _-輕基-達瑪燒-3 β -氧基]~4~ 氧代 ~2 (E)_ 稀 _ 丁酸； 5- [ (20S，24S)-環氧~12 β，25- 一輕基-達瑪焼-3 β -氧基]~4~氧代_戊酸； 2-[ (20S，24S)-環氧_12 β，25- 一輕基-達瑪焼_3 β -氧基]_擬基_苯甲酸； (20S，24S)-環氧~12 β，25- 一輕基-(3 β -O-氣基乙酸基)_達瑪焼； (20S，24S)-環氧-12 β，25- 二羥基-(3 β -0-4-哌啶甲酰基)-達瑪烷； (20S，24S)-環氧~12 β，25- 一輕基-(3 β -O-鄰氰!基苯甲酸基)_達瑪焼； (20S，24S)-環氧~12 β，25- 一輕基-[3 β -O- (E)-對硝基苯丙稀酸基]_達瑪焼； (20S，24S)-環氧_3 β，25- 一輕基-[12 β -O- (E)-苯丙稀酸基]_達瑪焼； 2-[ (20S，24S)-環氧_3 β，25- 一輕基-達瑪焼-12 β -氧基]_擬基_苯甲酸。
5.權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備治療細菌感染疾病的藥物和可藥用載體。
6.權利要求5的用途，其中細菌感染疾病是革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌引起的上呼吸道感染、泌尿道感染腸炎、腹瀉及敗血癥等。
全文摘要
本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及一類(20S，24S)-ocotillol型人參皂苷類衍生物，結構如通式(I)。本發明還公開了這些(20S，24S)-ocotillol型人參皂苷類衍生物的制備方法，含有它們的藥物組合物及其抗細菌感染疾病用途。通式(I)
文檔編號A61K31/58GK102875628SQ20121042218
公開日2013年1月16日 申請日期2012年10月30日 優先權日2012年10月30日
發明者徐進宜, 畢毅, 張恒源, 周志文, 彼得·約翰·劉易斯, 馬聰, 陳夏, 張冬, 田華, 解曉妮, 黃文文, 卓小斌 申請人:中國藥科大學