專利名稱：α晶形的雷奈酸鍶、其制備方法和含有它的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及α晶形的雷奈酸鍶(strontium ranelate)、其制備方法以及含有它的藥物組合物。
式(I)所示的雷奈酸鍶 或5-[二(羧甲基)-氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸的二鍶鹽及其水合物具有非常有價值的藥理學和治療特性，尤其是顯著的抗骨質疏松特性，使得這些化合物可用于治療和預防骨病。
雷奈酸鍶及其水合物還具有使它們可用于治療和預防關節(jié)病的特性。
在歐洲專利說明書EP0415850中已經描述了雷奈酸鍶及其四水合物、七水合物和八水合物的制備和治療用途。
在歐洲專利說明書EP 0 813 869中已經描述了雷奈酸鍶在預防和治療關節(jié)病中的用途。
本申請人現已發(fā)現雷奈酸鍶可以以一種確定的晶形被獲得，該晶形重現性良好，并且鑒于這一事實，該晶形在過濾和制劑制備容易性方面具有有價值的性質。
更具體而言，本發(fā)明涉及α晶形的雷奈酸鍶，其特征在于水含量為22至24％和以下的X射線粉末衍射圖譜，該衍射圖譜用PANalytical X’Pert Pro衍射計和X’Celerator檢測器測定并且以衍射峰位置(布拉格角2θ，以度表示)、衍射峰高(以計數表示)、衍射峰面積(以計數×度表示)、衍射峰半高寬(“FWHM”，以度表示)和晶面間距d(以_表示)表示
本發(fā)明還涉及制備α晶形的雷奈酸鍶的方法，其特征在于將雷奈酸鍶或其水合物在水中的溶液加熱至回流，然后冷卻直至結晶完全，并通過過濾收集產物。
·在本發(fā)明的制備方法中，可以使用通過任何方法獲得的雷奈酸鍶或其水合物，例如通過專利說明書EP 0 415 850中所述的制備方法獲得的雷奈酸鍶八水合物。
·獲得所述晶形的一個優(yōu)勢是使得過濾非常迅速且有效，并且還使得可制備具有一致的且可重現的組成的藥物制劑，當制劑用于口服施用時尤其有利。
·由此獲得的晶形十分穩(wěn)定，使得其在對溫度、光、濕度或氧水平無特殊要求的條件下也可以貯存相當長的時間。
本發(fā)明還涉及包含作為活性成分的α晶形的雷奈酸鍶以及一種或多種適宜的、惰性且無毒的賦形劑的藥物細合物。在本發(fā)明的藥物組合物中，可更特別地提及的是那些適于口服、胃腸外(靜脈內或皮下)或鼻腔施用的藥物組合物，如片劑或糖衣丸、顆粒劑、舌下片劑、膠囊劑、錠劑、栓劑、乳膏劑、軟膏劑、皮膚凝膠劑、注射用制劑、可口服的混懸劑和口香糖。
有效劑量可根據病癥的性質和嚴重程度、施用途徑以及患者的年齡和體重而變化。劑量可以為每天0.2g至10g，一次或多次施用。
以下實施例對本發(fā)明進行了舉例說明。
X射線粉末衍射圖譜在以下實驗條件下測定
-PANalytical X’Pert Pro衍射計，X’Celerator檢測器，-電壓45kV，電流強度40mA，-支架(mounting)θ-θ，-Kβ(Ni)濾波器，-入射光和衍射光Soller狹縫0.04rad，-發(fā)散狹縫自動，照射長度10mm，-掩膜(mask)10mm，-防散射狹縫1/2°，-測定模式連續(xù)，從3°至34°，增量0.017°，-每步測定時間31.1秒，-總時間8分07秒，-測定速度0.068°/秒，-旋轉器以1周/秒的速度旋轉，-測定溫度環(huán)境溫度。
實施例1α晶形的雷奈酸鍶將200g根據專利說明書EP 0 415 850中所述的方法獲得的雷奈酸鍶八水合物與2升水混合并加熱至回流。然后將混合物冷卻至20℃。通過過濾收集所獲得的固體。
通過干燥失重法測得的所獲得的產物的水含量為22至24％，相當于每分子雷奈酸鍶含有8.1至9分子水。
X射線粉末衍射圖譜α晶形的雷奈酸鍶的X射線粉末衍謝圖譜(衍射角)以匯總在下表中的重要衍射峰給出
實施例2藥物組合物制備1000片每片含有0.5g活性成分的片劑的處方實施例1的化合物 ……………………………………………………658g羧甲基淀粉鈉…………………………………………………………25.5g微晶纖維素……………………………………………………………119.4g聚乙烯吡咯烷酮………………………………………………………38g無水膠態(tài)二氧化硅……………………………………………………1.5g硬脂酸鎂………………………………………………………………7.6g。
權利要求
1.α晶形的式(I)的雷奈酸鍶
其特征在于水含量為22至24％和以下的X射線粉末衍射圖譜，該衍射圖譜用PANalytical X’Pert Pro衍射計和X’Celerator檢測器測定并且以衍射峰位置(布拉格角2θ，以度表示)、衍射峰高(以計數表示)、衍射峰面積(以計數×度表示)、衍射峰半高寬(“FWHM”，以度表示)和晶面間距d(以_表示)表示
2.制備權利要求1的α晶形的雷奈酸鍶的方法，其特征在于將雷奈酸鍶或其水合物在水中的溶液加熱至回流，然后冷卻直至結晶完全，并通過過濾收集產物。
3.包含作為活性成分的權利要求1的α晶形的雷奈酸鍶以及與之組合的一種或多種可藥用的、惰性且無毒的載體的藥物組合物。
4.權利要求1的α晶形的雷奈酸鍶在制備用于治療或預防骨質疏松的藥物中的用途。
5.權利要求1的α晶形的雷奈酸鍶在制備用于治療或預防關節(jié)病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及α晶形的式(I)的雷奈酸鍶，其特征在于其X射線粉末衍射圖譜和水含量為22至24％。本發(fā)明還涉及藥物。
文檔編號A61P19/02GK1754878SQ20051007539
公開日2006年4月5日 申請日期2005年6月16日 優(yōu)先權日2004年9月30日
發(fā)明者S·霍瓦特, I·德米恩克, G·達米安 申請人:瑟維爾實驗室