專利名稱：短效的二氫吡啶類化合物的制作方法
技術領域：
本發明范圍本發明涉及新的、有效的、很短時起作用的、具有高度血管選擇性的二氫吡啶類型的鈣拮抗劑。本發明化合物在降低血壓方面是很有效的，并且由于它們具有很短的持續作用的時間，因此在靜脈給予本發明化合物之后，可以很有效地使血壓得到調整。本發明還涉及制備所述化合物的方法以及服用的合適藥用組合物。此外，本發明也涉及應用本發明化合物于醫療。
本發明背景在許多緊急臨床情況下(例如在經歷了心臟外科、腦外科、矯形外科或顯微外科的大多數患者中)，控制血壓是十分重要的。迅速和安全地降低血壓到預定的水平并保持預先確定的時間，然后迅速地再使血壓正常，在上述情況下通常是重要的。
雖然為達到上述目的目前有一些藥物可用于臨床，但是它們之中沒有一個真正能適合有效地控制血壓。用于所述適應癥的最普通的藥物是硝普鈉、硝酸甘油和尼卡地平。硝普鈉是一個老的、有效的和很短效的化合物，在大多數國家它是具有適當作用的(即主要引起動脈擴張)唯一可買得到的藥物。但是幾個嚴重的副作用限制了它的應用。主要的缺點是具有氰化物中毒的危險。第二個缺點是它對患有冠狀動脈疾病患者局部心肌血流的影響。硝酸甘油也是十分短效的；但是它的作用太低，以至于除非在很高劑量下否則它不能真正的有效，而很高劑量還會引起不希望的心臟輸出的減弱。尼卡地平是二氫吡啶類型的鈣拮抗劑，它具有高的血管選擇性和高效，但是它的作用持續時間太長，該類型化合物通常是這種情況。
因此，目前醫學明顯地需要經靜脈給藥的短效的、能控制的抗高血壓藥物。為此，本發明化合物是有用的。先有技術現在已有預防和治療各種心血管疾病的二氫吡啶類型降壓的鈣拮抗劑(Opic LH.Clinical use of Calcium channel antagonistDruge.Kluwer Academic Publ.1990.ISBN 0-7923-0872-7)。該類研究中主要的推動力是發現安全高效的并具有長的作用持續時間的藥物。但是，在研制短效的二氫吡啶類化合物方面沒有成就。
本發明的一些相同類型的化合物早先已有敘述(EP 0 474 129 A2；Tetrahedron Letters 32，5805-8(1991)；Tetrahedron Letters 33，7157-60(1992))。下面的化合物已有敘述；甲基新戊酰氧基甲基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基新戊酰氧基甲基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′-三氟甲基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基新戊酰氧基甲基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-苯基-3，5-吡啶二羧酸酯甲基新戊酰氧基甲基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3′-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基異丁酰氧基甲基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3′-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基丁酰氧基甲基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3′-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基丙酰氧基甲基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3′硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基乙酰氧基甲基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3′硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
上述化合物已被制備，以便于規范的長效二氫吡啶類純對映體的合成，但以前文獻沒有敘述它們的醫學用途。
1，5-苯并硫氮雜類衍生物已有敘述(EP 0 416 479 A1)可作為短效的鈣拮抗劑用以治療有危險的心血管疾病的患者。
本發明的敘述現已發現，具有通式I的1，4-二氫吡啶類用于靜脈給藥作為很短效的和血管選擇性的抗高血壓藥是可行的， 其中R1和R2是獨立地選自以下一組基團；氫，氯，溴，硝基，氰基，三氟甲基，
R3和R4是獨立地選自直鏈或支鏈的低級(1-5個碳原子)烷基，并且包括所有的旋光異構體，條件是如果R3為甲基和R4為叔丁基，那么R1/R2不是氫/氫，氫/2′-三氟甲基，2′-氯/3′-氯，并且如果R3為甲基和R1/R2為氫/3′-硝基，那么R4不是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基。
本發明優選的化合物是；1)乙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，2)丙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，3)丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，4)(4S)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，5)(4R)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，6)異丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，本發明尤其優選的化合物是1)丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，2)(4S)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，3)(4R)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯。制備方法本發明化合物可以按下述合成路線制備。然而，本發明不限于這些方法，本發明化合物還可以按已知的方法進行制備。方法A本發明式(I)化合物可以按常用的烷基化反應，從相應的合適取代的1，4-二氫吡啶單羧酸(II)與酰氧基氯代甲烷于堿存在下進行制備，合成路線如下， 其中R1-R4的定義同上，所用的堿是例如氫化鈉、碳酸氫鈉、三乙胺，和X為常用的離去基團如鹵原子、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。溶劑可以應用極性非質子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺。方法B本發明式(I)化合物可以通過合適的苯亞甲基化合物(III)與氨基巴豆酸酯(IV)縮合制得，合成路線如下，
其中R1-R4的定義同上。方法C本發明式(I)化合物可以通過合適的苯亞甲基化合物(V)與氨基巴豆酸酯(VI)縮合制得，合成路線如下，
其中R1-R4的定義同上。方法D本發明式(I)化合物可以通過合適的苯甲醛(VIII)與合適的乙酰乙酸酯(VII)以及氨基巴豆酸酯(VI)反應制得，合成路線如下，
其中R1-R4的定義同上。方法E；本發明式(1)化合物可以通過合適的苯甲醛(VIII)與合適的乙酰乙酸酯(IX)以及氨基巴豆酸酯(IV)反應制得，合成路線如下，
其中R1-R4的定義同上。方法F本發明式(I)化合物可以通過合適的苯亞甲基化合物(III)與合適的乙酰乙酸酯(VII)于氨存在下反應制得，反應路線如下， 其中R1-R4的定義同上。方法G本發明式(I)化合物可以通過合適的苯亞甲基化合物(V)與合適的乙酰乙酸酯(IX)于氨存在下反應制得，反應路線如下，
其中R1-R4的定義同上。方法H本發明式(I)化合物可以通過合適的乙酰乙酸酯(VII)和(IX)與合適的苯甲醛(VIII)于氨存在下反應制得，反應路線如下，
其中R1-R4的定義同上。
在A-H的各個方法中，可以將得到的化合物任選轉變為旋光異構體。藥用制劑式(1)化合物通常可以經注射給藥。
給藥的劑型可以是-隨時可以應用的液體溶液或供稀釋應用的液體溶液-冷凍干燥的產品或粉劑，在應用之前用合適的載體重新配制。
該溶液可以含有共溶劑、表面活性劑和/或螯合劑，以便增加式(I)化合物的溶解度。該溶液還可以含有其他調節pH、張力等的成分，并且可以方便地提供不同的劑量單位。藥理學特性本發明式(I)化合物具有短效的有力的抗高血壓作用。在對自發性高血壓大鼠(SHR)靜脈輸注之后評價本發明化合物的效果。在15分鐘期間逐漸增加輸注速率測定作用持續時間的長度，直至平均動脈血壓減至對照水平的30％。在輸注終結時，測定血壓正常(從對照水平的70％-90％)所需的時間。所得到的“恢復時間”(它是作用持續時間的測量結果)見表1。在高血壓大鼠中，以在15分鐘內逐步降低動脈血壓30％所需要的量(nmol/kg)來確定藥物的效果。
表1 R 恢復時間(min) 效果(nmol/kg)甲基 3.3 285乙基 3.4 173(R，S)-丙基2.3 47(R)-丙基 2.6 -(S)-丙基 2.8 -iso-異丙基 2.5 76硝普鈉 0.8 240尼卡地平 35.526非洛地平 30.226人的治療劑量預計為0.01-100mg/h。結論本發明的試驗數據表明，所述化合物具有很短持續時間的抗高血壓作用，恢復時間類似于硝普鈉，硝普鈉是當今最普遍應用的治療手術前和手術后高血壓的藥物。
本發明化合物屬于鈣拮抗藥物，因此當長期輸注時不大可能產生有毒的代謝產物，而長期應用硝普鈉后則會出現該情況，由于產生有毒代謝產物從而限制了硝普鈉的應用。
因此，與現有的治療藥物相比，本發明化合物被認為是更安全和更適合用于手術前和手術后的血壓控制。
實施例用下面的實施例詳細敘述本發明，但它不是對本發明的限制。實施例1乙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯于氮氣氛下，向1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶羧酸(0.3g，0.83mmol)和碳酸氫鈉(0.14g，1.69mmol)的DMF(15ml)攪拌混合物中加入乙酸氯甲酯(0.137g，1.26mmol)。反應混合物于80℃加熱18h。蒸發溶劑并加入水。用二氯甲烷萃取，萃取液經硫酸鈉干燥并濃縮。得到的油狀物經閃色譜(硅膠，二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇(9/1)進行梯度洗脫)，得到無色的結晶(0.17g，48％)，mp.144.5-147.6℃。1H-NMR(CDCl3)7.30-7.04(Ar，3H)；5.97(s，1H)；5.73(d，J＝5.5Hz，1H)；5.69(d，J＝5.5Hz，1H)；5.46(s，1H)；3.60(s，3H)；2.32(s，3H)；2.30(s，3H)；2.03(s，3H).13C-NMR(CDCl3)169.64；167.63；165.81；147.46；146.77；143.85；132.86；131.15；129.83；128.31；126.98；103.97；101.89；78.73；50.93；38.45；20.80；19.86；19.26.實施例2；丙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯于氮氣氛下，向1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶羧酸(5g，14mmol)和氫化鈉(0.6g，14mmol)的DMF(25ml)攪拌混合物中加入丙酸氯甲酯(1.71g，14mmol)。反應混合物于80℃加熱16h。蒸發溶劑并加入水。用二氯甲烷萃取，萃取液經硫酸鈉干燥并濃縮。得到的黃色結晶經閃色譜(硅膠，二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇(9/1)進行梯度洗脫)，得到淡黃色結晶(2.21g，36％)，mp.123.8-125.5℃。1H-NMR(CDCl3)7.30-7.03(Ar，3H)；5.97(s，1H)；5.75(d，J＝5.5Hz，1H)；5.72(d，J＝5.5Hz，1H)；5.46(s，1H)；3.60(s，3H)；2.34-2.25(m，8H)；1.09(t，J＝7.5Hz，3H).13C-NMR(CDCl3)；173.11；167.65；165.83；147.47；146.70；143.87；132.86；131.14；129.83；128.30；126.96；103.95；101.94；78.70；50.92；38.45；27.25；19.86；19.25；8.61.實施例3；丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯于氮氣氛下，向1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶羧酸(2.62g，7.35mmol)和碳酸氫鈉(1.26g，15mmol)的DMF(130ml)攪拌混合物中加入丁酸氯甲酯(1.53g，11.21mmol)。反應混合物于80℃加熱24h。過濾，然后蒸發溶劑。粗的殘余物經硅膠層析，用45％乙酸乙酯的異辛烷溶液進行洗脫。用二異丙基醚重結晶，得到無色的結晶(2.20g，66％)，mp.136.2-138.5℃。1H-NMR(CDCl3)7.30-7.03(m，3H)；5.89(s，1H)；5.74(d，J＝5.5Hz，1H)；5.70(d，J＝5.5Hz，1H)；5.46(s，1H)；3.60(s，3H)；2.33(m，8H)；1.65-1.55(m，2H)；0.90(t，J＝7.4Hz，3H).13C-NMR(CDCl3)；172.25；167.61；165.80；147.43；146.59；143.82；132.89；131.11；129.82；128.30；126.95；103.97；101.99；78.63；50.92；38.49；35.79；19.91；19.30；18.01；13.50.實施例4(4S)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯于氮氣氛下，向(4R)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶羧酸(2.93g，8.23mmol)和碳酸氫鈉(1.38g，16.5mmol)的DMF(150ml)攪拌混合物中加入丁酸氯甲酯(1.72g，12.6mmol)。反應混合物于80℃加熱17h。過濾，然后蒸發溶劑。粗的殘余物經硅膠層析，用5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫。用二異丙基醚重結晶，得到無色的結晶(2.62g，70％)，mp.128-129℃。NMR譜數據表明與實施例3外消旋物的數據相同。[α]D20＝+17.5°(1％甲醇)。實施例5；(4R)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯于氮氣氛下，向(4S)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶羧酸(2.0g，5.61mmol)和碳酸氫鈉(0.96g，11.4mmol)的DMF(100ml)攪拌混合物中加入丁酸氯甲酯(1.16g，8.5mmol)。反應混合物于80℃加熱23h。過濾，然后蒸發溶劑。粗的殘余物溶于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相經硫酸鈉干燥并蒸發。首先用45％乙酸乙酯的異辛烷混合液重結晶，然后用二異丙基醚重結晶，得到無色的結晶(1.08g，42％)，mp.128-129℃。NMR譜數據表明與實施例3外消旋物的數據相同。[α]D20＝21.5°(1％甲醇)。實施例6異丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯于氬氣氛下，向1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶羧酸(5.11g，14mmol)和碳酸氫鈉(2.39g，28mmol)的DMF(250ml)攪拌混合物中加入異丁酸氯甲酯(2.93g，21mmol)。反應混合物于80℃加熱18h。蒸發溶劑。粗的殘余物溶于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機層干燥并蒸發。殘余物經硅膠層析，進行梯度洗脫(二氯甲烷-25％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)。用二異丙基醚重結晶，得到無色的結晶(3.35g，52％)。mp.145℃。1H-NMR(CDCl3)7.30-7.04(m，3H)；5.73(d，J＝5.5Hz，1H)；5.71(d，J＝5.5Hz，1H)；5.68(s，1H)；5.47(s，1H)；3.60(s，3H)；2.49(m，1H)；2.33(s，3H)；2.31(s，3H)；1.10(m，6H).13C-NMR(CDCl3)175.66；167.62；165.77；147.44；146.47；143.78；132.97；131.24；129.81；128.33；126.93；103.99；102.06；78.89；50.86；38.63；33.69；19.83；19.22；18.55.
權利要求
1.通式I化合物 其中R1和R2是獨立地選自以下一組基團；氫，氯，溴，硝基，氰基，三氟甲基，R3和R4是獨立地選自直鏈或支鏈的低級(1-5個碳原子)烷基，并且包括所有的旋光異構體，條件是如果R3為甲基和R4為叔丁基，那么R1/R2不是氫/氫，氫/2′-三氟甲基，2′-氯/3′-氯，并且如果R3為甲基和R1/R2為氫/3′-硝基，那么R4不是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基。
2.權利要求1所述化合物，1)乙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-羧酸酯2)丙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯3)丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯4)(4S)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯5)(4R)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯6)異丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯
3.制備權利要求1所述通式I化合物的方法，其特征在于a)將通式II化合物用下列通式化合物進行烷基化， R4COOCH2X其中R1-R4的定義同權利要求1，X為一般的離去基團，或者b)使通式III化合物與氨基巴豆酸酯(通式IV)進行縮合， 其中R1-R4的定義同權利要求1，或者C)使通式V化合物與氨基巴豆酸酯(通式VI)進行縮合， 其中R1-R4的定義同權利要求1，或者d)使苯甲醛(通式VII)與乙酰已酸酯(通式VII)和氨基巴豆酸酯(通式VI)進行反應， 其中R1-R4的定義同權利要求1，或者e)使苯甲醛(通式VIII)與乙酰乙酸酯(通式IX)和氨基巴豆酸酯(通式IV)進行反應， 其中R1-R4的定義同權利要求1，或者f)使苯亞甲基化合物(通式III)與乙酰乙酸酯(通式VII)于氨存在下進行反應， 其中R1-R4的定義同權利要求1，或者g)使苯亞甲基化合物(通式V)與乙酰乙酸酯(通式IX)于氨存在下進行反應， 其中R1-R4的定義同權利要求1，或者i)使乙酰乙酸酯(通式VII)與乙酰乙酸酯(通式IX)和苯甲醛(通式VIII)于氨存在下進行反應， 其中R1-R4的定義同權利要求1，并且如果需要，可以將方法a)-h)得到的任一化合物轉變為其旋光異構體。
4.權利要求3所述方法，其特征在于制備權利要求2所述化合物。
5.含有權利要求1-2中任何一項所述化合物作為有效成分的藥用制劑。
6.按劑量單位形式的權利要求5所述的藥用制劑。
7.權利要求5-6所述的藥用制劑，它含有有效成分和藥學上可接受的載體。
8.權利要求1-2中任何一項所述用作為治療上有效物質的化合物。
9.應用權利要求1-2中任何一項所述化合物制備具有降低血壓作用的藥物。
10.降低哺乳動物(包括人)血壓的方法，其特征在于給需要該治療的宿主服用有效劑量的權利要求1-2中任何一項所述的化合物。
11.用于降低血壓的藥用制劑，其中活性成分是權利要求1或2所述化合物。
全文摘要
通式I化合物，它們的制備方法，含有它們的藥用制劑以及應用本發明化合物降低血壓，式I中R
文檔編號A61K31/44GK1137269SQ94194500
公開日1996年12月4日 申請日期1994年11月3日 優先權日1993年11月5日
發明者K·H·安德遜, M·諾蘭達, R·C·韋斯特隆 申請人:阿斯特拉公司