專利名稱：一種治療急性心肌梗塞及其后遺癥的注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及了一種治療急性心肌梗塞及其后遺癥的注射劑，特別涉及一種以高酯兒茶素 為主要成分用于急性心肌梗塞及其后遺癥治療的注射劑，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。 現(xiàn)有技術(shù)急性心肌梗塞是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成或冠狀動(dòng)脈持續(xù)痙攣，冠狀動(dòng)脈或分 枝閉塞，導(dǎo)致心肌因持久缺血缺氧而發(fā)生壞死。研究表明缺血再灌注損傷可以導(dǎo)致心肌微循 環(huán)障礙，無(wú)復(fù)流，心肌頓抑和心肌冬眠，導(dǎo)致心臟左室收縮功能障礙，死亡率增高。急性心 肌梗死后相關(guān)冠脈血管的再通過(guò)程是典型的缺血再灌注損傷過(guò)程。目前盡管抗凝藥物，溶栓 藥物和早期冠脈介入治療的應(yīng)用使再通血管的血流可以達(dá)到TIMB級(jí)，但早期血流的恢復(fù)并 不代表著梗死區(qū)心肌細(xì)胞的存活。有研究表明再灌注損傷還可以加重缺血心肌損害，導(dǎo)致大 約25%心肌細(xì)胞壞死，而能量代謝失衡，乳酸酸中毒及細(xì)胞酸中毒又可以加重這一趨勢(shì)。因 而急性心肌梗死后，相關(guān)血管再通后，如何保護(hù)心肌避免再缺血和再灌注損傷，保護(hù)心肌功 能，成為人們研究的重點(diǎn)。茶葉中的多酚類化合物包括四大類物質(zhì)，按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為兒 茶素類、黃酮及黃酮醇類、花白素及花青素和酚酸及縮酸類等，多酚類化合物是茶葉中最主 要的活性物質(zhì)之一，屬水溶性物質(zhì)。茶多酚在茶葉中的含量一般在15% 20%，在茶多酚各 組成份中以黃垸醇類為主，黃烷醇類又以兒茶素類物質(zhì)為主。同時(shí)這些成分多數(shù)具有抗氧化 能力，有利于防治人類的許多疾病，有利于抑制人體內(nèi)自由基的滋生，包括心肌梗塞、動(dòng)脈 硬化、高血壓、中風(fēng)、高膽固醇血癥、自體免疫疾病。茶多酚中，兒茶素含量多達(dá)60% 80 %，且化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，故又分單體兒茶素(C)、表兒茶素(EC)、沒(méi)食子兒茶素(GC)、表 沒(méi)食子兒茶素(EGC)，通稱為非酯型兒茶素，也稱之為簡(jiǎn)單兒茶素；表兒茶素沒(méi)食子酸酯 (ECG)、表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食了酸酯(EGCG)， 一般稱之為酯型兒茶素，也稱為復(fù)雜兒茶 素。其中表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食了酸酯(EGCG)藥理活性最高。研究表明表沒(méi)食子兒茶素沒(méi) 食子酸酯(EGCG)通過(guò)提高機(jī)體清除自由基能力減輕心肌細(xì)胞損傷和抑制心肌細(xì)胞凋亡而改 薺心功能，對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。目前提取高酯兒茶素的技術(shù)已基本成 熟，能夠進(jìn)行大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，原料來(lái)源廣泛。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種治療急性心肌梗塞及其后遺癥的注射劑，具體指用高酯兒茶 素和注射用溶媒配制而成，具體步驟可以是取10 200g高酯兒茶素，加到適量無(wú)菌注射用 水中，使高酯兒茶素完全溶解，補(bǔ)加無(wú)菌注射用水至1000ml，混勻，過(guò)濾除熱源，灌裝于5ml 承2ml安瓿中，封口， 115'C加熱30分鐘滅菌，質(zhì)檢，即可得到高酯兒茶素注射劑。高酯兒茶素注射劑能明顯減輕急性心肌缺血程度，縮小心肌缺血范圍，減小心肌梗塞區(qū) 域。增加冠脈血流量，擴(kuò)張冠脈血管，能夠增強(qiáng)左室收縮而不增加心肌耗量，可明顯改善垂 體后葉素所致大鼠冠脈痙孿性心肌缺血，抑制氯仿引起的小鼠定性心律失常，明顯降低含餌 性高脂大鼠的血脂水平。高酯兒茶素注射劑對(duì)大鼠血小板聚集有抑制作用，能顯著抑制家兔體內(nèi)血栓形成，能明 顯延長(zhǎng)凝血時(shí)間，縮小梗塞體積，改善神經(jīng)損傷癥狀，并降低血液粘度。本發(fā)明注射劑可以加到氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中進(jìn)行靜脈滴注，根據(jù)病情成人 每日用量按高酯兒茶素計(jì)2 6g。
具體實(shí)施例方式以下以具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明-實(shí)施例1:取10g高酯兒茶素，加到適量無(wú)菌注射用水中，使高酯兒茶素完全溶解，補(bǔ)加無(wú)菌注射用水至1000ml，混勻，過(guò)濾除熱源，灌裝于5ml安瓿中，封口， 115'C加熱滅菌30分鐘，質(zhì) 檢，即可得到高酯兒茶素注射劑。 實(shí)施例2:取200g高酯兒茶素，加到適量無(wú)菌注射用水中，使高酯兒茶素完全溶解，補(bǔ)加無(wú)菌注射 用水至1000ml，混勻，過(guò)濾除熱源，灌裝于2ml安瓿中，封口， 115'C加熱滅菌30分鐘，質(zhì) 檢，即可得到高酯兒茶素注射劑。實(shí)施例3:取120g高酯兒茶素，加到適量無(wú)菌注射用水中，使高酯兒茶素完全溶解，補(bǔ)加無(wú)菌注射 用水至1000ml，混勻，過(guò)濾除熱源，灌裝于2ml安瓿中，封口， 115'C加熱滅菌30分鐘，質(zhì) 檢，即可得到高酯兒茶素注射劑。實(shí)施例4:選用SD大鼠120只，雌、雄各半，隨機(jī)分為對(duì)照組和茶多酚靜脈注射劑低劑量組 (25mg/kg)、中劑量組(50mg/kg)、高劑量組(100mg/kg)，通過(guò)尾靜脈注射給藥，每日一 次，連續(xù)30天，給藥體積0.2ml/kg;停藥后恢復(fù)期觀察2周。茶多酚靜脈注射劑給藥劑量為 100mg/kg時(shí)，未見(jiàn)異常。 實(shí)施例5:取40只Wistar大鼠，260g土20g，隨機(jī)分成4組，即空白對(duì)照組，鹽酸地爾硫卓組，高 酯兒茶素注射液低劑量組，高酯兒茶素注射液高劑量組，每組10只。以戊巴比妥鈉腹腔麻醉 (45mg/kg),仰位固定，切開(kāi)氣管，插入氣管插管，接呼吸機(jī)進(jìn)行人工呼吸。開(kāi)胸，斷3 5 肋骨開(kāi)心包膜，暴露心臟，在動(dòng)脈圓錐與左心耳之間冠狀靜脈處穿0號(hào)縫合線線，結(jié)扎左冠 狀動(dòng)脈，把心臟放回胸腔，迅速縫合心壁，恢復(fù)自然呼吸。分離左股靜脈，按表l劑量靜脈 注射受試藥物，空白對(duì)照組注射相應(yīng)體積的生理鹽水。2小時(shí)后，取出心臟，用鹽水沖洗， 剔除非心肌組織，吸去水分，稱全心濕重。沿冠狀溝切除心房，心室稱重，順?lè)渴覝蠌男募?到心基部平行把心室切成6片，硝基四氮唑蘭(NBT)染色。染色后梗死區(qū)不著色，非梗死 區(qū)染成藍(lán)色。剪去各片心肌中的非梗死區(qū)，梗死心肌稱重，分別除以全心重和心室重，得到 梗死范圍占全心或心室重的百分比。結(jié)果如表l所示 _表l高酯兒茶素注射液對(duì)心肌梗死范圍的影響(Jc±" n=10)組別_梗塞/全心(％)_梗塞/心室(％)空白對(duì)照 24.7 ±2.3 30.2 ±3.6鹽酸地爾硫卓(0.5mg/kg) 15.8±2.9 18.4±3.8高酯兒茶素注射液(25mg/kg) 20.6 ±4.2* 24.7 ±3.4*高酯兒茶素注射液(50mg/kg) 16.3±3.7**_19.8士3.(^^與空白對(duì)照組比較，、<0.01， "PO.OOl，與鹽酸地爾硫卓組比較，"P>0.0權(quán)利要求
1.一種治療急性心肌梗塞及其后遺癥的注射劑，由高酯兒茶素和注射用溶媒配制而成，高酯兒茶素的含量范圍為10～200mg/ml。
2. 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的高酯兒茶素的含量，其特征在于最佳含量為80mg 150mg/ml。
3. 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的高酯兒茶素，其特征在于含有兒茶素單體(C)、表兒茶素(EC)、 表沒(méi)食子兒茶素(EGC)、表兒茶素沒(méi)食子酸酯(ECG)、表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯(EGCG) 中的一種或多種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的高酯兒茶素，其特征在于兒茶素中的酯型成分占兒茶素總量 的70°/。 99%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的注射用溶媒，其特征在于所用溶媒為無(wú)菌注射用水。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療急性心肌梗塞及其后遺癥的注射劑，它是由高酯兒茶素為主要原料，溶于無(wú)菌注射用水中，除熱源，灌裝封口，滅菌，制得本注射劑。本發(fā)明涉及的注射劑能提高機(jī)體清除自由基能力，減輕心肌細(xì)胞損傷，抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮改善心功能的作用，對(duì)心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。本發(fā)明涉及到的原料來(lái)源廣泛，價(jià)格便宜，制劑高效價(jià)廉。
文檔編號(hào)A61K31/352GK101156845SQ200710120058
公開(kāi)日2008年4月9日 申請(qǐng)日期2007年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月8日
發(fā)明者單永超, 張維英, 楠 李, 童 王, 王愛(ài)平, 韓國(guó)柱 申請(qǐng)人:北京協(xié)和建昊醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限責(zé)任公司;王愛(ài)平