專利名稱：用于肺動脈高血壓的治療的制作方法
用于肺動脈局血壓的治療相關申請的交叉引用本申請要求2010年3月15日提交的序列號為61/282，659的美國臨時申請的優先權。本說明書中所提到的所有的出版物、專利申請和專利通過引用全部并入本申請。
背景技術：
肺動脈高血壓(PAH)是肺循環時的壓力升高并最終導致心力衰竭和死亡的一種病癥。盡管已發現很多起因和病癥都與PAH關聯，但這些起因和病癥中的很多起因和病癥共有一些基本的病理生理學特征。這些過程中的一個重要的特征是內皮細胞(所有血管壁的 內部細胞層)的功能障礙，內皮細胞通常負責大量的調節血管張力以及修復和抑制血塊形成的物質的產生和新陳代謝。在PAH的環境中，內皮功能障礙可以導致有害物質過多產生以及損害保護性物質的產生。仍不知道內皮功能障礙是PAH的發展中的主要事件還是下游級聯的一部分，然而在任一種情況下，其是表征肺動脈高血壓的進展型血管收縮和血管增生中的重要因素。因此，需要開發一種無創式的治療方法來治療PAH。

發明內容
一個實施方式是一種治療肺動脈高血壓的方法，所述方法包括將藥學上有效量的用于治療肺動脈高血壓的口服治療劑和藥學上有效量的用于治療肺動脈高血壓的吸入治療劑聯合給藥至有需要的對象。另一實施方式提供了一種降低通過皮下或靜脈內輸送給藥的肺動脈高血壓治療的副作用的方法，所述方法包括將藥學上有效量的用于治療肺動脈高血壓的口服治療劑和藥學上有效量的用于治療肺動脈高血壓的吸入治療劑聯合給藥至有需要的對象。所述副作用可包括全身性低血壓、感染、血栓癥、輸注部位疼痛、導致死亡的突然輸注中斷、腿痛或上述副作用的組合。
具體實施例方式除非另有指明，否則“一”表示“一個或多個”。本文中使用的措辭“聯合給藥”表示給藥口服治療劑和吸入治療劑，使得口服治療劑和吸入治療劑的生物活性的有效時間段將在所治療的對象中重疊。一個實施方式是一種治療肺動脈高血壓的方法，該方法包括將藥學上有效量的用于治療肺動脈高血壓的口服治療劑和藥學上有效量的用于治療肺動脈高血壓的吸入治療劑聯合給藥至有需要的對象。在一個實施方式中，該方法減輕或消除了與該口服治療劑或該吸入性治療劑的單藥治療相關的至少一種副作用或者與用于肺動脈高血壓的其他治療(例如，皮下給藥這樣的藥劑或靜脈給藥這樣的藥劑)相關的至少一種副作用。例如，通過剛剛描述的聯合給藥的一個實施方式消除或減輕的該副作用可以包括全身性低血壓、感染、血栓癥、部位輸液疼痛、導致死亡的突然輸液中斷、腿痛或上述副作用的組合。用于治療肺動脈高血壓的口服治療劑可以選自曲前列環素、貝前列素、波生坦、他達拉非、安貝生坦、馬西替坦和西地那非或者上述口服治療劑的藥學上可接受的鹽或酯。口服治療劑還可包括這些口服治療劑的組合。在一些實施方式中，口服治療劑是曲前列環素或其藥學上可接受的鹽或酯。第7，384，978號美國專利中描述了曲前列環素的合適的口服制劑。在一個實施方式中，口服治療劑是曲前列環素的二乙醇胺鹽。用于治療肺動脈高血壓的吸入治療劑可以選自曲前列環素、阿肽地爾和伊洛前列素或者上述吸入治療劑的藥學上可接受的鹽或酯。吸入治療劑還可包括這些吸入治療劑的組合。在一個實施方式中，吸入治療劑是曲前列環素或其藥學上可接受的鹽或酯。第6，756, 033號美國專利中描述了曲前列環素的合適的吸入制劑。在一個實施方式中，吸入治療劑是作為Ty vaso 市售的曲前列環素的鈉鹽。已確定，以下三種主要的基于內皮的途徑的異常作為當前用于PAH的治療的基礎 (I)內皮素過度產生。內皮素是一種血管收縮劑和血管生成物質，在PAH中，其由受損的內皮細胞過量產生。通過阻斷受體，內皮素受體拮抗劑(ERA)抵消過量的內皮素合成的結果并產生臨床受益。(2) 一氧化氮(NO)未足量產生。一氧化氮是有效的血管舒張劑和血管增生抑制齊U，在PAH中，一氧化氮通過受損的肺血管內皮細胞而未足量產生。一氧化氮通過環磷酸鳥苷(cGMP)介導這些作用。通過抑制使cGMP發生分解代謝的酶的分解，5型磷酸二酯酶抑制劑(H)E5i)比如西地那非、他達那非增大cGMP的量，由此最小化PAH中的NO活性減弱的影響，產生臨床受益。(3)前列腺環素未足量產生。前列腺素是多種器官系統或細胞中產生的內過氧化物的異質系列且具有大量重要的調節活性。在脈管系統中，前列腺素I2(PGI2，前列腺環素)是內皮細胞產生的最豐富且最重要的前列腺環素，并作為有效的血管舒張劑和生長繁殖抑制劑。和NO—樣，在PAH環境中，由肺血管內皮細胞產生的前列腺環素減少。用前列腺環素或其類似物治療PAH對于PAH產生臨床受益。在當前可用的用來治療PAH的各種治療方法中，基于前列腺環素的治療可能是最有效的。例如，已示出，依前列醇提高PAH中的存活率。然而，這些方法具有若干缺點。具體地，因為物質的藥理學，對PAH的“前列腺環素替補療法”可能是麻煩的、復雜的且危險的。前列腺環素可以通過低PH而失去活性，使得由于胃中的低pH能夠使該化合物失去活性，從而前列腺環素不適合于口服給藥。而且，前列腺環素在血液中的半衰期為3-5分鐘，這可能要求持續輸送以達到持續的藥理作用。因此，需要利用輸液泵和插入到頸內靜脈或鎖骨下靜脈的永久導管來通過持續的靜脈系統來輸送依前列醇(前列腺環素)。這種方法的嚴重并發癥可包括血流感染、泵故障和導管移位并可導致死亡。基于前列腺環素的治療的替代方法可以基于使用前列腺環素類似物，比如曲前列環素和伊洛前列素。曲前列環素是一種長效類似物，可以通過靜脈內和皮下輸送，但通過靜脈內的方法具有與依前列醇相同的限制，并且通過皮下的方法受到部位疼痛的限制。利用肺作為前列腺環素治療的輸送部位可能是可取的首先，肺脈管系統是疾病部位，并且與全身途徑相比，當通過吸入途徑給藥時，肺泡腔鄰近脈管系統將允許疾病部位中有較大的藥物濃度。第二，肺及其脈管系統的較大表面積可以促進藥物方便吸收進入體循環從而有助于充分的藥物循環和藥物分布。曲前列環素和伊洛前列素已被批準用于PAH的吸入輸送。PAH中的單獨的吸入前列腺素類療法的一個限制是輸送等同于通過腸胃外途徑可以輸送的量的充足藥物的能力。由于對氣道的局部刺激作用和體循環的快速吸收，從而導致無法忍受的副作用，因此比被批準用于吸入伊洛前列素或吸入曲前列腺環素的劑量高的劑量是難以忍受的。腸胃外療法對由于吸入療法而惡化的患者可仍有效。這表明了對于這些患者而言，需要的前列腺環素的量比僅通過吸入途徑有效輸送的量大。口服的前列腺環素類似物在單獨使用時可能對胃pH值不那么敏感，但它們的生物利用度可能較差。貝前列素(一種口服前列腺環素類似物)可以在其對PAH產生長期作用的能力方面受到限制，這主要是由于不具有將足夠的藥物輸送至循環中且同時不產生不可忍受的局部腸道副作用的能力。曲前列環素正作為用于PAH的口服輸送的前列腺環素類似物而經受臨床試驗，但迄今為止，用于產生治療性的血中濃度的劑量容忍度具有限制因素。上述治療的缺點可以通過將兩種無創式途徑一起利用來解決以提高藥物利用度。·這樣的組合可以比單獨的任一種途徑更有效并且可以更接近于靜脈療法的療效而同時不發揮其固有毒性。具體地，在一個實施方式中，可以使用吸入輸送和口服輸送的組合。在一個實施方式中，通過兩種不同的途徑將至少兩種藥物組合物輸送至有需要的對象。所述組合物可以相同或可以不同。這種組合可以克服基于前列腺環素的療法所面臨的關于腸胃外輸送的毒性的挑戰和通過非注射途徑輸送足夠量的有效藥物的受限能力的挑戰。前列腺環素以上所述的療法中使用的前列腺環素可以是本領域公知的任何類型的前列腺環素(PGI2)或其類似物，比如類二十烷酸系列中的任何一種。在一個實施方式中，前列腺環素可以是適合于治療PAH的癥狀的任何一種前列腺環素和/或其類似物。例如，前列腺環素可以是依前列醇、曲前列環素、伊洛前列素、貝前列素、以上前列腺環素的任一種的類似物或上述物質的組合。貝前列素可以用于引起血管舒張，血管舒張接著可以降低血壓。貝前列素還可抑制血小板凝聚。取決于所選擇的輸送途徑，在實施方式中可以使用不同的藥物組合物或相同的藥物組合物。例如，在療法的一個實施方式中，可以使用貝前列素和曲前列環素的組合。具體地，在組合療法的實施方式中，以口服方法輸送給對象的第一藥物組合物可以包括前列腺環素，比如貝前列素，并且通過吸入法而輸送給對象的第二藥物組合物可以包括前列腺環素，比如曲前列環素。組合療法在一個實施方式中，可以利用如上所述的口服劑和吸入劑的任一組合來進行聯合給藥。例如，口服輸送劑可以是曲前列環素，吸入劑可以是伊洛前列素或阿肽地爾。優選地，在一個實施方式中，吸入治療劑是泰瓦索(Tyvaso)或其藥學上可接受的鹽或酯，口服輸送劑可以是波生坦或其藥學上可接受的鹽或酯。在可替選的實施方式中，吸入治療劑是泰瓦索或其藥學上可接受的鹽或酯，口服輸送劑是西地那非或其藥學上可接受的鹽或酯。根據患者的要求，聯合給藥的時間可以不同。例如，吸入法可以一天進行四次，而口服輸送可以一天進行兩次。例如，口服給藥中的兩次可以與四次吸入中的兩次同時發生。可替選地，為了治療效果，它們不一定同時發生。在可替選的實施方式中，吸入可以以與四次不同的頻率進行，例如，一次、兩次、三次、五次或更多，口服輸送可以以與兩次不同的頻率進行，比如一次、三次、四次或者更多。如上所述，吸入法給藥和口服輸送給藥可以同時發生，但不一定同時發生。因為幾乎所有的血液經過肺循環，所以如果肺變得過于縮窄，則血液會難以被合適地充氧且難以經過肺循環。這個問題會隨著肺動脈高血壓而加劇，這是因為患者的血小板也過度地粘附至肺動脈的壁。因此，肺動脈縮窄和血小板粘附的組合作用大大限制了血液流經肺動脈，這導致心臟在嘗試足夠努力地泵送從而迫使血液進入肺泡時發生右心擴張，最終導致右心衰竭。剛剛描述的組合療法可以有效地消除或減輕這樣的問題。在一個實施方式中，組合療法的目標在于對于吸入法而言，提供肺動脈的有效血管舒張，且對于口服輸送而言，提供期望的抗血小板作用，比如防止血小板過于粘附至肺小動脈。相應的吸入劑的劑量和口服輸送劑的劑量可以被優化，使得吸入法可以對患者的肺動脈提供最大血管舒張作用，且口服輸送劑可以提供最佳的抗血小板作用。可以通過如上所述的本發明的組合療法提供的其他受益方面可以包括全身性低血壓、感染、血栓癥、輸注部位疼痛、導致死亡的突然輸液中斷或腿疼。 通過以下實施例進一步說明本發明，然而本發明絕不僅限于以下實施例。實施例實施例IGalie 等人于 2009 年所著的 “The new guideline for the diagnosis andtreatmentof PAH”(“PAH的診斷和治療的新指南”)強調了需要探討聯合療法，其以全文引用的方式并入本文。本文示出的結果可以被認為具有醫學重要性，這是因為其將是滿足這樣的醫學需要的首先批準的聯合療法。另外，PAH的發病機理未被完全理解，針對兩種不同的病理生理學途徑的聯合療法的基本原理看起來是合理的，尤其是在比如PAH的這樣的致命疾病中。泰瓦索與波生坦或西地那非的組合未顯示出相關的藥代動力學(PK)相互作用，從而增加了在期望不調整劑量的情況下這樣的組合的可行性。這與在西地那非和波生坦被聯合給藥或他達拉非和波生坦被聯合給藥時所看到的PK相互作用形成對比。關于其他前列腺素類(尤其是瑞莫杜林(皮下(SC)注射)和伊洛前列素(吸入))的臨床經驗進一步支持曲前列環素的療效，盡管作為單一療法。泰瓦索具有比瑞莫杜林更容易應用的一個優勢，且由于每日應用次數較少，預計其順應性比伊洛前列素的順應性好。然而，可以受益于該聯合療法的目標人群可以被更好地定義。患者的狀態可以定義為穩定且令人滿意、穩定但不令人滿意或者不穩定且惡化。可以假設，招募進TRIUMPH中的患者基于其大約350m的6分鐘步行試驗(6-MWT)和世界衛生組織功能分級(WHO FOIII是“穩定但不令人滿意”的患者。如果該假設是正確的，則聯合療法實際上未達到理想目標(即，指南所定義的穩定且令人滿意的狀態)，而是，其僅提高了運動能力(在指示中所提出的)。在充分地將目標人群限定為臨床穩定的患者之后，如前所述，這是可接受的。這還防止將泰瓦索用作依前列醇的取代物，在更嚴重或更不穩定的患者中，依前列醇是首要選擇。考慮到曲前列環素是皮下劑型和吸入劑中相同的活性成分，則需要解決一些問題。在瑞莫杜林SC注冊且通過實際的臨床經驗之后，看到有效劑量高于關鍵臨床研究中使用的有效劑量，關鍵臨床研究中使用的有效劑量約為IOng / kg / min。估計當前臨床實踐中的瑞莫杜林劑量的典型范圍大約為20-100ng / kg / min,平均為53ng / kg / min。如本發明人所觀察的，隨著長期使用而對連續劑量遞增的這種需求僅是在連續輸注中。這種差異的一個可能的解釋是在連續暴露于藥物的情況下與間斷暴露于藥物的情況下相比的前列腺環素受體的功能，其中，在連續暴露于藥物的情況下的耐受性較大。考慮到長期擴展研究并非組間平行對照的以及不能排除對劑量遞增的需要，則這個解釋顯得是合理的。在長期非盲擴展TRIUMPH研究中，已采用了高達72 μ g q. i. d.(每天四次)的劑量。不能排除使用更高劑量(當前正利用瑞莫杜林進行實踐)的可能性。然而，應當添加一合適的警告以彌補安全數據的任何缺乏。總之，吸入曲前列環素的療效基于一個關鍵試驗的結果，該試驗結果示出除了波生坦或西地那非以外還吸入曲前列環素的被給藥的患者的6分鐘步行距離(6-MWD)的統計學的明顯增高。該聯合滿足了聯合療法尚未滿足的醫學需求，但目標群應當被限定為臨床穩定的患者。實施例2·
TRIUMPH的安慰劑對照階段顯示出，與安慰劑組中的+3. O米相比，除了波生坦或西地那非以外還給藥泰瓦索引起在6-MWD時有+21. 6米的顯著平均提高。這伴隨有NT-Pro-BNP的濃度的提高以及生存質量的一些分數的提高，但功能分級或臨床惡化的時間沒有提高。在為期12周的研究時間段中，實際上預料到在12周結束時沒有明顯的效果。長期數據支持結果的長期穩定性，盡管考慮到非對照設計，這些結果難以解釋。泰瓦索是PAH的處理中的用于組合療法的首要應用。記錄的6-MWT的增加與關于其他組合示出的增加相一致，所述其他組合具體地為伊洛前列素和現有的波生坦療法、西地那非和依前列醇、以及他達拉非和波生坦。當前的結果被認為具有醫學重要性，這是因為其將是滿足這樣的醫學需求的首先被批準的組合療法。而且，PAH的發病機制未被完全了解，針對兩種不同的病理生理學途徑的組合療法的基本原理顯得是合理的，尤其是在比如PAH的致命疾病中。泰瓦索與波生坦的組合或泰瓦索與西地那非的組合并不顯示出相關的PK相互作用，從而在期望不調整劑量的情況下提高了這樣的組合的可行性。這與在西地那非和波生坦被聯合給藥或他達拉非和波生坦被聯合給藥中所看到的PK相互作用形成對t匕。關于其他前列腺素類(尤其是瑞莫杜林(SC注射)和伊洛前列素(吸入))的臨床經驗提供對曲前列環素的療效進一步支持，盡管作為單一療法。泰瓦索具有比瑞莫杜林更容易應用的明顯優勢，且由于每日應用次數較少，本發明人預計其順應性比伊洛前列素的順應性好。然而，利用泰瓦索的該聯合療法的目標群應當被充分地限定為臨床穩定的患者，以防止將泰瓦索用作依前列醇的取代物，依前列醇專門適用于不穩定的患者。由于針對兩種不同的病理生理學途徑，則泰瓦索和波生坦或西地那非(兩種口服PAH治療)的組合呈現為合理的。沒有看到PK相互作用。6MWT的增加適度，但與其他的組合一致。先前針對瑞莫杜林或伊洛前列素示出的療效也支持泰瓦索的療效。其允許有更簡單且更不頻繁的應用。然而，和其他前列腺素類一樣，不能排除隨著長期給藥而對效果的耐受性和對較高劑量的需要。對比于泰瓦索和西地那非組合，當泰瓦索與波生坦組合時，仍未得出關于泰瓦索的優越性的結論。泰瓦索與西地那非和波生坦中的任一種的組合是可接受的，條件是目標群被充分地限定為臨床穩定的患者且所期望的治療目標是明確的。
實施例3在美國和其他國家，Remodulin (曲前列尼爾鈉)注射劑已被批準用于持續皮下輸注和持續靜脈輸注以治療肺動脈高血壓(PAH)。在美國，Tyvaso (曲前列環素)吸入溶液劑也已被批準用于治療PAH。曲前列環素是前列腺環素(PGI2)的化學穩定的三環苯并類似物，其表現出抗血小板聚集的作用和有效的血管舒張作用。UT-15C是曲前列環素的二乙醇胺鹽，其目前由聯合治療公司作為PAH的緩釋的口服治療選項而研制。總結假定將相同的生物活性分子一曲前列環素通過這些給藥途徑中的每一種給藥途徑輸送，進行本發明以幫助確定利用口服曲前列環素和吸入曲前列環素(UT-15C和泰瓦索)的聯合治療是否可以對大鼠PAH模型中的肺動脈高血壓有額外的作用。如果聯合的口服給藥和吸入給藥可以防止腸胃外療法的開始或延遲開始腸胃外療法的時間，則其在臨床上是合意的，腸胃外療法是最具創傷性的途徑且通常保留用于晚期疾病。該研究利用血栓素激動劑的給藥來提升作為PAH的模型的大鼠中的肺動脈壓(PAP)0將曲前列環素通過口服灌胃法(UT-15C)、僅鼻吸入法(泰瓦索)或以聯合的口服療 法和吸入療法的方式給藥至大鼠，然后進行PAP評定。在曲前列環素療法期間的、對最新培育成的嚙齒動物PAH模型進行的、用以監測PAP測量的該初步試驗中，曲前列環素療法通常降低PAH病癥期間的PAP，與給藥途徑無關。而且，當除了作為聯合給藥療法的一部分的吸入低劑量的曲前列環素之外還給藥口服曲前列環素時，觀察到PAP的另外的降低(幅度或持續時間)。試驗設計針對該研究，培育能夠通過以外科方式植入到大鼠肺動脈中的導管的遙測技術來測量實時PAP的急性PAH的大鼠模型。為了在該模型中引發PAH，以靜脈(IV)輸注的方式給藥血栓素激動劑U44069，持續15分鐘，且每5秒監測并記錄PAP。為了建立該模型，執行U-44069的濃度和輸注速率的初始測試和優化以最佳地實現提升的PAP。還以上文示出的在GLP臨床前動物研究中具有有限毒性的劑量執行口服曲前列環素或吸入曲前列環素的療效的初始劑量范圍確定評估。在初始的單獨的口服曲前列環素范圍確定研究和吸入曲前列環素范圍確定研究之后，執行口服曲前列環素和吸入曲前列環素的聯合給藥。下面描述研究設計和結果。研究設計
權利要求
1.一種治療肺動脈高血壓的方法，包括將藥學上有效量的用于治療肺動脈高血壓的口服治療劑和藥學上有效量的用于治療肺動脈高血壓的吸入治療劑聯合給藥至有需要的對象。
2.根據權利要求I所述的方法，其中，所述口服治療劑是曲前列環素或其藥學上可接受的鹽或酯。
3.根據權利要求2所述的方法，其中，所述吸入治療劑是曲前列環素或其藥學上可接受的鹽或酯。
4.根據權利要求3所述的方法，其中，所述對象是人。
5.根據權利要求I所述的方法，其中，所述吸入治療劑是泰瓦索或其藥學上可接受的鹽或酯。
6.根據權利要求I所述的方法，其中，所述口服治療劑是波生坦或其藥學上可接受的鹽或酯、或者西地那非或其藥學上可接受的鹽或酯、或者貝前列素或其藥學上可接受的鹽或酯。
7.一種降低通過皮下或靜脈內輸送給藥的肺動脈高血壓治療的副作用的方法，包括將藥學上有效量的用于治療肺動脈高血壓的口服治療劑和藥學上有效量的用于治療肺動脈高血壓的吸入治療劑聯合給藥至有需要的對象。
8.根據權利要求5所述的方法，其中，所述副作用包括全身性低血壓、感染、血栓癥、輸注部位疼痛、導致死亡的突然輸注中斷、腿痛或以上副作用的組合。
9.根據權利要求4所述的方法，其中，與利用單獨使用的用于肺動脈高血壓的口服治療劑或吸入治療劑的治療相比，所述聯合給藥將用于肺動脈高血壓的腸胃外療法的開始時間延遲。
全文摘要
一個實施方式涉及一種治療肺動脈高血壓的方法，該方法基于將藥學上有效量的用于治療肺動脈高血壓的口服治療劑和藥學上有效量的用于治療肺動脈高血壓的吸入治療劑聯合給藥至有需要的對象。這些藥劑聯合給藥的好處是消除或減輕與任一藥劑的單一療法相關的一種或多種副作用以及與比如皮下給藥或靜脈給藥的其他給藥途徑相關的一種或多種副作用。
文檔編號A61K31/5585GK102883722SQ201180023177
公開日2013年1月16日 申請日期2011年3月14日 優先權日2010年3月15日
發明者馬丁尼·A·羅斯布拉特, 路易斯·J·魯賓 申請人:聯合治療公司