專利名稱：作為蛋白激酶抑制劑的雜芳基化合物和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一類新的化合物、包含所述化合物的藥物組合物以及使用所述化合物治療或預(yù)防與異常或失調(diào)的激酶活性相關(guān)的疾病或障礙、特別是牽涉B-Raf異常激活的疾病或障礙的方法。
背景技術(shù)：
蛋白激酶代表一大族蛋白質(zhì)，其在調(diào)節(jié)廣泛多樣的細(xì)胞進程和維持對細(xì)胞功能的控制方面起關(guān)鍵作用。這些激酶的非限定性的部分列表包括:受體酪氨酸激酶，例如血小板衍生生長因子受體激酶(TOGF-R)、神經(jīng)生長因子受體、trkB.Met和成纖維細(xì)胞生長因子受體FGFR3 ;非受體酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c_src ；以及絲氨酸/蘇氨酸激酶，例如B-Raf、sgk、MAP激酶(如MKK4、MKK6等)和SAPK2 a、SAPK2 β和SAPK3。在許多疾病狀態(tài)中已經(jīng)觀察到異常的激酶活性，所述疾病狀態(tài)包括良性和惡性增殖性障礙以及免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的不恰當(dāng)激活導(dǎo)致的疾病。發(fā)明概述本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
3.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
4.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
5.權(quán)利要求3的化合物，其中:X表示O或S ;R1選自叔丁基、環(huán)丙基和被取代的苯基；R2是被R11所取代的嘧啶基；R3選自被R12、R13和R15取代的苯基；R11 是 NH2 ；R12 是 Cl 或 F ;R13是NHSO2-Ch烷基；且R15 選自 F、Br、CH3'H 和 Cl。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中X表示O。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中X表示S。
8.權(quán)利要求6或7的化合物，其中:R1表示環(huán)丙基；且R15表示Cl或F。
9.權(quán)利要求4的化合物，其中:X表示O或S ; R1選自叔丁基、環(huán)丙基和被取代的苯基； R2是被R11所取代的嘧啶基； R3選自被R12、R13和R15取代的苯基； R11 是 NH (CH2) ^2-CN 或 NH-CH2-CH (CH3) NH-C (O) -OCH3 ；R12 是 Cl 或 F ; R13是NHSO2-被取代的苯基；且 R15 選自 F、Br、CH3'H 和 Cl。
10.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自: N- (3- (5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2-環(huán)丙基噻唑-4-基)_5_氯-2-氟苯基)丙-1-磺酰胺；(S)-1-(4- (4- (5-氯-2-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-2-環(huán)丙基噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；N- (2，5- 二氯-3- (2-環(huán)丙基-5- (2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)噻唑-4-基)苯基)丙-1-磺酰胺； N- (3- (5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2，5- 二氯苯基)丙-1-磺酰胺； (S)-1-(4-(4-(2-氯-5-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-2-環(huán)丙基噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；和 N-(2-氯-3-(2-環(huán)丙基-5-(2-(甲基氨 基)嘧啶-4-基)噻唑-4-基)-5-氟苯基)丙-1-磺酰胺；N- (3- (5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2-環(huán)丙基1*惡唑_4_基)_5_氯-2-氟苯基)丙-1-磺酰胺；和 N- (3- (5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2-環(huán)丙基P惡唑-4-基)-2，5- 二氯苯基)丙-1-磺酰胺。
11.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1、2、3、8或10中任意一項的化合物和稀釋劑、載體或賦形劑。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其還包含另外的治療劑，其中所述另外的治療劑選自抗癌化合物、鎮(zhèn)痛劑、止吐劑、抗抑郁劑和抗炎劑。
13.用于治療癌癥的依據(jù)權(quán)利要求1、2、3、8或10中任意一項的化合物。
14.依據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中所述癌癥選自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、骨髓障礙、前列腺癌、甲狀腺癌、黑素瘤和腺瘤。
15.治療癌癥的方法，其包括向需要所述治療的個體施用藥用有效量的權(quán)利要求1、2、3、8或10中任意一項的化合物或權(quán)利要求11或12的藥物組合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述癌癥選自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、骨髓障礙、黑素瘤和腺瘤。
17.權(quán)利要求15或16的方法，其進一步包括向個體施用另外的治療劑。
18.權(quán)利要求17的方法，其中另外的治療劑包括抗癌藥物、鎮(zhèn)痛藥物、止吐劑、抗抑郁劑或抗炎劑。
19.權(quán)利要求18的方法，其中另外的治療劑是不同的Raf激酶抑制劑或者MEK、mTOR、PI3K、CDK9、PAK、蛋白激酶C、MAP激酶、MAPK激酶或ERK的抑制劑。
20.權(quán)利要求19的方法，其中將所述另外的治療劑與所述化合物并行施用于個體。
21.治療由Raf激酶介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括向有需要的個體施用有效量的依據(jù)權(quán)利要求1、2、3、8或10中任意一項的化合物或依據(jù)權(quán)利要求11或12中任意一項的藥物組合物。
22.權(quán)利要求21的方法，其中Raf激酶是突變型b_Raf激酶。
23.權(quán)利要求22的方法，其中突變型b-Raf激酶是b_Raf(V600E)。
24.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1、2、4或9中任意一項的化合物和稀釋劑、載體或賦形劑。
25.權(quán)利要求24的藥物組合物，其還包含另外的治療劑，其中所述另外的治療劑選自抗癌化合物、鎮(zhèn)痛劑、止吐劑、抗抑郁劑和抗炎劑。
26.用于治療癌癥的依據(jù)權(quán)利要求1、2、4、9或10中任意一項的化合物。
27.依據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中所述癌癥選自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、骨髓障礙、前列腺癌、甲狀腺癌、黑素瘤和腺瘤。
28.治療癌癥的方法，其包括向需要所述治療的個體施用藥用有效量的權(quán)利要求1、2、4、9或10中任意一項的化合物或權(quán)利要求24或25的藥物組合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述癌癥選自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、骨髓障礙、黑素瘤和腺瘤。
30.權(quán)利要求28或29的方法，其還包括向個體施用另外的治療劑。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述另外的治療劑包括抗癌藥物、鎮(zhèn)痛藥物、止吐劑、抗抑郁劑或抗炎劑。
32.權(quán)利要求31的方法，其中另外的治療劑是不同的Raf激酶抑制劑或者MEK、mTOR、PI3K、CDK9、PAK、蛋白激酶C、MAP激酶、MAPK激酶或ERK的抑制劑。
33.權(quán)利要求32的方法，其中將所述另外的治療劑與所述化合物并行施用于個體。
34.治療由Raf激酶介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括向有需要的個體施用有效量的依據(jù)權(quán)利要求1、2、4、9或10中任意一項的化合物或依據(jù)權(quán)利要求24或25中任意一項的藥物組合物。
35.權(quán)利要求34的方法，其中Raf激酶是突變型b-Raf激酶。
36.權(quán)利要求35的方法，其中突變型b-Raf激酶是b-Raf(V600E)。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I化合物其中R1、R2、R3和X如本文所定義。式(I)化合物及其藥物組合物可用于治療癌癥和B-Raf-相關(guān)疾病。
文檔編號A61K31/506GK103080107SQ201180040746
公開日2013年5月1日 申請日期2011年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月25日
發(fā)明者A·M·馬德拉, D·蓬, A·史密斯 申請人:諾瓦提斯公司