專利名稱：一種含醋酸阿比特龍的固體分散體、片劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于西藥制劑技術領域，具體涉及一種醋酸阿比特龍固體制劑，特別涉及一種含醋酸阿比特龍的固體分散體、片劑及其制備方法。
背景技術：
被診斷患有癌癥的人數已經在顯著增加，特別關注的是被診斷患有雄性激素依賴性病例如前列腺癌，是排在肺癌之后的與癌癥相關的男性死亡的第二致病因。阿比特龍，是由位于倫敦西南部的英國皇家馬斯登醫院的研究人員發明，該藥為雄性激素合成中關鍵酶17 α -羥化酶-C17，2-裂合酶17 α-單加氧酶抑制劑或人細胞色素Ρ45017 α的有效選擇口服抑制劑，通過抑制雄激素合成中的關鍵酶一CYP450cl7而降低雄激素水平，且對睪丸和身體其他部位的雄激素都有抑制作用。目前已在前列腺癌癥患者中證明用醋酸阿比特龍可抑制雄性激素，是一種白色至淡白色，不吸潮的結晶粉，其分子式為C26H33N02，分子量391.55。醋酸阿比特龍是一種親脂性化合物，辛醇-水分配系數5.12(Log P)，特別不溶于水。由于醋酸阿比特龍的水溶性極差，因此提高活性成分在制劑中的溶出度是困擾本技術領域人員的難題。目前，現有技術還沒有文獻報道一種溶出度較高的醋酸阿比特龍片劑
發明內容
鑒于現有技術的不足，本發明的目的在于通過對醋酸阿比特龍的物理化學性質進行研究，提供了一種含醋酸阿比特龍的固體分散體、片劑及其制備方法，以提高醋酸阿比特龍在片劑中的體外溶出度。為此，本發明人進行了大量的實驗，意外的發現，將醋酸阿比特龍和聚維酮制成固體分散體后，再加入適量水進行超微研磨粉碎，用此混懸液在輔料上制粒，壓片，能夠大大提高醋酸阿比特龍的溶出度。因此，本發明的目的是這樣實現的:一種含醋酸阿比特龍的固體分散體，由重量比為1: 0.5-4的醋酸阿比特龍和聚維酮組成。所述的含醋酸阿比特龍的固體分散體，其中醋酸阿比特龍和聚維酮的重量比為I: 1-2。所述的含醋酸阿比特龍的固體分散體，其中將醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥而得。一種根據上述含醋酸阿比特龍的固體分散體制備的片劑，其特征在于:該片劑包含如下重量份的組分:醋酸阿比特龍固體分散體 I份 填充劑2-8份
崩解劑0.2-0.8份
潤滑劑0.05-0.1份。優選地，所述的填充劑選自以下的一種或多種:淀粉、預膠化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、環糊精、微晶纖維素和蔗糖；所述的崩解劑選自以下的一種或多種:羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種:硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。進一步優選地，所述的填充劑為乳糖；所述的崩解劑為交聯聚維酮；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。一種根據上述的醋酸阿比特龍固體分散體制備片劑的方法，包括如下步驟:(I)將醋酸阿比特龍和聚維酮溶于有機溶劑中，減壓干燥，得固體分散體A ;(2)將固體分散體A分散在水中,進行微粉研磨,研磨時間l_6h,研磨后的分散體的粒徑D (0.9)小于75微米，得混懸液B ；(3)將混懸液B加入到過100目篩的填充劑和崩解劑中，制粒，干燥，加入潤滑劑，壓片；上述的醋酸阿比特龍固體 分散體制備片劑的方法，其中所述的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醇中的一種或幾種。上述的醋酸阿比特龍固體分散體制備片劑的方法，其中所述的填充劑選自以下的一種或多種:淀粉、預膠化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、環糊精、微晶纖維素和蔗糖；所述的崩解劑選自以下的一種或多種:羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種:硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。上述的醋酸阿比特龍固體分散體制備片劑的方法，其中所述的填充劑為乳糖；所述的崩解劑為交聯聚維酮；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。與現有技術相比，本發明具有如下優點和顯著進步:(I)本發明的醋酸阿比特龍片劑，將微粉化技術和固體分散體技術創造性地結合，大大提高了醋酸阿比特龍的水溶性，有利于醋酸阿比特龍在胃腸道體液中快速溶出。(2)本發明的醋酸阿比特龍片劑，其制備過程比較簡單，操作方便，適合工業化大生產。
具體實施例方式現通過以下實施例來進一步描述本發明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本發明的范圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發明范圍之內。實施例1醋酸阿比特龍片劑制備1.1固體分散體配比及制備工藝醋酸阿比特龍I份聚維酮K301.5份
氯仿3份醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥，得固體分散體A。1.2微粉研磨配比及制備工藝固體分散體AI份水I 份將固體分散體A分散在水中，進行微粉研磨，研磨時間lh，D(0.9)小于50微米，得混懸液B。1.3醋酸阿比特龍片制備
混懸液BI份
乳糖2份
交聯聚維酮0.2份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯聚維酮，混合均勻，備用；

(2)將混懸液B全部加入到⑴中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。實施例2醋酸阿比特龍片劑制備2.1固體分散體配比及制備工藝醋酸阿比特龍I份聚維酮K301.5份氯仿3份醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥，得固體分散體A。2.2微粉研磨配比及制備工藝固體分散體AI份水I 份將固體分散體A分散在水中，進行微粉研磨，研磨時間3h，D(0.9)小于15微米，得混懸液B。2.3醋酸阿比特龍片制備
混懸液BI份
乳糖2份
交聯聚維酮0.2份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯聚維酮，混合均勻，備用；(2)將混懸液B全部加入到⑴中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。實施例3醋酸阿比特龍片劑制備3.1固體分散體配比及制備工藝
醋酸阿比特龍I份聚維酮K301.5份氯仿3份醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥，得固體分散體A。3.2微粉研磨配比及制備工藝固體分散體AI份水I 份將固體分散體A分散在水中，進行微粉研磨，研磨時間6h，D(0.9)小于3微米，得混懸液B。3.3醋酸阿比特龍片制備
混懸液BI份
乳糖2份
交聯聚維酮0.2份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯聚維酮，混合均勻，備用；(2)將混懸液B全部加入到⑴中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。實施例4醋酸阿比特龍片劑制備4.1固體分散體配比及制備工藝醋酸阿比特龍I份聚維酮K30I份氯仿3份醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥，得固體分散體A。4.2微粉研磨配比及制備工藝固體分散體AI份水I 份將固體分散體A分散在水中，進行微粉研磨，研磨時間6h，D(0.9)小于3微米，得混懸液B。4.3醋酸阿比特龍片制備
混懸液BI份
乳糖2份
交聯聚維酮0.2份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯聚維酮，混合均勻，備用；(2)將混懸液B全部加入到⑴中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。
實施例5醋酸阿比特龍片劑制備5.1固體分散體配比及制備工藝醋酸阿比特龍I份聚維酮K302份氯仿3份醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥，得固體分散體A。5.2微粉研磨配比及制備工藝固體分散體AI份水I 份將固體分散體A分散在水中，進行微粉研磨，研磨時間6h，D(0.9)小于3微米，得混懸液B。5.3醋酸阿比特龍片制備
混懸液BI份
乳糖2份
交聯聚維酮0.2份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯聚維酮，混合均勻，備用；(2)將混懸液B全部加入到⑴中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。實施例6醋酸阿比特龍片劑制備6.1固體分散體配比及制備工藝醋酸阿比特龍I份聚維酮K303份氯仿3份醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥，得固體分散體A。6.2微粉研磨配比及制備工藝固體分散體AI份水I 份將固體分散體A分散在水中，進行微粉研磨，研磨時間6h，D(0.9)小于3微米，得混懸液B。6.3醋酸阿比特龍片制備
混懸液BI份
乳糖2份
交聯聚維酮0.2份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:
(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯聚維酮，混合均勻，備用；(2)將混懸液B溶液全部加入到⑴中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。實施例7醋酸阿比特龍片劑制備7.1固體分散體配比及制備工藝醋酸阿比特龍I份聚維酮K301.5份氯仿3份醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥，得固體分散體A。7.2微粉研磨配比及制備工藝固體分散體AI份水I 份將固體分散體A分散在水中，進行微粉研磨，研磨時間6h，D(0.9)小于3微米，得混懸液B。7.3醋酸阿比特龍片制備
混懸液BI份
乳糖2份
交聯聚維酮0.1份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯聚維酮，混合均勻，備用；(2)將B溶液全部加入到(I)中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。實施例8醋酸阿比特龍片制備同實施例7，區別在于第三步片劑制備中崩解劑用量。
混懸液BI份
乳糖2份
交聯聚維酮0.3份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯聚維酮，混合均勻，備用；(2)將混懸液B全部加入到(I)中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。實施例9醋酸阿比特龍片制備同實施例7，區別在于第三步片劑制備中崩解劑用量。混懸液BI份
乳糖2份
交聯聚維酮0.4份
硬脂酸鎂0.03份

制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯聚維酮，混合均勻，備用；(2)將混懸液B全部加入到⑴中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。對比實施例1:1.1固體分散體配比及制備工藝醋酸阿比特龍I份聚維酮K301.5份氯仿3份醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥，過100目篩，D(0.9)小于180微米，得固體分散體A。1.2醋酸阿比特龍片制備
固體分散體AI份
乳糖2份
交聯聚維酮0.2份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯聚維酮、固體分散體A，混合均勻，備用；(2)加入適量水到(I)中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。對比實施例2:醋酸阿比特龍片制備
醋酸阿比特龍I份
聚維酮1.5份
乳糖5份
交聯聚維酮0.5份
硬脂酸鎂0.75份制備工藝:醋酸阿比特龍微粉化，D(0.9)小于3微米，處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯聚維酮、微粉化阿比特龍、聚維酮，混合均勻，加入適量水制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。對比實施例3
醋酸阿比特龍片制備
醋酸阿比特龍I份
聚維酮1.5份
乳糖5份
交聯聚維酮0.5份
硬脂酸鎂0.75份制備工藝:處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯聚維酮、阿比特龍、聚維酮，混合均勻，加入適量水制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。對比實施例4醋酸阿比特龍片劑制 備4.1固體分散體配比及制備工藝醋酸阿比特龍I份聚乙二醇40001.5 份氯仿3份醋酸阿比特龍和聚乙二醇4000溶于氯仿中，減壓干燥，得固體分散體A。4.2微粉研磨配比及制備工藝固體分散體AI份水I 份將固體分散體A分散在水中，進行微粉研磨，研磨時間6h，D(0.9)小于3微米，得混懸液B。4.3醋酸阿比特龍片制備
混懸液BI份
乳糖2份
交聯聚維酮0.2份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯聚維酮，混合均勻，備用；(2)將混懸液B全部加入到⑴中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。醋酸阿比特龍片的溶出度測定實驗:取本品，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第二法)，以0.02mol/L磷酸二氫鈉緩沖液(用4mol/L NaOH溶液調節pH至4.5，含0.25%的十二烷基硫酸鈉)900ml為溶出介質，轉速為每分種50轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液10ml，濾過，取續濾液，作為供試品溶液。另取醋酸阿比特龍對照品約27.8mg，置IOml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，精密量取1ml，置IOml量瓶中，加溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件，取供試品溶液和對照品溶液各10 u 1，注入液相色譜儀，記
錄色譜圖，按外標法以峰面積計算每片的溶出度。限度為標示量的80%，應符合規定。表1各實施例制備的片劑的溶出度測定結果
權利要求
1.一種含醋酸阿比特龍的固體分散體，由重量比為1: 0.5-4的醋酸阿比特龍和聚維酮組成。
2.根據權利要求1所述的固體分散體，其特征在于，醋酸阿比特龍和聚維酮的重量比為1: 1-2。
3.根據權利要求1所述的固體分散體，其特征在于，將醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥而得。
4.一種根據權利要求1-3任一項所述的固體分散體制備的片劑，其特征在于，該片劑包含如下重量份的組分: 醋酸阿比特龍固體分散體 I份 填充劑2-8份崩解劑0.2-0.8份潤滑劑0.05-0.1份。·
5.根據權利要求4所述的片劑，其特征在于，所述的填充劑選自以下的一種或多種:淀粉、預膠化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、環糊精、微晶纖維素和蔗糖；所述的崩解劑選自以下的一種或多種:羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種:硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。
6.根據權利要求5所述的片劑，其特征在于，所述的填充劑為乳糖；所述的崩解劑為交聯聚維酮；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。
7.一種根據權利要求4所述的片劑的制備方法，包括如下步驟: (1)將醋酸阿比特龍和聚維酮溶于有機溶劑中，減壓干燥，得固體分散體A; (2)將固體分散體A分散在水中,進行微粉研磨,研磨時間l_6h,研磨后的分散體的粒徑D (0.9)小于75微米，得溶液B ；(3)將溶液B加入到過100目篩的填充劑和崩解劑中，制粒，干燥，加入潤滑劑，壓片。
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醇中的一種或幾種。
9.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的填充劑選自以下的一種或多種:淀粉、預膠化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、環糊精、微晶纖維素和蔗糖；所述的崩解劑選自以下的一種或多種:羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種:硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。
10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的填充劑為乳糖；所述的崩解劑為交聯聚維酮；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。
全文摘要
本發明涉及一種含醋酸阿比特龍的固體分散體、片劑及其制備方法。該固體分散體由重量比為1∶0.5-4的醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥而得。所述片劑包含醋酸阿比特龍固體分散體1份、填充劑2-8份、崩解劑0.2-0.8份、潤滑劑0.05-0.1份。本發明將微粉化技術和固體分散體技術創造性地結合，大大提高了醋酸阿比特龍的水溶性，有利于醋酸阿比特龍在胃腸道體液中快速溶出。
文檔編號A61K31/58GK103070828SQ201110329128
公開日2013年5月1日 申請日期2011年10月26日 優先權日2011年10月26日
發明者趙志全, 郝貴周, 丁兵, 韓忠麗 申請人:山東新時代藥業有限公司