專利名稱：用于減少細胞毒性化療的毒副作用的含有氨基酸與核黃素的制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥劑化學及制劑領域。更明確的，涉及到以任一種形式結合的有效量的核黃素和氨基酸在確診的癌癥患者身上緩解癌癥和癌癥化療產生的營養性、代謝性和毒性癥狀的用途。
2、背景技術盡管在近幾年中，在治療患有各種惡性和非惡性疾病的患者的細胞毒性化學療法、免疫療法和放射療法的領域中，已經取得了一些進步，然而，大多數常用的的抗腫瘤藥在由自我更新細胞群(諸如胃腸道上皮細胞)組成的器官中產生快速毒性。結果是，很多患者被諸如全血細胞減少癥、脫發、惡心及嘔吐等毒性作用以及各種其它的身體痛苦所折磨。事實上，在很多研究(Vachon，M.L.S.等人，疼痛癥狀處理雜志<J.Pain Symptom Management>，10，142-150(1995)；Coyle，N.等人，疼痛癥狀處理雜志<J.Pain Symptom Management>，5，83-93(1990))中已經顯示，除了疼痛之外，患有癌癥和/或正在進行癌癥化療的患者身上所報道的最普遍的癥狀是疲勞、虛弱、和食欲紊亂，后者直接造成了其它的癥狀。
并且，由于這些癥狀非常普遍以致于幾乎被內科醫生忽略，并且患者可能被告知沒有什么辦法可以治療這些副作用。而在某些患者身上，緩解貧血、降低血液中鈉鉀和葡萄糖的濃度、脫水、強化主要器官的功能可以使患者減輕癥狀。對疲勞和虛弱有效的藥物，包括鎮痛藥、肌松藥、抗抑郁藥的劑量的調整可以提供暫時的癥狀緩解。如Brietbart，W.等人(Psychosomatics，33，352-356(1992))所描述的，藥理學上對疲勞的處理包括使用精神刺激劑，諸如哌甲酯、匹莫林和皮質激素。不幸的是，在大多數患者身上，這些方法效果很短或者沒有效果。
當引入了完全胃腸外營養法(TPN)后，人們推測患者營養的改善可以治療與癌癥及治療副作用相關的緊急情況，還能減輕虛弱和疲勞。不幸的是，大多數接受TPN的患者身上都沒有觀察到這些現象，且TPN改善患者營養狀況和生存的效果也值得懷疑(Koretz，R.L.J.Clinical Oncology，2534-538(1984)；McGeer，A.J.；Detsky，A.S.；O′Rourke，K.Ann.Internal Med.，110734-736(1989))。TPN的引入指導了各種研究，并且發表了一系列自相矛盾的報告。一些報道認為，通過提供大量癌生長所必須的營養，TPN促進了癌演進，這暗示了TPN在患者身上廣泛的使用可能導致的結果最壞的是產生毒害作用，最好的也只是沒有效果。而它也清楚顯示，外源性底物對宿主和癌代謝都具有特殊的影響，而底物的特征，諸如熱量攝取以及使用的氨基酸種類對于選擇性應答似乎是很重要的。結果是，現在疲勞和虛弱已不再用作對癌癥患者使用TPN的指示指標。
盡管這些看上去自相矛盾的報告，某些氨基酸仍被暗示可用作在治療各種疾病包括癌癥時的營養補充。主要的氨基酸有精氨酸、甘氨酸、鳥氨酸和牛磺酸。氨基酸之一的精氨酸的性質表明，其作為食品添加物使用時，在營養上和免疫上都有很高的價值。事實上，有研究表明，給予飲食量的精氨酸可以對腫瘤生長阻礙、腫瘤退行、減少腫瘤發生率產生影響，或者對三者結合產生影響。此外，含有精氨酸以及各種其它氨基酸、糖類、維生素和核酸堿的混合物，都顯示了潛在的對抗某些癌細胞系的細胞毒效果。非必需氨基酸的甘氨酸顯示能抑制肝細胞增殖，并作為食物添加物時具有常規的抗癌性質。
除了氨基酸，各種維生素及其類似物對作為TPN食物療法的一部分所具有的潛在的癌癥治療效果進行了測試，但是，大部分所得結果不足以確定其作用，或者反而否定了它們的優勢，并且與癌癥相關的證據既不充分又互相矛盾。不過，某些維生素，最顯著的是維生素A、B、C和D顯示了之前所預計的可用作癌癥治療的能力。
相應的，需要減輕與癌癥和癌癥化療有關的細胞毒副作用，特別是減少疲勞和虛弱，增加體能，減少化療試劑毒性。同時，與現存的療法的治療反應不同的改善癌癥患者營養狀況的做法潛在的可縮小患者體內腫瘤的大小。

發明內容
本發明提供了一種用于治療或減輕癌癥化療毒性的方法，該方法包括向患者給予一種含有治療有效量的核黃素、一種脲循環的組分、和有效量的氨基酸丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、蘇氨酸和纈氨酸的藥物組合物。
本發明的另一個目的是通過給予患者含有核黃素、一種脲循環的效應物、以及一種或多種氨基酸的組合物提供一種治療疲勞和虛弱的方法。
本發明進一步的方面是提供一種藥學可接受的試劑用于減輕與癌癥及癌癥細胞毒性有關的疲勞和虛弱癥狀，該試劑含有治療有效量的核黃素、一種脲循環的效應物、以及一種或多種選自必需或非必須氨基酸的氨基酸，其中后兩種組分以自由態或藥物可接受的鹽的形式存在。一種優選的組合物由六種氨基酸組成丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、蘇氨酸、和纈氨酸；一種脲循環的效應物，選自L-精氨酸、L-鳥氨酸和L-瓜氨酸；核黃素；以及一種藥學可接受的稀釋劑。
通過以下對本發明具體實施方式
詳細的描述，將能更好的理解本發明的上述目標以及其它的目標。
具體實施例方式
本發明將在以下以本申請遞交時已知的優選具體實施方式
對本發明進行詳細的描述。這些具體實施方式
代表了申請人所關注的用于藥物組合物的制備及其使用方法的最佳方式。
A.藥物組合物的制備本發明中所使用的核黃素，可以是商業可得的(如，SpectrumLaboratory Products，Inc.，Gardena，Calif.)或者可以通過任一本領域所公知的方法合成得到，如通過將核黃素二甲代苯胺偶氮衍生物(ribitylxylidine azo derivative)與巴比妥酸縮合得到(Yoneda，F.等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，348(1978)；美國專利號2,807,611)。為了適于藥學使用，核黃素優選從任一數量的細菌發酵操作中得到，或者通過本領域所知的化學合成與生物技術相結合的方式(美國專利號6,150,364；美國專利號5,589,355)得到。
類似地，本發明所使用的氨基酸可以是商業可得的(如，KyowaHakko Kogyo Co.，LTD.，Tokyo，Japan)，也可以是通過發酵方法得到的，或者可以通過使用任一種本領域已知的方法合成得到，如，通過[α]-鹵代酸的置換反應得到。為了適于藥學使用，氨基酸優選通過合成制得。本發明所使用的氨基酸除了甘氨酸和牛磺酸之外，都是L-(左旋)型的、立體化學系列的、并且都是蛋白源的[α]-氨基酸，甘氨酸沒有光學異構體，牛磺酸是[β]-氨基酸且不存在光學異構體。
由于在化合物中存在一個或多個不對稱中心，本發明化合物可以不同的立體異構形式存在。本發明所使用的涉及化合物的L-立體異構形式及其混合物，還包括外消旋混合物。個別的立體異構體可商業獲得，或者通過本領域公知的方法諸如在手性色譜柱中分離立體異構體的方法得到。
進而，本發明化合物可以未溶劑化形式存在，也可以與藥學可接受的溶劑，諸如水、乙醇一起以溶劑化物的形式存在。通常，對于實現本發明的目的而言，溶劑化物形式的化合物與未溶劑化形式的化合物是等同的。
此文所用的術語“藥學可接受的鹽”指的是母體化合物的具有生物活性的鹽，它對于可選擇的給藥標準而言不具有任何毒性。確定一種鹽類是否是藥學可接受的鹽，可以通過本領域公知的方法容易的確定。藥學可接受的鹽包括，但不限于有機二乙醇胺、環己胺和氨基酸的鹽，以及無機鈉、鉀和銨鹽。
此文所用的術語“本發明的氨基酸”指的是以游離氨基酸的形式和/或藥學可接受的鹽的形式存在的甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、纈氨酸、蘇氨酸和/或牛磺酸。
此文所用的術語“脲循環效應物”包括任一種含有脲循環的氨基酸，所述循環作為一種代謝路徑用于去除細胞內含氮的分解產物。所述效應物選自精氨酸、鳥氨酸和瓜氨酸。
此文所用之術語“患者”指的是人類患者。
此文所用之術語“單位劑型”或另一種說法“單位劑量水平”指的是物理上獨立的單元，是適合人類對象使用的單次藥量，每一單元中含有預定量的活性物質，與必須的藥學稀釋劑、載體一起產生所需的治療效果。本發明新的單位劑型的說明書根據或直接按照以下方面撰寫(a)活性物質特定的性質以及獲得的特定治療效果，以及(b)在配制用于人類治療性應用的活性物質中的限制因素，正如說明書中所公開的，這些也是本發明的特點。根據本發明，適宜的單位劑型是片劑、膠囊、錠劑、粉包、華夫餅、扁囊、茶匙量、大湯匙量、可滴形式、安瓿、小瓶、靜脈包，前述任何獨立的多種選擇，以及此文中所述的其它形式。
因此，本發明提供了本發明的氨基酸，也即丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、蘇氨酸和纈氨酸，與核黃素和脲循環的效應物相結合用于減輕癌癥患者由于癌癥和癌癥化療毒性導致的疲勞和虛弱作用上的應用；本發明還提供了含有本發明的氨基酸與核黃素和脲循環效應物相結合的組合物；本發明還提供了本發明組合物在制備用于減輕和減緩癌癥患者由于癌癥和癌癥化療毒性導致的疲勞和虛弱作用的組合物中的應用；本發明還提供了減輕和減緩癌癥患者由于癌癥和癌癥化療細胞毒性所導致的疲勞和虛弱作用的方法。典型的組合物含有其量為核黃素摩爾濃度的約50-3000倍經選擇的脲循環的效應物(L-精氨酸、L-鳥氨酸或L-瓜氨酸)。進而，每種氨基酸的摩爾量為所選脲循環效應物的約0.1-3.0倍。
本發明的一個具體實施方式
(AVA)對于腎功能正常的患者來說是特別適宜的。本發明另一個具體實施方式
(AVB)對于腎功能不全或泌尿系統異常的患者來說是特別適宜的。這些制劑最初用于那些需要額外的腸胃外營養的患者。據觀察，即使在給藥后幾天之內，許多患者都決定活力增加且疲勞和虛弱減少。患者還能還能經受住標準的細胞毒性化學療法而不產生顯著的副作用。從此時開始，試劑AVA和AVB都開始使用。典型的制劑示于下文中。


為了制備本發明的AVA溶液的藥物組合物，先制備摩爾比為500∶1的L-精氨酸和核黃素的水溶液，其中L-精氨酸在溶液中的濃度約為2mg/mL-120mg/mL。溶液中還含有與L-精氨酸的摩爾比均為1∶1且濃度為約1mg/mL-90mg/mL的氨基酸L-丙氨酸、L-絲氨酸、以及L-蘇氨酸；與L-精氨酸摩爾比為1.4∶1且濃度約為1mg/mL-75mg/mL的氨基酸甘氨酸；與L-精氨酸摩爾比為0.3∶1且濃度約為0.5mg/mL-30mg/mL的β-氨基酸牛磺酸；以及與L-精氨酸的摩爾比為0.6∶1且濃度約為1mg/mL-50mg/mL的氨基酸L-纈氨酸。可以通過使用任一種本領域技術人員熟知的工藝配制AVA溶液。還需注意的是，溶液需使無菌制備的，且需將pH調節至生理值7.4，或左右，如6.8，如有需要可以使用氫氧化鈉和鹽酸進行調節。
為了制備本發明AVB溶液的藥物組合物，需制備摩爾比為500∶1的L-鳥氨酸和核黃素的水溶液，其中L-鳥氨酸在溶液中的濃度為約2mg/mL-120mg/mL。溶液中還含有與L-鳥氨酸的摩爾比均為1∶1且濃度為約1mg/mL-90mg/mL的氨基酸L-丙氨酸、L-絲氨酸、以及L-蘇氨酸；與L-鳥氨酸摩爾比為1.4∶1且濃度約為1mg/mL-75mg/mL的氨基酸甘氨酸；與L-鳥氨酸摩爾比為0.3∶1且濃度約為0.5mg/mL-30mg/mL的β-氨基酸牛磺酸；以及與L-鳥氨酸的摩爾比為0.7∶1且濃度約為1mg/mL-50mg/mL的氨基酸L-纈氨酸。可以通過使用任一種本領域技術人員熟知的工藝配制AVA溶液。還需注意的是，溶液需使無菌制備的，且需將pH調節至生理值7.4，或左右，如6.8，如有需要可以使用氫氧化鈉和鹽酸進行調節。
本發明另一項具體實施方案(AVC)可用于預防乳腺癌、肺癌和肝癌同時用于降低細胞毒性化學療法的毒性作用。本發明藥物組合物AVC典型的含有0.01-10wt％的核黃素、1-15wt％的精氨酸、以及1-15wt％的鳥氨酸、1-15wt％的丙氨酸、1-15wt％的甘氨酸、1-15wt％的絲氨酸、1-15wt％的蘇氨酸、1-15wt％的纈氨酸以及25-75wt％的3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮。典型的AVC制劑示于下文中。

無菌藥物組合物AVA、AVB和AVC需儲存在室溫下(15-30℃)且不能冷藏或冷凍。還需儲存在避光條件下直至使用。
本發明組合物的所給劑量需根據對腫瘤疾病的結合的鑒定來確定患者的類型，包括其年齡、健康狀況、以及體重；施行的療法類型，如果有的話；治療頻率以及療效比。
說明性地，典型的本發明化合物的每日劑量水平可在約7mg/kg患者體重(最低)至約4000mg/kg患者體重(最高)之間。優選的每日劑量通常為1000mg/kg患者體重。劑量將根據給藥方法來調整本發明組合物可制備呈單位劑量的形式通過各種給藥途徑給予患者，包括但不限于，口腔、皮下、支氣管、咽喉、鼻內和靜脈內的形式。優選給予AVA和AVB的方式是靜脈溶液。AVC則特別適于制成固體包封在明膠膠囊中。
本發明藥物組合物優選的以本領域技術人員公知的含有適宜量的活性成分的單位劑型，諸如片劑、膠囊、烷基、顆粒、無菌非腸道溶液或混懸液、以及口服溶液或混懸液等形式給予人類患者。在以下段落中將給出這些例子。除了核黃素、脲循環效應物、選擇后的氨基酸之外的一種或多種成分可以作為稀釋劑、載體或賦型劑存在于本發明任一種組合物之中。
對于靜脈給藥來說，藥物組合物可以制成適于注射的水中含有鈉鹽的靜脈溶液。
對于口服給藥來說，藥物可以制備成固體或液體形式。制劑則可以是一種片劑、膠囊、粉末、醑劑或酏劑或其它。
用于口服給藥的液體單位劑量形式諸如糖漿劑、酏劑和混懸劑可以制成含有需給予的預定量的活性成分的數茶匙形式的組合物。水溶形式的組合物可以溶于含有糖、調味劑和防腐劑的水性載體中形成糖漿。酏劑可以通過使用含水酒精載體與適宜的增甜劑將調味劑一起制備。混懸液可以這樣制備，將不溶形式的組合物與適宜的載體一起，在助懸劑諸如阿拉伯膠、西黃蓍膠、甲基纖維素等的輔助下制成。
對于非腸道給藥，液體單位劑量形式通過使用一種活性成分以及一種無菌載體，優選水來制得。根據所使用的形式和濃度來確定的活性成分可以混懸或溶解在載體中。在溶液的制備過程中，水溶性的活性成分可以溶解在注射用水中并在過濾滅菌后填充到適宜的小瓶和安瓿中密封。有利的，佐劑，諸如局部麻醉藥、防腐劑和緩沖劑可以溶解在載體中。非腸道混懸液基本上以同樣的方法制備，除了活性成分混懸于載體中而不是溶于載體中，且不能用過濾法除菌。在混懸到無菌載體之前，活性成分可以通過暴露在環氧乙烷下除菌。有利的，表面活性劑或濕潤劑可包括在組合物之中以促進活性成分的均勻擴散。
粉末的制備非常簡單，將活性成分搗碎至適于的細度，與相同細度的稀釋劑混合物。稀釋劑可以是可食用的碳水化合物，諸如乳糖或淀粉。有利的，可以含有甜味劑或糖及調味油。
膠囊通過制備上述粉末并將其填充到成形的明膠囊材中制得。有利的，作為填充操作時的一種輔劑，可在填充之前向粉末混合物中加入潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等。
軟明膠膠囊通過機械包封活性成分的漿液與可接受的植物油、light liquid petolatum或其它的惰性油或甘油三酸酯而制成。
片劑通過向制得的粉末混合物、顆粒、或預壓片中加入潤滑劑后壓制成片劑。粉末混合物是通過將適度粉碎的活性成分與稀釋劑或基質諸如淀粉、乳糖、高嶺土、磷酸二鈣等混合后制得。粉末混合可以通過粘合劑諸如玉米漿、明膠溶液、甲基纖維素溶液或阿拉伯膠漿、濕潤并過篩后制粒。制粒的另一種方法，是將粉末混合物預壓片，如用壓片機粗壓后將所得的不完全成形的片劑碎成小片(預壓片)。預壓片也可以通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油進行潤滑以防止粘在片劑成形沖上。然后將加入潤滑劑的混合物壓成片劑。
有利的，片劑可含有保護衣膜，包括蟲膠隔離衣或腸溶衣、以及糖和甲基纖維素包衣、以及巴西棕櫚蠟的光澤衣。
對于鼻內滴注，液體單位劑型通過使用活性成分和適宜的藥物載體優選P.F.水，來制得，或者，當選擇噴霧給藥時，可以制成干燥的粉末。
對于作為噴霧劑使用時，活性成分可以與氣體或液體拋射劑，例如二氯氟甲烷、二氧化碳、氮氣、丙烷等一起包裝在有壓力的噴霧容器中，如果必須或有需要，可同時含有常用的輔劑諸如，潛溶劑和濕潤劑。
任選的，本發明所有的組合物可以含有其它的試劑，諸如緩沖化合物、葡萄糖或其它糖類、防腐劑以及其它本領域公知的適于制備靜脈給藥的藥物組合物的試劑。
B.藥物組會物的給藥方法本發明藥物組合物可以通過對于上述制劑而言適宜的路徑給藥。本發明藥物組合物優選是靜脈給藥的。如果將其制成一種靜脈溶液，其可以通過一種單通道輸注泵和IV導管來給藥。此種導管可以是單腔Broviac、Groshong或相似物。如以下所列，注射療法可以根據年齡以及血漿精氨酸濃度來調整。靜脈給藥的方法在本領域是非常熟知的。
大于16歲的患者的療法第1天用0.2mL的注射液進行皮試。如果皮試呈陰性，則在皮試30分鐘后以50mL/h的速度給予10mL注射液。在完成注射的前后檢查血壓以及心率。
30分鐘后，以100mL/h的速度給予50mL注射液。在注射開始之時以及注射時每隔15分鐘檢查血壓和心率。
如果在給予50mL注射液后沒有觀察到副作用產生，則在30分鐘后以250mL/h的速度給予440mL的必須注射液(500mL的IV袋中的剩余量)。在注射前、注射后15分鐘時、注射后1小時、完成注射之時、完成注射后30分鐘時檢查患者的血壓和心率。
第2天如果在第1天后沒有觀察到任何副作用，則以250mL/h的速度給予500mL必須注射液。在注射前、注射時每隔1小時、以及注射后30分鐘時檢查血壓和心率。
除非醫師對其進行修改，繼續以250mL/h的速度再次給予500mL注射液。在注射前、注射時每小時、以及注射后30分鐘時檢查血壓和心率。
第3天以及所有以后的日子如果在第2天給予1000mL溶液后沒有觀察到任何副作用，以250mL/h的速度給予1000mL的注射液。在注射前、注射開始后1小時、注射結束后即刻、注射完成后30分鐘檢查患者的血壓和心率。
4至16歲大的患者的療法第1天用0.2mL的適宜注射液進行皮試。如果皮試呈陰性，則在皮試30分鐘后以50mL/h的速度給予10mL注射液。在完成注射的前后檢查血壓以及心率。
30分鐘后，以100mL/h的流速給予50mL的適宜注射液。在注射開始時、以及注射后每隔15分鐘檢查患者的血壓和心率。
如果在給予50mL溶液后沒有觀察到副作用，則在30分鐘后，根據下表中患者的年齡和耐受性以100mL/h到200mL/h之間的速率給予440mL注射液。在注射前、注射開始后15分鐘、注射開始后1小時、注射完成的即時、注射完成后30分鐘檢查血壓和心率。

第2天如果在第1天后沒有觀察到副作用，則如上文所述，根據上圖給出的患者年齡推薦的速率給予500mL適宜注射液。在注射前、注射時每隔1小時以及注射完成后30分鐘時檢查血壓和心率。
對于超過10歲的患者，以200mL/h的速率再給予附加的500mL適宜注射液，但是必須有醫囑安排。與之前注射500mL時同樣的時間間隔內檢查血壓和心率。
第3天以及之后的幾天如果在第2天給予500mL的溶液之后沒有觀察到副作用，如有醫囑，以根據患者年齡推薦的速率，可再給予500mL或1000mL的適宜注射液。在注射前、注射開始后1小時、注射完成的即時、注射完成后30分鐘時檢查血壓和心率。
上述療法可用于治療患有各種腫瘤疾病的患者，包括軟組織或硬組織癌癥、以及惡性及良性腫瘤。特別的，對于本發明所公開的療法特別敏感的腫瘤疾病包括腎上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、高級神經膠質瘤、多行性膠質細胞瘤、包括多行性膠質瘤和低級星形細胞瘤的星形細胞瘤、腦干神經膠質瘤、包括成神經管細胞瘤和松果體母細胞瘤的原發性神經外胚層瘤、中樞神經系統桿狀瘤、少突神經膠質瘤、混合性神經膠質瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤、視通路神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞腫瘤、硬腦脊膜肉瘤、結腸癌及直腸癌、食道癌、原發性及轉移性肝癌、頭頸部腫瘤、肺部腺癌、肺部大細胞未分化瘤、肺部細支氣管肺泡癌、肺部鱗狀上皮細胞癌、肺部非小細胞癌、非何杰金氏淋巴瘤、慢性白血病、間皮瘤、惡性黑色素瘤、惡性纖維組織細胞瘤、多發性骨髓瘤、成神經細胞瘤、神經內分泌腫瘤、卵巢癌、胰腺癌、中樞神經系統外原發性神經外胚層瘤、前列腺癌、腎癌、肉瘤、小腸癌、胃癌、子宮癌、外陰癌、以及原因不明的原發性癌癥。此外，所述療法可用于減輕標準化學療法的癥狀及與之相關的毒副作用，還可以用于恢復患者的營養狀況。可以僅以緩解癌癥化療的癥狀和副作用所需的時間來確定該療法的療程。此外的，所給予的療法療程可以追隨最初的癌癥治療，可以是任一長度，也可以是全程的。
以下實施例用于說明本發明優選的具體實施方式
。本領域普通技術人員可以理解在本發明人發現的工藝的基礎上提出的用于更好的闡述本發明的實踐的具體實施方式
中所記載的工藝技術，而這些技術可以認為是可以組成實踐中的優選的模型。不過，在本發明內容的啟示下，本發明技術人員可以理解可以，在不背離本發明范圍和精神的條件下，可以對特定的具體實施方式
進行多種變化而獲得多種結果。以下病例闡述了使用AVA或AVB用于治療腺癌、非何杰金氏淋巴癌、轉移性移行細胞癌的成功方法。
實施例1使用AVA制劑治療經診斷患有結腸腺癌的53歲女性測試含有六種氨基酸、L-精氨酸、核黃素的無菌溶液(以后稱AVA)對中年癌癥患者減輕癌癥化療癥狀以及改善營養狀況的能力。
一位診斷患有乙狀結腸53歲白種女性，經手術進行低位直腸切除并結合降結腸和直腸。待手術痊愈后，開始對其進行每日注射AVA。隨后緊接著給予涉及靜脈輸注甲氨喋呤與5-氟尿嘧啶(5-FU)的聯合化學療法。在52周內每周給予雞尾酒化學療法之后，在中斷AVA治療后，很快的，中斷化學療法。
在最初兩周內實施了與AVA治療相結合的化學療法之后，患者報告恢復了體力且沒有發生與該治療相關的典型的副作用(疲勞、沒有食欲、粘膜炎、腹瀉以及骨髓抑制)。在治療的下一年里，患者重新又患上了在診斷之前所發生的體重降低。接下來的評估涉及到體格檢查、血細胞計數、生物化學檢測、尿液分析、電解液水平測試、以及適宜的CT掃描，均沒有癌癥復發的指征。
靜脈AVA治療與標準癌癥化療相結合的結果表明，本發明的藥物制劑以及在此基礎上的變體可以減輕癌癥患者的癥狀并改善其營養狀況。
實施例2使用AVA制劑治療患有導管型乳腺癌的70歲女性測試含有六種氨基酸、L-精氨酸、核黃素的無菌溶液(以后稱AVA)對老年癌癥患者減輕癌癥化療癥狀以及改善營養狀況的能力。
先對一位診斷患有導管腺癌的70歲的白人女性進行外科手術，之后，進行循環9次的化學療法，使用環磷酰胺、甲氨喋呤和5-FU組成的雞尾酒法，之后是2個月的結合了他莫昔芬治療的放射療法。由于副作用的產生不得不中斷他莫昔芬治療。2年后，經組織檢查確認，該患者左側腋窩后側有類似癌性的小瘤，于是患者開始用紫杉醇治療，并治療21次，而CT分析得到在肺部有3個小瘤在肝臟有1個小瘤。隨后，對患者每日進行靜脈輸注AVA。兩個月之后，開始實施他莫昔芬激素療法，持續14個月。中斷他莫昔芬療法之后，開始聯合療法的治療，每周注射與阿諾新相結合的甲氨喋呤與5-FU。
在進行治療期間，患者的狀況有所逐漸改善，并沒有發生疲勞和虛弱，且體重逐漸恢復。隨后的評估涉及到體格檢查、血細胞計數、生物化學檢測、尿液分析、電解液水平測試以及CT掃描胸部和腹部，顯示兩處肺損傷及一處肝損傷；而第三處肺部小瘤不見。在兩處肺損傷中，其中仍可見的一處比基礎研究之時在尺寸上有增大，第二處則顯著的變小，顯示兩處損傷有所緩解。
與一系列化療試劑相結合的每日AVA輸注治療可使得腫瘤尺寸減少以及完全消失。此外，諸如基本的細胞毒性和相關副作用的癥狀得以減輕，而原先由于這些癥狀的存在使得一些特定的試劑不能使用；并且癌癥患者之前在極端的療法下所發生的營養狀況得以改善。
患者繼續其AVA、苯基丁酸鈉、甲氨喋呤、5-FU與阿諾新的維持治療，且病況不斷得到改善。
實施例3使用AVA制劑治療患有非何杰金氏淋巴瘤的52歲女性測試含有六種氨基酸、L-精氨酸、核黃素的無菌溶液(以后稱AVA)對老年癌癥患者減輕癌癥化療癥狀以及改善營養狀況的能力。
對診斷患有低度(惡性)非何杰金氏淋巴瘤的52歲的白人女性最初進行CHOP(環磷酰胺、多柔比星/hydroxydoxorubicin與長春新堿的結合，并伴隨皮質醇潑尼松龍治療)化學療法，持續6個月時間。CT掃描顯示沒有可預見的疾病。一年以后，低度的非何杰金氏淋巴瘤又在患者頸部、胸部、腹部和骨盆出現。于是采用每日靜脈輸注AVA開始治療。AVA輸注持續4個月，在此期間患者沒有報告化學治療療法有可能涉及的細胞毒性典型的癥狀發生。隨后迅疾的，對其皮下注射干擾素-A。5個月后，開始環磷酰胺的化學治療。在此期間，開始B細胞單克隆抗體的治療，但是很快的被中斷。
實施例4使用AVB制劑對患有膀胱移行細胞癌的72歲女性進行治療。
測試含有六種氨基酸、L-鳥氨酸、核黃素的無菌溶液(以后稱AVB)對老年癌癥患者減輕癌癥化療癥狀以及改善營養狀況的能力。
一位72歲白人女性，被診斷在膀胱壁內患有乳頭狀且浸潤性移行細胞癌，等級為3。由于兩種淋巴結對于轉移性膀胱移行細胞癌沒有起正向的作用，因此沒有實施膀胱切除術。對病人實施尿流改道術及回腸膀胱術以緩解排泄癥狀，但是沒有啟動放射療法或化學療法。此后，患者迅疾開始靜脈輸注AVB。一周后，該患者開始甲氨喋呤與5-FU的聯合化療，后者一周靜脈給藥一次......
幾乎是在AVB輸注開始即刻、以及在治療期間，患者報告食欲與精力良好且能很好的承受化療。11個月之后，中斷AVB治療。開始治療后7個月用CT掃描胸部、腹部和骨盆進行評估，顯示擴大的縱橫淋巴結完全緩解。CT掃描還發現，骨盆和腹部及左右腎上腺的淋巴結尺寸均發生減小。
在本發明所公開的內容的啟示下，不經過大量的試驗也可以制備且實施本發明公開且要求保護的所有組合物。以優選實施方式表述的本發明的組合物和方法，對于本發明普通技術人員來說，在不背離本發明概念、精神和范圍的情況下，將本發明變體應用于本發明的組合物、過程、過程順序中是顯而易見的。更明確的，本發明所描述的某種化學和生理相關的試劑可被其它試劑取代而獲得相同或相似的效果。所有這些相似的代替物以及變體對于本領域技術人員來說是顯而易見的且是被認為落入由所附權利要求書所定義的本發明的精神、范圍及概念。
權利要求
1.一種減輕或減少與癌癥和癌癥化療有關的毒性、營養和代謝紊亂的方法，包括，向患者給予一種含有有效量的核黃素、脲循環效應物、以及氨基酸丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、蘇氨酸和纈氨酸的組合物。
2.權利要求1的方法、其中，脲循環的效應物是精氨酸、鳥氨酸或瓜氨酸。
3.權利要求1的方法，其中，氨基酸是游離態的或者是藥理學可接受的鹽的形式。
4.權利要求1的方法，其中，核黃素的濃度約為5-300mg/L。
5.權利要求1的方法，其中，脲循環的效應物的濃度約為2-120mg/L。
6.權利要求1的方法，其中，丙氨酸的濃度約為1-90mg/L，甘氨酸的濃度約為1-75mg/L，絲氨酸的濃度約為1-75mg/L，牛磺酸的濃度約為0.5-30mg/L，蘇氨酸的濃度約為1-90mg/L和纈氨酸的濃度約為1-50mg/L。
7.權利要求1的方法，其中，所述組合物可以是經腸或不經腸給藥。
8.權利要求1的方法，其中，組合物是靜脈給藥。
9.權利要求1的方法，其中，所述組合物進一步含有至少一種藥學可接受的載體、稀釋劑或賦型劑。
10.權利要求1的方法，其中，組合物由核黃素、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、蘇氨酸、纈氨酸以及藥學可接受的載體或稀釋劑組成。
11.權利要求10的方法，其中，核黃素的濃度約為5-300mg/L，精氨酸的濃度約為2-120mg/L，丙氨酸的濃度約為1-90mg/L，甘氨酸的濃度約為1-75mg/L，絲氨酸的濃度約為1-75mg/L，牛磺酸的濃度約為0.5-30mg/L，蘇氨酸的濃度約為1-90mg/L，纈氨酸的濃度約為1-50mg/L。
12.權利要求1的方法，其中，組合物由核黃素、鳥氨酸、丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、蘇氨酸、纈氨酸以及藥學可接受的載體或稀釋劑組成。
13.權利要求12的方法，其中，核黃素的濃度約為5-300mg/L，鳥氨酸的濃度約為2-120mg/L，丙氨酸的濃度約為1-90mg/L，甘氨酸的濃度約為1-75mg/L，絲氨酸的濃度約為1-75mg/L，牛磺酸的濃度約為0.5-30mg/L，蘇氨酸的濃度約為1-90mg/L，纈氨酸的濃度約為1-50mg/L。
14.用于減輕或減少與癌癥和癌癥化療有關的毒性、營養和代謝紊亂的藥物組合物，含有有效量的核黃素、脲循環的效應物、氨基酸丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、蘇氨酸和纈氨酸。
15.權利要求14的藥物組合物，其中，脲循環的效應物選自精氨酸、鳥氨酸或瓜氨酸，其中，所述效應物以游離態或者藥理學可接受的鹽的形式存在。
16.權利要求14的藥物組合物，其中，所述氨基酸以游離態或者藥理學可接受的鹽的形式存在。
17.權利要求14的藥物組合物，其中，核黃素的濃度約為5-300mg/L。
18.權利要求14的藥物組合物，其中，脲循環的效應物的濃度約為2-120mg/L。
19.權利要求14的藥物組合物，其中，丙氨酸的濃度約為1-90mg/L，甘氨酸的濃度約為1-75mg/L，絲氨酸的濃度約為1-75mg/L，牛磺酸的濃度約為0.5-30mg/L，蘇氨酸的濃度約為1-90mg/L和纈氨酸的濃度約為1-50mg/L。
20.權利要求14的藥物組合物，pH值約為6.0-7.0。
21.權利要求14的藥物組合物，進一步含有至少一種藥學可接受的載體、稀釋劑或賦型劑。
22.權利要求14的藥物組合物，由核黃素、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、蘇氨酸、纈氨酸以及藥學可接受的載體或稀釋劑組成。
23.權利要求22的藥物組合物，其中，核黃素的濃度約為5-300mg/L，精氨酸的濃度約為2-120mg/L，丙氨酸的濃度約為1-90mg/L，甘氨酸的濃度約為1-75mg/L，絲氨酸的濃度約為1-75mg/L，牛磺酸的濃度約為0.5-30mg/L，蘇氨酸的濃度約為1-90mg/L和纈氨酸的濃度約為1-50mg/L。
24.權利要求14的藥物組合物，由核黃素、鳥氨酸、丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、蘇氨酸、纈氨酸和藥學可接受的載體或稀釋劑組成。
25.權利要求24的藥物組合物，其中，核黃素的濃度約為5-300mg/L，鳥氨酸的濃度約為2-120mg/L，丙氨酸的濃度約為1-90mg/L，甘氨酸的濃度約為1-75mg/L，絲氨酸的濃度約為1-75mg/L，牛磺酸的濃度約為0.5-30mg/L，蘇氨酸的濃度約為1-90mg/L和纈氨酸的濃度約為1-50mg/L。
26.一種減輕或減少與癌癥和癌癥化療有關的毒性、營養和代謝紊亂的方法，包括，向患者給予一種含有有效量的核黃素、包括精氨酸和鳥氨酸的脲循環的效應物、以及氨基酸丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和纈氨酸的組合物。
27.權利要求26的方法，其中，所述組合物進一步的含有3-苯基乙酰氨基-2，6-哌啶二酮。
28.權利要求26的方法，其中，所述組合物由0.01-10wt％的核黃素、1-15wt％的精氨酸以及1-15wt％鳥氨酸、1-15wt％的丙氨酸、1-15wt％的甘氨酸、1-15wt％的絲氨酸、1-15wt％的蘇氨酸、1-15wt％的纈氨酸和25-75wt％3-苯基乙酰氨基-2，6-哌啶二酮組成。
29.用于減輕或減少與癌癥和癌癥化療有關的毒性、營養和代謝紊亂的藥物組合物，含有有效量的核黃素、含有精氨酸和鳥氨酸的脲循環的效應物和氨基酸丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和纈氨酸。
30.權利要求29的藥物組合物，進一步含有3-苯基乙酰氨基-2，6-哌啶二酮。
31.權利要求2 9的藥物組合物，由0.01-10％的核黃素、1-15％的精氨酸和1-15wt％的鳥氨酸、1-15wt％的丙氨酸、1-15wt％的甘氨酸、1-15wt％的絲氨酸、1-15wt％的蘇氨酸、1-15wt％的纈氨酸和25-75wt％的3-苯基乙酰氨基-2，6-哌啶二酮組成。
全文摘要
本發明公開了可有效減輕或減少與癌癥以及毒性癌癥化療相關的疲勞及虛弱副作用的藥物組合物。本發明藥物組合物含有核黃素、以游離態或藥學可接受的鹽的形式存在的脲循環的效應物、選自必須和非必須氨基酸的幾種以游離態或藥學可接受的鹽的形式存在的氨基酸，適宜地結合有適量的載體、稀釋劑或賦型劑。本發明還公開了通過給予本發明藥物組合物來減輕或減少與癌癥以及細胞毒性癌癥化療相關的疲勞和虛弱副作用。
文檔編號A61K31/185GK1596109SQ02823606
公開日2005年3月16日 申請日期2002年11月21日 優先權日2001年11月27日
發明者R·伯辛斯基 斯坦尼斯勞 申請人:R·伯辛斯基 斯坦尼斯勞