專利名稱：陰道粘膜消毒殺菌制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及陰道消毒殺菌系列制劑，具體講涉及西地碘婦科用藥。
背景技術：
碘作為消毒殺菌劑廣泛應用于消毒已逾一個世紀。碘堪稱高效低毒殺菌劑，它不僅對各種細菌，對需氧菌和厭氧菌都有殺滅作用，不僅如此，對各種真菌，病毒也均有無選擇性的殺滅作用。但由于碘元素的活性決定了它的化學穩定性差，難溶于水，臭味大，對皮膚粘膜有刺激性，不能直接用于粘膜消毒。上述缺點不同程度的限制了碘在醫藥方面的應用。
在婦科疾病中宮頸炎、盆腔炎、陰道炎、宮頸糜爛、外陰瘙癢等疾病發病率極高，這些婦科常見病和多發病程度不同地影響了廣大婦女的身心健康。究其發病原因無不直接或間接與諸如細菌、真菌、或病毒一類微生物感染有關。治療和預防上述疾病的藥物大多是抗菌素，如克霉唑、氟康唑、聯苯芐唑等。使用的劑型有陰道栓、泡騰片、外用洗液等，由于這些疾病的發病機理，尤其是致病微生物的復雜性、發病部位環境的特殊性，以及上述抗菌素抗菌譜的局限性以及耐藥性，有的藥物最初對某種真菌有效，一段時間后便產生了耐藥菌株而無效，而有的藥物對細菌特別是厭氧菌效果較差，對病毒根本無效。
雖然作為消毒殺菌劑的碘具有對各種微生物無選擇性的殺滅作用，它直接鹵化菌體蛋白而滅活各種微生物，且不產生耐藥性。由于碘對粘膜有強烈的刺激性，理化性質不穩定，所以不能直接用于陰道或外陰粘膜消毒。原因是溶度高時，殺菌效果好，但對粘膜刺激性大，碘溶度低于于100ug/ml時，穩定性差。

發明內容
本發明的目的就是利用現代藥劑技術，成功研制納米級的西地碘，提高碘的溶出度、溶出速度和穩定性，在碘溶度10ug/ml以上能有效殺滅各種微生物，無刺激性，而且理化性質穩定。用于治療陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛和外陰瘙癢的陰道粘膜消毒殺菌系列制劑。
本發明提供的陰道粘膜消毒殺菌制劑，其特征在于所述陰道粘膜消毒殺菌系列制劑包括西地碘。
本發明提供的優選的陰道粘膜消毒殺菌系列制劑中包括β-環糊精與冰片、薄荷油或薄荷腦形成的包合物。
本發明提供的再一優選的陰道粘膜消毒殺菌制劑中包括崩解劑、致酸劑、稀釋劑。
本發明提供的又一優選陰道粘膜消毒殺菌制劑中的西地碘為冷凍干燥法制備的西地碘。
本發明提供的另一優選的陰道粘膜消毒殺菌制劑中，所述西地碘為納米級西地碘。納米級西地碘溶出度極快，遇水后速溶即達飽和，而普通碘溶出度很慢，15分鐘以上才能達飽和溶解度。因此，納米級西地碘起效快。
本發明提供的最優選的陰道粘膜消毒殺菌制劑中，按百分重量計，含西地碘0.10-25.0％。
本發明提供的制劑為利用藥劑技術，用冷凍干燥方法制備西地碘凍干粉，配以薄荷、冰片助劑制得顆粒劑、泡騰片、分散片。實驗證明，本發明提供的制劑其有效碘在10ug/ml劑量以上，就能有效殺滅各種微生物，可用于治療由細菌、真菌、病毒所致的婦科陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛、外陰瘙癢等婦科疾病，其制劑理化性質穩定，刺激性小或無刺激性。
本發明提供的制劑中，采用的載體為環糊精及其衍生物，這種載體為優良的分子膠囊載體。首先以環糊精為分子膠囊載體物，采用包合工藝，冷凍干燥方法制得西地碘凍干粉，形成粒徑達到納米級分子膠囊物。制成含西地碘的顆粒劑、分散片、泡騰片。
本發明中所說的載體材料為α-CD、β-CD、γ-CD及環糊精衍生物，如羥丙基α-CD、羥丙基β-CD、羥丙基γ-CD、羥甲基β-CD、二甲基β-CD、碘丁基醚β-CD、麥芽糖-β-CD等。這些載體，與碘形成1∶1主客分子包合物。其配比為碘化 3.0-15％，碘 1.0-20.0％β-環糊精70.0-96.0％本發明提供的制備西地碘凍干粉工藝中，于β-環糊精溶液中，加入由碘和碘化鉀配置的水溶液，配制碘-β環糊精包合物。將配置的碘-β環糊精包合物溶于蒸餾水中，經高壓高速勻質機攪拌均質，迅速降溫，冷凍干燥得納米級西地碘凍干粉。
除用碘化鉀和碘化鈉類助溶劑制備成的碘溶液制備碘-β環糊精包容物外，也可用醇一類有機溶劑溶解碘，制成碘的醇類溶液，其后再將其加到β環糊精的水溶液中，制備碘-β環糊精包合物。
本發明提供的顆粒劑遇水迅速溶解，形成高效低毒消毒液，并根據需要用水調節比例，可形成不同溶度的消毒液，可直接用于外陰粘膜的消毒，也可用于陰道粘膜的沖洗，治療由細菌、真菌、病毒引起的陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛等婦科疾病，療效確切，使用方便，無刺激性。
本發明提供的西地碘泡騰片、分散片可直接植入陰道內，在體液的作用下迅速崩解釋放碘分子，達到治療由細菌、真菌、病毒引起的陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛等婦科疾病的目的。還可將本發明提供的西地碘泡騰片、分散片溶解在水中，形成西地碘溶液，用于陰道、皮膚、粘膜沖洗消毒。
本發明中的環糊精及其衍生物包括α、β、γ-環糊精類、烷基取代環糊精類，如如甲基-β-環糊精、二甲基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精；黃甲基醚-β-環糊精，麥芽糖基-β-環糊精。
本發明中的稀釋劑包括甘露醇、乳糖、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、山梨醇、木醇等。
本發明中的崩解劑包括玉米淀粉、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、CMC-Na、交聯CMC-Na等。
本發明中的致酸劑包括檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、酒石酸氫鉀、富馬酸、馬來酸、山梨酸、琥珀酸、山梨酸、硼酸、已二酸等。
本發明中的粘合劑包括聚乙稀吡咯烷、聚乙二醇系列物，低取代羥丙基纖維素，CMC-Na。
本發明提供的制劑中輔佐藥物為如薄荷腦、薄荷油、冰片。
本發明中堿式鹽為NaHCO3。
為了更好的發揮西地碘作用，與如下輔料配伍如稀釋劑甘露醇、乳糖、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、山梨醇、木醇等；崩解劑玉米淀粉、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、CMC-Na、交聯CMC-Na等；致酸劑檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、酒石酸氫鉀、富馬酸、馬來酸、山梨酸、琥珀酸、山梨酸、硼酸、已二酸等；粘合劑聚乙稀吡咯烷、聚乙二醇系列物，低取代羥丙基纖維素，CMC-Na等，在處方中適當加入輔佐藥物薄荷腦或冰片或薄荷油的β-CD包合物，制成包括新型西地碘制劑—顆粒劑、分散片，加入堿式鹽制成泡騰片。
下面以顆粒劑為例說明其處方中各種配比1、西地碘 0.10-25.0％
(1)碘化鉀 3.0-15％(2)碘 1.0-20.0％(3)β-環糊精 70.0-96.0％2、薄荷腦β-環糊精包合物 1.0-25％(1)薄荷腦 3.0-25％(2)β-環糊精 75.0-97％3、蘋果酸 0.5-3.0％4、乳糖 10.0--60％5、甘露醇 12％-35.4％6、膠聯PVP(聚乙稀聚吡咯烷酮) 2.5-20.0％7、聚乙二醇4000 0.5-5.0％按上述配比將西地碘、薄荷腦-β環糊精包合物，蘋果酸，乳糖，甘露醇和膠聯PVP以等量逐漸混合均勻，以聚乙二醇4000水溶液作粘合劑成軟材，造粒，干燥，整粒，分裝即得。
具體實施方案實施例一 制備西地碘凍干粉，方法11、取碘化鉀12g，加水40ml，再加碘18g，研磨使其溶解，備用。
2、取β環糊精75g，置1000ml燒瓶中，加水300ml于60-90℃水浴加熱，攪拌使其全部溶解，備用。
3、將碘溶液在攪拌下加入到所配制的β-環糊精溶液中，維持水浴溫度60-90℃，持續攪拌2小時，降溫，過濾，低溫真空干燥，干燥物粉碎過80目篩，得碘-β-環糊精包合物---西地碘，碘含量12-20％，得率90％以上。
4、碘-β-環糊精包合物，攪拌條件下溶解在純化水中，經高壓高速均質機均質處理，將所得溶液冷凍干燥得西地碘凍干粉。該凍干粉粒徑達納米級。
實施例二 制備西地碘凍干粉，方法21、取18g碘，攪拌下加入適量乙醇制成碘醇溶液，備用。
2、取β環糊精75g，置1000ml燒瓶中，加水300ml于60-90℃水浴加熱，攪拌使其全部溶解，備用。
3、攪拌下將碘醇溶液加到β-環糊精溶液中，維持水浴溫度60-90℃，持續攪拌2小時，降溫，過濾，低溫真空干燥，干燥物粉碎過80目篩，得碘-β-環糊精包合物---西地碘，碘含量12-20％，得率90％以上。
4、碘-β-環糊精包合物，攪拌條件下溶解在純化水中，在高壓高速均質機均質，溶液冷凍干燥得西地碘凍干粉。該凍干粉粒徑達納米級。
實施例三 制備薄荷腦-β環糊精包合物75℃下，將環糊精加入500ml燒瓶中，于其中加入300ml水。再于75℃水浴中加熱，攪拌溶解。另取薄荷腦10g，溶于適量乙醇中溶解，再置于上述燒瓶中，50℃下攪拌2小時，放置至室溫，減壓條件下布氏漏斗過濾沉淀，刮出白色固體物，低溫真空干燥，粉碎過80目篩，即得薄荷腦環糊精包合物。
實施例四 制備西地碘顆粒劑稱取西地碘50g，薄荷腦-β環糊精包合物40g，聚乙稀聚吡咯酮150g，乳糖300g，甘露醇170g，蘋果酸60g，以等量遞升法混合均勻，過20目篩，加4％聚乙二醇4000水溶液適量制成軟材，制粒，低溫干燥，整粒，分裝即得標題顆粒劑。
實施例五 制備西地碘陰道分散片1、處方(1000片用量)西地碘15.0g乳糖 750g聚乙稀聚吡咯烷酮 166g富馬酸57g已二酸105g薄荷腦-β-環糊精包含物40gPVPk-30 10％水溶液適量2、制備工藝(一)(1)將上述處方中的乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、富馬酸、己乙酸粉碎過80目篩，備用。
(2)按上述處方用量稱取西地碘、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、富馬酸、薄荷腦-β-環糊精包含物，己二酸以等量遞升法混合均勻后，在高速混合機中混合，加入10％PVPk-30水溶液適量，攪拌，造粒，濕顆粒置60℃烘箱干燥，整粒，異性沖模壓片即得。理論片重為1.2g/片。
3、制備工藝(二)按上述處方用量稱取西地碘、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、富馬酸、薄荷腦-β-環糊精包含物和已二酸，混合均勻，其粉末直接壓片，即得。理論片重1.2g/片。
實施例六 西地碘陰道泡騰片處方及其制備方法1、處方(1000片用量)西地碘7.5g富馬酸407g枸櫞酸102gNaHCO3564g交聯PVP 66g薄荷腦-β-環糊精包含物40g10％品PVPk-30水溶液 適量2、制備工藝(1)將上述處方量的富馬酸、枸鹽酸、交聯PVP、NaHCO3分別粉碎過80目篩，備用。
(2)稱取處方西地碘7.5g，枸鹽酸102g，交聯PVP30g，富馬酸200g，以等量遞升法混合均勻，加10％PVPk-30水溶液適量，制成軟材，制粒，60℃干燥，整粒備用。
(3)稱取處方用量NaHCO3546g，交聯PVP36g，混合均勻，過40目篩備用，或β-環糊精包合處理。
(4)稱取西地碘7.5g，富馬酸207g，薄荷腦-β-環糊精包含物40g以等量遞升法混合均勻，過40目篩3次備用。
(5)將上述(2)、(3)和(4)步驟所得物料混合均勻，用平面卵形沖模壓片，制片操作在溫度和30％相對濕度下進行。理論設計片重1.2g/片。
實施例七 本發明提供的西地碘制劑對致病微生物的殺滅試驗結果表1、殺菌試驗效果

結果表明，本發明提供的西地碘制劑有較強的殺滅細菌作用。
表2、本發明提供的制劑對細菌繁殖體的殺滅作用

結果表明，本發明提供的西地碘制劑對細菌繁殖體有較強的殺滅作用。
表3、本發明提供的制劑對白色念珠菌滅殺效果

結果表明，本發明提供的西地碘制劑對白色念珠菌有較強的殺滅作用。
表4、本發明提供的制劑對脊髓非質炎病毒1型殺滅效果

結果表明，本發明提供的西地碘制劑對病毒有較強殺滅作用。
本領域的普通技術人員閱讀本專利申請后可以進行種種變更和修改，但這些變更和修改均在申請待批權利要求保護范圍之內。
權利要求
1.一種陰道粘膜消毒殺菌制劑，其特征在于所述陰道粘膜消毒殺菌制劑藥物包括西地碘。
2.根據權力要求1的陰道粘膜消毒殺菌制劑，其特征在于，所述陰道粘膜消毒殺菌制劑包括和β-環糊精與冰片、薄荷油或薄荷腦形成的包合物。
3.根據權力要求1的陰道粘膜消毒殺菌制劑，其特征在于，所述陰道粘膜消毒殺菌制劑包括崩解劑、致酸劑、稀釋劑。
4.根據權力要求1的陰道粘膜消毒殺菌制劑，其特征在于，所述陰道粘膜消毒殺菌制劑含冷凍干燥法制備的西地碘。
5.根據權力要求2或3的陰道粘膜消毒殺菌制劑，其特征在于，所述陰道粘膜消毒殺菌制劑含冷凍干燥法制備的西地碘。
6.根據權力要求5的陰道粘膜消毒殺菌制劑，其特征在于，所述陰道粘膜消毒殺菌制劑，所述西地碘為納米級西地碘。
7.根據權力要求6的陰道粘膜消毒殺菌制劑，其特征在于，所述陰道粘膜消毒殺菌制劑，按百分重量計，含西地碘0.10-25.0％。
全文摘要
本發明公開了一種陰道粘膜消毒殺菌制劑，它包括西地碘，并含有稀釋劑、崩解劑、致酸劑、粘合劑。本發明具有有效殺滅各種微生物，無刺激性，而且理化性質穩定，用于治療陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛和外陰瘙癢的陰道粘膜消毒殺菌系列制劑。
文檔編號A61P15/02GK1634131SQ20041008888
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月8日 優先權日2004年11月8日
發明者夏敏, 張同祥 申請人:北京國藥龍立生物醫藥新技術有限公司