專利名稱：6-取代-六氫化苯并[cd]吲哚及其制備方法
技術領域：
本發明涉及有機合成化學和藥物化學，尤其涉及用于改善人體內血清素作用的六氫化苯并[cd]吲哚。
近年來，人們已很清楚神經傳遞質血清素(5-羥色胺，即5-HT)與許多生理現象有關，例如酸分泌、焦慮、抑郁、性機能障礙、嘔吐、記憶、高血壓、食欲和睡眠[參見Glennon，R.A.，J.Med.Chem.，30，1(1987)]。業已發現很多5-HT的受體，這些5-HT受體可分為5-HT1、5-HT2和5-HT3受體，前者又可進一步分為5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C和5-HT1D。化合物與這些5-HT受體之一種或多種的結合活性可視作該化合物的生理活性的預示。
Flaugh的美國專利第4，576，959號(1986年公布)公開了一類顯示與5-HT受體結合親合力的6-取代-4-二烷基氨基-1，3，4，5-四氫化苯并[cd]吲哚，稱作中樞血清素興奮劑。Leander的美國專利4，745，126號(1988年)公開了使用4-取代-1，3，4，5-四氫化苯并[cd]吲哚-6-羧酰胺衍生物治療人的焦慮癥的方法。
已經報導的有一些二氫吲哚，如Bach等的美國專利第4，110，339號(1978年)、Flaugh等的J.Med.Chem.，31，1746-1753頁(1988年)、Flaugh的美國專利第4，576，959號和歐洲專利申請0153083號(1985年公布)。這些二氫吲哚可用作制備相應的吲哚的中間體。
現已發現某些4-和6-取代的六氫化苯并[cd]吲哚(二氫吲哚類)，尤其是此類二氫吲哚的某些立體異構體可用于治療需要改變人體內5-HT1A受體作用的癥狀。業已發現2as，4R異構體特別有效。
本發明涉及式ⅠA化合物及其藥學上可接受的鹽。式ⅠA如下
式中R1是氫，C1-4烷基，C3-4鏈烯基，苯基取代的C1-4烷基，環丙基甲基，
-(CH2)nS(C1-4烷基)，或-(CH2)nC(O)NR9R10;
R2是氫，C1-4烷基或C3-4鏈烯基，環丙基甲基;
Q是OR3，SR3，NR5R6或氫;
R3是C1-8烷基，取代的C1-8烷基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-4烷基)，取代的芳基(C1-4烷基)，或C3-7環烷基;
R4是氫，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷氧基或苯基;
R5和R6分別為氫，C1-4烷基，苯基取代的C1-4烷基，苯基，或R5和R6一起形成C3-5雜環，但必須R5和R6不都是氫;
R9和R10分別為氫，C1-4烷基，或C5-8環烷基;
n是1至4;
B是氫，C1-4烷基或氨基保護基團;
X是氧或硫。
本發明還涉及式ⅠB化合物的基本上純立體異構體及其藥學上可接受的鹽。式ⅠB如下
式中A是
氫，鹵素，CN，NO2，NR5R6，NHC(O)R6，-NHSO2R6，CONH2，X(C1-8烷基)，OH，O-酰基，O-芐基或CF3;
Q、B、X、R1、R2、R3、R5和R6的定義同前;在2a和4位分別為S和R構形。
本發明的另一實施例的特征在于式ⅠA或ⅠB的化合物與其藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑結合形成藥物制劑。
本發明的又一實施例是有關對患者給以藥物有效量的如前定義的式ⅠA或ⅠB的化合物或其藥學上可接受的鹽而在5-HT1A受體產生生物應答的方法。更具體地說，還有一些實施例涉及對患者給以藥物有效量的如前定義的式ⅠA或ⅠB的化合物或其藥學上可接受的鹽，治療各種需調節體內血清素作用的疾病。
本發明的又一實施例是有關制備下式化合物或其藥學上可接受鹽的方法，所述化合物的結構式如下
該方法的特征在于
a)在鈀催化劑存在下，使下式化合物與CO和Q-H反應
式中R1是氫，C1-4烷基，C3-4鏈烯基，環丙基甲基，苯基取代的C1-4烷基，-COR4，-(CH2)nS(C1-4烷基)，或-(CH2)nC(O)NR9R10;
R2是氫，C1-4烷基，C3-4鏈烯基或環丙基甲基;
n是1至4;
R4是氫，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷氧基或苯基;
R9和R10分別為氫，C1-4烷基，或C5-8環烷基;
B是氨基保護基團，得到下式化合物
式中R1、R2和B的定義同前，Q是R3O-或R5R6N-其中R3是C1-8烷基，取代的C1-8烷基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-4烷基)，取代的芳基(C1-4烷基)，或C3-7環烷基;
R5和R6分別為氫，C1-4烷基，由苯基取代的C1-4烷基，苯基，或R5和R6一起形成C3-5雜環，但必須R5和R6不都是氫;
b)下式化合物與R3XH反應
得到下式化合物
式中X是氧或硫;
R1、R2、R3和B的定義同前;
c)下式化合物與
或
反應
式中R1、R2、R3和B的定義同前，Y是離去基團，分別得到下列化合物
式中R1、R2、R3、R5、R6和Y的定義同前;
d)由氫取代下式化合物的1-氮保護基團B
得到下式化合物
式中R1、R2、X和Q的定義同前，B是氨基保護基團。
本發明的另一實施例提供制備下式化合物的方法
式中A是氫，
，NR5R6，NHC(O)R6，NHSO2R6，O-酰基，O-芐基或CF3;
R1是氫，C1-4烷基，C3-4鏈烯基，環丙基甲基，苯基-取代的C1-4烷基，-COR4-(CH2)nS(C1-4烷基)，或-(CH2)nCONR9R10;
R2是氫，C1-4烷基，C3-4鏈烯基，或環丙基甲基;
Q是OR3，SR3，NR5R6或氫;
R3是C1-8烷基，取代的C1-8烷基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-4烷基)，取代的芳基(C1-4烷基)，或C3-7環烷基;
n是1至4;
R4是氫，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷氧基或苯基;
R5和R6分別為氫，C1-4烷基，由苯基取代的C1-4烷基，苯基，或R5和R6一起形成C3-5雜環;
R9和R10分別為氫，C1-4烷基，或C5-8環烷基，但必須R9和R10之一為環烷基，而另一個為氫;
X是氧或硫;以及用氫取代下式化合物的氨基保護基團B，在2a位是S和4位是R的構型
式中A、R1和R2的定義同前。
本文所用的術語“烷基”代表具有指定碳原子數的直鏈或支鏈烷基，例如“C1-4烷基”代表甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基和叔丁基。“C1-8烷基”包括列為C1-4烷基的基團以及正戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正己基，4-甲基戊基，正庚基，3-乙基戊基，2-甲基己基，2，3-二甲基戊基，正辛基，3-丙基戊基，6-甲基庚基等。
術語“C3-4鏈烯基”指的是烯屬未飽和烷基，例如-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH(CH3)CH＝CH2等。
術語“芳基”意指芳族碳環結構，達類環結構的實例有苯基、萘基等。
術語“環烷基”意指脂族碳環結構，環中具有指定的碳原子數。例如，“C3-7環烷基”指的是環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
術語“芳基(C1-4烷基)意指與C1-4烷基連接的芳族碳環結構，這類基團的實例是芐基、苯乙基、α-甲芐基、3-苯丙基、α-萘甲基、β-萘甲基、4-苯丁基等。同樣，術語“芳基(C1-3烷基)”意指與C1-3烷基連接的芳族碳環結構。
C1-8烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)和芳基(C1-3烷基)可以被1個或2個取代基取代，典型的芳基和/或烷基取代基是C1-3烷氧基、鹵素、羥基、C1-3硫代烷基、硝基等。此外，芳基、芳基(C1-4烷基)和芳基(C1-3烷基)也可被C1-3烷基或三氟甲基取代。
上文中術語“C1-3烷基”意指甲基、乙基、正丙基和異丙基之任一種;術語“C1-3烷氧基”意指甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基之任一種;術語“鹵素”意指氟、氯、溴和碘之任一種;術語“C1-3硫代烷基”意指甲硫基、乙硫基、正丙硫基和異丙硫基之任一種。
取代的C1-8烷基的實例是甲氧基甲基、三氟甲基、6-氯己基、2-溴丙基、2-乙氧基-4-碘丁基、3-羥戊基和甲硫基甲基等。
取代的芳基的實例是對溴苯基、間碘苯基、對甲苯基、鄰羥苯基、β-(4-羥基)萘基、對(甲硫基)苯基、間三氟甲基苯基、2-氯-4-甲氧苯基和α-(5-氯)萘基等。
取代的芳基(C1-4烷基)的實例是對氯芐基、鄰甲氧芐基、間(甲硫基)-α-甲基-芐基、3-(4′-三氟甲基苯基)丙基、鄰碘芐基和對甲芐基等。
術語“C3-5雜環”包括吡咯烷、哌啶和嗎啉等。
術語“氨基保護基團”常常用于有機合成化學，指的是能夠避免氨基參與分子中別的官能團反應而在需要時可從胺中除去的基團。這類基團可參見T.W.Greene所著的《有機合成中的保護基團》第7章(Prtective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，New York，1981)和J.W.Barton所著的《有機化學中的保護基團》第2章(Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie，ed.，Plenum Press，New York，1973)，上述文獻已全文引作本文的參考文獻。這類基團的實例包括式中R包括如甲基、乙基、丙基、異丙基、2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-苯乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、乙烯基、烯丙基、苯基、芐基、對硝基芐基、鄰硝基芐基和2，4-二氯芐基之類基團的式-COOR的基團;芐基和取代的芐基(例如3，4-二甲氧芐基、鄰硝基芐基和三苯甲基);酰基和取代的酰基，例如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基和對甲氧苯甲酰基;以及其它基團，例如甲磺酰基、對甲苯磺酰基、對溴苯磺酰基、對硝基苯乙基和對甲苯磺酰氨基羰基。優選的氨基保護基團是芐基(-CH2C6H5)，式中R是C1-4烷基、鹵代甲基2-鹵-取代的(C2-4烷氧基)的酰基[C(O)R]或SiR3，或苯基。
本發明化合物至少具有2個手性中心，因此每一個化合物至少有4個立體異構體。如果一個取代基含有1個手性中心，那么自然可存在更多的立體異構體。式IA化合物的外消旋混合物及式ⅠB的基本上純立體異構體均預期在本發明范圍內。術語“基本上純”指的是與其它立體異構體相比，要求的立體異構體至少約90%(摩爾)，優選為95%(摩爾)，最佳為至少98%(摩爾)。特別優選的立體異構體是其中手性中心的構形在2a位是S、4位是R的那些異構體。
本文所用術語“R”和“S”通常用于有機化學中標記手性中心的具體構形。術語“R”代表“右”，是指當沿著朝最低次序基團的鍵觀察時，基團次序為順時針關系(最高至下一最低)的手性中心的構形。術語“S”或“左”是指當沿著朝最低次序基團的鍵觀察時，基團次序為逆時針關系(最高至下一最低)的手性中心的構形。該基團次序根據其原子序(以最重的同位素為首)。在Orchin等所著的《有機化學匯編》一書126頁(The Vocabulary of Organic Chemistry，Orchin，et al.John Wiley and Sons Inc.，publishers，page126)中介紹了部分次序表和立體化學的論述(本文已引為參考文獻)。
本發明的所有化合物均適于本文指出的目的，而其中某些化合物最適于這類應用。優選的是X為氧或硫;R1為氫，C1-4烷基，烯丙基或C(O)R4;R2為氫，C1-4烷基或烯丙基;R3為C1-4烷基;R4為氫，甲基，乙基，丙基，三氟甲基或苯基;R5和R6分別為氫，C1-4烷基，苯基(C1-4烷基)，苯基或者R5和R6一起形成C3-5雜環，但必須R5和R6不都是氫。最佳的是X為氧，R1和R2均為C1-4烷基，尤其是正丙基，R3為氫或C1-3烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基。本發明的其它優越方面詳見下文。
如下所述，本發明包括式ⅠA和ⅠB化合物在藥學上可接受的鹽。由于本發明化合物是胺類，它們屬于堿性，因此可與任意數量的無機酸和有機酸反應，生成藥學上可接受的鹽，以及由無毒有機酸衍生的鹽類。所述無機酸的例子有鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸，氫溴酸，氫碘酸，亞磷酸和其它酸。所述有機酸的例子有脂族一元和二元羧酸，氨基酸，苯基取代的鏈烷酸，羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸，芳族酸，脂族磺酸和芳族磺酸。因此，這類藥學上可接受的鹽包括硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，酒石酸鹽，異丁酸鹽，癸酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，扁桃酸鹽，丁炔-1，4-二酸鹽，己炔-1，6-二酸鹽，馬尿酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，酞酸鹽，對酞酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，氯苯磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯乙酸鹽，苯丙酸鹽，苯丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，β-羥基丁酸鹽，丁醇鹽，蘋果酸鹽，萘-1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽和甲磺酰鹽。
下面列舉本發明的代表性化合物4-(二甲氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-硫代羧酸，S-甲酯;
4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]-吲哚-6-硫代羧酸，O-乙酯;
4-(甲基乙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-二硫代羧酸，甲酯;
4-(正丁氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸，乙酯;
4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-硫代羧酸，S-甲酯;
4-氨基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-二硫代羧酸，正丙酯;
4-(甲氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸，正丙酯;
4-氨基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸，甲酯;
4-(二乙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸，馬來酸正丙酯;
(2aS，4R)-4-(二正丙氨基)-6-碘-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚;
4-(二甲氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸，甲酯;
4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-羧醛;
4-(甲基乙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸，乙酯;
4-(二正丙氨基)-6-氨基羰基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚;
(2aS，4R)-(二正丙氨基)-6-氨基羰基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚;
(2aS，4R)-4-(二正丙氨基)-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚;
(2aS，4R)-4-(二正丙氨基)-6-氰基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚;
(2aS，4R)-4-(二正丙氨基)-6-甲氧基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚。
在優選的制備方法中，6-碘-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚2是制備本發明化合物的有用的中間體，其中，6位取代基是氨基羰基，烷基或芳基取代的酰胺，或是烷基或芳基羰酸酯。在鈀催化劑存在下，6-碘二氫吲哚與氨和一氧化碳反應，可引入氨基羰基(參見Schoenberg et al.J.Org.Chem.，39，P3327，1974)(本文均引為參考文獻)。在反應中，若用胺代替氨，可以在6位引入取代的酰胺。用醇代替氨，則可制得在6位取代的羧酸酯。最佳的鈀催化劑是雙(三苯膦)氯化鈀，雙(三苯膦)溴化鈀和四(三苯膦)鈀。惰性溶劑(例如乙腈或甲苯)是適宜的。使用氨時，在約1至20個大氣壓下，將一氧化碳和氨約以等摩爾混合物供給反應，用諸如胺或醇類反應物代替氨時，在反應容器中混合這些試劑，并引入所需的一氧化碳壓力。該反應混合物在約25℃至150℃下攪拌，直至經測定(例如經薄層色譜或液相色譜測定)6-碘二氫吲哚基本耗盡為止，接著再進行其他步驟，除去任何氨基保護基團，并將烷基、鏈烯或或其它所需取代基引入4位的氨基上。當然，也可以根據需要改變這一合成路線。
最好在開始羰基化步驟之前，用保護基Z(例如叔丁氧基羰基)保護1-氮。含有活性6位取代基的化合物還應含有較不穩定的1-氨基保護基，以便有選擇地去除保護基。例如，制備6-烷氧基羰基衍生物時，使用1-氨基保護基(例如Cl3CCH2OCO-部分)代替叔丁氧基羰基，尤其是代替苯甲酰基是最理想的。根據要求的最終產品，當R1和/或R2是氫時，用易于去除的保護基(例如苯甲酰基)可保護4-氨基。包括酰基(例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等)的氨基保護基可在4-氨基位引入，該引入方法參見T.W.Greene著《有機合成的保護基團》第7章(Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，New York，1981)和J.W.Barton著《有機化學的保護基團》第2章(Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmic，ed.，Plenum Press，New York，1973)。當所要求的式Ⅰ化合物中R1或R2是烷基或鏈烯基時，最好在完成羰基化之前先烷化4-氨基。
在另一種制備6-酯的方法中，可從6-羧酸衍生物制備式ⅠA的6-硫酸和6-酰胺化合物。例如，6-羧酸可與試劑RTH(其中R是要求的含碳取代基，T是氧、硫或氮)和偶合試劑反應。可以采用通常用于肽和酯合成任一種偶合試劑，并分離所要求的酯或酰胺。這類偶合試劑的實例包括碳化二亞胺，例如N，N′-二環己基碳化二亞胺，N，N′-二異丙基碳化二亞胺或N，N′-二乙基碳化二亞胺，咪唑，例如羰基二咪唑以及象N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉之類的試劑。
另一種制備方法如路線1所示，其中R1和R2的定義同前，Z是適宜的氨基保護基。采用對丁基鋰相對非活性的適宜保護基保護6-溴化合物3的1-氮。優選的保護基是通過化合物3與芐基氯反應，可以連接1-氮的芐基。1-芐基-6-溴衍生物4與氧化鋰試劑(例如正丁基鋰或叔丁基鋰)反應，這些試劑的反應溫度約為-100℃至-20℃，最好約為-60℃至-40℃。6-鋰衍生物5與適宜的親電子試劑反應，可轉化為1，6-二取代的-4-氨基六氫化苯并-[c，d]吲哚6，所述親電子試劑，例如QC(＝X)Y，其中X和Q的定義同前，Y是適宜的離去基團(例如氰基)。通常在約-100℃至-60℃、最好約-80℃下，將化合物5溶液加到親電子試劑的互溶溶劑的溶液中，該反應混合物通過急冷(例如用冰水急冷)提純所要求的化合物6，該混合物用與水不混溶的有機溶劑洗滌，有機相用酸提取，合并水相，堿化，用與水不混溶的有機溶劑提取所要求的化合物，通常真空去除有機溶劑，必要時，采用標準方法進一步純化要求的化合物6。該方法的缺點在于可能發生某種脫鹵作用，導致6位出現氫，從而需要附加純化步驟以獲得基本上純的化合物6。
路線Ⅰ
6-鋰衍生物5可用來制備相應的6-羧酸衍生物，即通過6-鋰衍生物與二氧化碳反應。6-羧酸可用作中間體，通過標準的酰胺化和酯化方法制備本發明的6-酰胺和6-酯。
由式中X是硫的式ⅠA定義的硫代羧酯酯形成的另一類重要的化合物是本發明的又一實施例。通過硫雜化相應的羧酸酯或硫酯可以制備本發明的硫羧酸酯。在這一反應中可以采用幾種硫雜化劑之任一種，包括五硫化亞磷。另一硫雜化劑是Lawesson試劑，即2，4-雙(4-甲氧苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷丁環(diphosphetane)-2，4-二硫化合物。該硫雜化劑及其一般應用詳見Tetrahedron Letters，21，4061(1980)。硫雜化反應的實施，最好在互溶有機溶劑(如甲苯或二噁烷)中，使約等摩爾量的羧酸酯和硫雜化劑反應。該反應在約50℃至150℃下實施時，通常約在1至10小時內完成，這樣形成的硫代羧酸酯可按普通方法(例如結晶等)分離和提純。
式中X是硫的式ⅠA化合物還可按下述方法制備，即，將按上述方法制備的4-氨基-6-鋰-四氫化苯并[c，d]吲哚5(或相應的格利雅試劑)依次與二硫化碳和適宜的親電子試劑或與硫羰基-1，1′-二咪唑和適宜的親核試劑反應。
式中A是-NR5R6的式ⅠB化合物，即6-氨基和取代的6-氨基化合物可由相應的6-硝基二氫吲哚制得。采用常用的還原劑(如氫化鋁)，可將硝基還原成相應的6-胺，然后按本領域眾所周知的方法，用要求的基團可烷化所得到的胺，例如，在碳酸鈉存在下，胺與烷基鹵反應，或在催化量的叔丁醇鋁和阮內鎳的存在下，胺與醇反應。
在碘化亞銅存在下，由適宜的醇鹽或硫代醇鹽取代相應的6-溴二氫吲哚，可制得式中A是O(C1-4烷基)或S(C1-4烷基)的式ⅠB化合物。例如，在CnI存在下，6-溴二氫吲哚與甲醇鈉反應，可制得6-甲氧基衍生物。
通過相應的6-烷氧基二氫吲哚的醚裂干，可制得式中A是OH的式ⅠB化合物，用標準試劑例如三溴化硼或三氯化硼可使醚裂開。
在制備相應式ⅠB的鄰酰基或鄰芐基化合物中，6-羥基二氫吲哚可用作中間體。這些鄰酰基化合物可采用標準的酰化反應用6-羥基二氫吲哚制得，例如，適宜的酰氯或適宜的酸酐可與6-羥基二氫吲哚反應。而適宜的6-羥基二氫吲哚與芐基鹵反應可制得鄰芐基化合物。
合適的6-羧酸與SF4反應可制得式中A是CF3的式ⅠB化合物。另外，在100℃至180℃下加熱相應的6-溴化合物、CuI、CF3CO2Na和N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物，可制得這些化合物。
路線2表示用于制備本發明化合物的中間體的制備方法。顯然，當獲得式中A是要求的6-取代基的結構式7化合物時，可以直接制備要求的式ⅠB化合物。然而，優選路線是采用容易獲得的式中A是氫、B是苯甲酰基的式7起始酮。
式8環氧化物是本領域公知的，或者可采用普通試劑和技術，由已知化合物制得。例如，Flaugh，et al.，J.Med.Chem.，31，1746(1988);Nichols et al.，Org.Prep.and Proc.，Int.，9，277(1977);和Leanna et al.，Tet.Lett.，30，No.30，3935(1989)中介紹了式8化合物各種實施例的制備方法。熟悉有機化學領域的技術人員能識別式8的四個立體異構體
本文將式8a和8b統稱為外異構體;同樣，式8c和8d統稱為內異構體。Leanna等在以上所引文獻中介紹了根據需要制備基本上是外異構體或基本上是內異構體的式8環氧化物的方法。優選起始材料是式B為苯甲酰基、A為氫的式8化合物，最佳起始材料是其外異構體的混合物。
式9環氧化物與式R7NH2的胺反應，可形成式9的氨基醇。這類胺很容易得到。環氧化物基本上定位地從5位氨基和4位羥基開環。在式9a-d立體異構體預知可分別從式8a-d立體異構體形成的意義上而言，該反應也是立體有擇反應。式9a-d如下
采用式中R7含至少一個手性中心的式R7NH2胺的基本純對映體，可完成式9氨基醇以及此后的全部后續中間體和路線2產品的立體有擇合成。然后按一些本領域公知的方法例如色譜或結晶法拆分所得氨基醇的非對映體。用于重結晶的適宜溶劑包括例如二乙醚、正丁醇及己烷和乙酸乙酯的混合物。實現立體有擇合成的另一方法包括所有式9的非對映體轉化為相應的式10非對映體，接著拆分非對映體，詳見下文。如果不要求立體有擇合成，則無需拆分式8氨基醇的立體異構體，胺R7NH2不必是旋光的，在此情況下，R7可與R1相同，式11可用來制備所需化合物。
最佳的式9化合物、1-苯甲酰基-4-羥基-5-(1-苯乙基)氨基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚的特別有效立體有擇的制備方法包括在適宜的溶劑例如正丁醇存在下，基本上相應式8環氧化物的外異構體混合物或基本上相應式8環氧化物的內異構體混合物與基本上純的1-苯乙胺對映體反應，接著一個或兩個氨基醇異構體的選擇結晶。反應溫度可約為50℃至150℃，最好約為80℃至100℃。
反應完成后，根據測定(例如薄層色譜或液相色譜)，需求的氨基醇在約-20℃至40℃，最好在約0℃至15℃結晶。這一方法的意義在于立體異構體的拆分有效地發生在單一步驟中。通過適當選擇(外或內)環氧化物異構體和1-苯乙胺對映體(R或S對映體)，可以測定是式9化合物的哪一種立體異構體從反應混合物中沉淀。例如，外環氧化物與S-1-苯乙胺反應，可選擇性地制備優選的立體異構體1-苯甲酰基-4-羥基-5-(1-苯乙基)氨基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚、(2a-S，4-S，5-S)異構體(結構式9b)。
由氨基醇(例如式9代表的)生成氮丙啶(例如式10代表的)的許多方法是本領域公知的。兩個實施例是利用偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦(參見O.Mitsunobu，Synthesis，January，1981，Page 1)和利用溴化物和三苯膦(參見J.P.Freemer and P.J.Mondron，Synthesis，December，1974，Page 894)。
相對上述方法特別有效的替換方法包括在惰性溶劑中，式9化合物與叔胺反應，接著加入甲磺酰氯。下述式10氮丙啶立體異構體10a-d分別是由式9a-d立體異構體的取代基A、B或R7中的任一手性中心以及2a位的構型保持不變而產生的
適宜的叔胺是式(R8)3N，式中R8基團分別為C1-4烷基。適宜的溶劑是氯化烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷;芳族烴，例如苯、甲苯和二甲苯;醚，例如四氫呋喃、二乙醚和甲基叔丁基醚。該反應可在約-35℃至45℃進行。在優選實施例中，約-20℃至0℃下，氨基醇與三乙胺在二氯甲烷中反應，然后，反應混合物升溫至約15℃至35℃完成該反應。如有必要，式10氮丙啶產品可在建立水相之后，用適宜的溶劑(例如乙腈或異丙醇)結晶。在此情況下，即在R7至少含1個基本單一立體構型手性中心和式10氮丙啶制成立體異構體混合物的情況下，所述立體異構體例如可用色譜和結晶法拆分，由此提供式10氮丙啶和后續產品的立體有擇合成方法。
氮丙啶環可打開以形成中間體式11仲胺。打開氮丙啶的許多方法是公知的。但是，關鍵是打開氮丙啶形成式11仲胺所用的方法必須基本上是定位的，必須打開氮丙啶以基本上形成40氨基化合物而不是5-氨基化合物。其中一種方法是催化氫解[參見Y.Sugi和S.Mitsui的Bull.Chem.Soc.Jap.，43，pp1489-1496(1970)]。適宜的催化劑是常規氫化和氫解催化劑，例如貴金屬催化劑。優選催化劑是鈀。適宜的溶劑包括烴，例如己烷和庚烷;芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯、乙苯和叔丁苯;醇，例如甲醇、乙醇和異丙醇;以及混合溶劑，例如乙酸和所述醇的混合物。制備式中B是苯甲酰基、A是氫、R7是1-苯乙基的式11化合物的優選溶劑包括冰醋酸或甲醇與磷酸的混合物。氫源可以是約1個大氣壓或更高氣壓下供給的氫氣，也可以是適于在催化轉移氫解反應中用作氫供給體的化合物，例如甲酸、環己烯或肼。優選的氫源是約1至10個大氣壓下供給的氫氣。反應溫度可約為-20℃至80℃，式中B是苯甲酰基、A是氫和R7是1-苯乙基的氮丙啶的優選氫解溫度約為-20℃至0℃。
式10化合物轉化為式11化合物過程不會干擾式11的2a或4位手性中心或者可能存在于任意取代基中的手性中心的立體化學構型。
如有必要，式11化合物可用常規方法(例如結晶)分離。采用有機化學領域中公知的許多方法，可使式11仲胺轉化為式12伯胺，另外，仲胺本身可以分離。盡管優選的方法是使式11仲胺轉化為式12伯胺而不分離仲胺，但是倒不如采用生產式11化合物的簡單地不中斷地連續氫解反應。因此，優選的溶劑和催化劑如同制備式11仲胺所用。理想的是在與式10氮丙啶氫解不同的溫度或不同的壓力、或者不同的溫度和壓力下進行式11仲胺的氫解。就式中B是苯甲酰基、A是氫和R7是1-苯乙基的優選式11化合物的氫解而言，優選的溫度約為50℃至60℃，優選的壓力約為1至20個大氣壓。
式11化合物氫解成式12化合物過程不會干擾2a位或4位手性中心的立體化學構型。
用常規方法(例如結晶)可完成式12化合物的分離。如有必要，可進一步提純式12化合物，例如重結晶提純。
當然，熟悉本領域的技術人員能認識到路線2的各種變更對本發明的某些實施例是需要的或是必要的。例如，可以不希望式中A是鹵素的化合物進行路線2的催化氫解步驟，因為不希望的鹵素取代反應可能與要求的碳-氮鍵的氫解競爭。一般說來，最好將鹵化推遲至氫解之后，另一變更方法是利用溫和的還原法，可將鹵素保留在適當位置。第三種變更是在氫解步驟之前進行要求的鹵素取代，盡管若6位的新基團對氫化敏感，必須小心操作。
采用普通試劑和本領域公知的方法，由式12化合物(無論它們以立體異構體的混合物態存在還是以基本上純對映體態存在)可制備式Ⅰ化合物。6-溴二氫吲哚是制備許多式ⅠA和ⅠB化合物的優選中間體，通過標準的苯基溴化反應，例如在乙酸中與溴或與N-溴琥珀酰亞胺反應，可以制備6-溴衍生物。
除6-溴衍生物之外，本發明化合物的另一優選中間體是如上論述的6-碘衍生物2，最好B是氨基保護基，例如苯甲酰基或對硝基苯乙基。6-位引入碘的優選方法在酸(例如三氟乙酸或硫酸)存在下，6-氫二氫吲哚與碘和原高碘酸在溶劑(例如乙酸)中反應。碘化的另一優選方法是在三氟乙酸存在下，利用N-碘琥珀酰亞胺。如有必要，按Greene和Barton(引文同上)公開的方法，可將氨基保護基加到4-氨基取代基中。必要時，采用常規方法如與適宜的鹵化物反應[參見Morrison和Boyd的《有機化學》22章734和735頁(Organic Chemistry，Third Edition，Allyn and Bacon，Boston，1973)]，可將烷基加到4-氨基取代基中。
特別優選的中間體是(2a-S，4-R)-1-苯甲酰基-4-(二正丙基)氨基-6-碘-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚，即式13
式13可由式中B是苯甲酰基、A是氫的式12化合物制備，即，通過如上所述的碘化，接著在堿(例如碳酸鉀)存在下，4-氨基與正丙基碘在溶劑(例如乙腈)中烷化。
6-腈二氫吲哚可從相應的6-溴衍生物制備，即，在高溫如200℃下，溴化合物與氰化亞銅反應。也可采用其它已知方法，例如在氧化鋁存在下，6-溴二氫吲哚與氰化鈉反應。
6-腈二氫吲哚化合物可按已知方法水解，例如酸或堿水溶液在高溫下提供6-羧酸衍生物。6-腈用多磷酸水解可方便地提供6-羧酰胺衍生物。
6-硝基衍生物可從式12化合物制備，即，采用標準方法，例如用硫酸和硝酸混合物通過硝化作用。該硝基可以還原，例如通過催化劑氫化，提供6-氨基衍生物。可烷化6-氨基二氫吲哚提供6-取代的氨基二氫吲哚。
下述實施例進一步說明本發明的化合物制備方法。這些實施例僅用來說明本發明，并不以任何方式限制本發明的范圍。
除非另有說明，本文各實施例中所有用的術語和略語具有其常規意義，例如“℃”表示攝氏溫度;“N”表示常規或常態;“mmole”表示毫摩爾;“g”表示克;“ml”表示毫升;“M”表示摩爾;“NMR”表示核磁共振;“ⅠR”表示紅外線光譜;“U.V.”表示紫外線光譜;“m.s”表示質譜。
實施例1(2aR，4R)-1-苯甲酰基-4-氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚的制備將(2aR，4R)-1-苯甲酰基-4-氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚(29.4g，0.106摩爾)加入500ml三頸圓底燒瓶中，該燒瓶安裝有機械攪拌器、氮氣入口和定量加料漏斗。作用物溶解于冰醋酸(250ml)中，然后加入乙酸鈉(34.7g，0.423摩爾，4摩爾當量)，在強烈攪拌下1小時內滴入溴(21.8ml，0.424摩爾)的乙酸溶液，然后室溫攪拌過夜。所得厚漿液用乙醚稀釋，過濾，用乙醚洗滌，這樣所得物料置于水中攪拌，加入5N氫氧化鈉調pH至11-12，固體經過濾，用水充分洗滌，真空干燥，得33.6g(88.8%)標題化合物。用異丙醇重結晶制備分析試樣。m.p.169-173℃。
IR3010，2934，1640，1580，1468，1454，1384cm-1.
NMR(1H，ppm，CDCl3)7.42-7.58(m，7H)，4.27(br s，1H)，3.68(t，1H，j＝11.1Hz)，3.33(m，2H)，3.16(dd，1H，J＝6.3，17.3Hz)，2.28(dd，1H，J＝9.6，17.3Hz)，2.17(m，1H)，1.44(br s，2H)，1.32(q，1H，J＝11.6Hz).
(13C，ppm，CD3OD)170.6，141.9，137.3，136.4，134.1，132.1，132.0，129.8，128.1，118.8，116.2，59.5，49.3，37.8，37.1，25.4.
M.S.m/e＝356，358，339，341，105，77.
U.V.λmax＝272(ε＝14400)(乙醇)
分析理論值C，60.52;H，4.80;N，7.82實測值C，60.33;H，4.89;N，7.72[α]D＝+20.73(589nm).
實施例2(2aR，4R)-1-苯甲酰基-4-氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚的制備按實施例1的方法，采用(2aS，4R)-1-苯甲酰基-4-氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚，得標題化合物。
實施例3(2aR，4R)-1-苯甲酰基-4-(二正丙基)氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚的制備將(2aR，4S)-1-苯甲酰基-4-氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚(9.82g，0.0275摩爾)加入500ml圓底燒瓶中，該燒瓶安裝有機械攪拌器、頂部帶有氮氣入口的冷凝器和熱電偶。加入乙腈(175ml)和碳酸鉀(0.275摩爾)，接著在強烈攪拌下加入丙基碘(13.2ml，0.137摩爾)，該反應混合物在氮氣氛和75°±5℃下攪拌過夜，冷卻至室溫后，該反應混合物用二氯甲烷(200ml)稀釋，依次用水、碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾后，真空除去揮發物，得11.5g(94%)粗產品，然后用95%乙醇重結晶，得無色針狀所需產品9.7g(80.0%)。
m.p.93-93℃IR2958，1655，1464，1453，1381cm-1.
NMR(1H，ppm，CDCl3)7.41-7.58(m，7H)，4.27(m，1H)，3.34(m，1H)，3.19(m，1H)，2.92(dd，1H，J＝5.6，18.1Hz)，2.48(m，5H)，2.16(m，1H)，1.47(m，4H)，1.40(m，1H)，0.90(t，6H，J＝7.3Hz).
(13C，ppm，CDCl3)168.9，140.9，134.7，131.3，130.0，128.9，127.7，118.6，57.8，53.1，30.6，29.2，22.9，12.1.
M.Sm/e＝440/442.
U.V.λmax＝272(ε＝15600)(乙醇)分析理論值C，65.31;H，6.62;N，6.35;Br，18.10實測值C，65.15;H，6.70;N，6.36;Br，18.31[α]589＝11.6°(乙醇)實施例4(2aS，4R)-1-苯甲酰基-4-(二正丙基)-氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚的制備按實施例3的方法，采用(2aS，4R)-1-苯甲酰基-4-氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚，得新的化合物。
實施例5(2aR，4S)-1-苯甲酰基-4-(二正丙基)氨基-6-氰基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚的制備A，將(2aR，4S)-1-苯甲酰基-4-(二正丙基)氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚(154.48g，0.35摩爾)溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP，850ml)中，加入CuCN(37.6g，0.42摩爾，1.2摩爾當量)。燒瓶安裝有頂部帶有Firestone閥的冷凝器、熱電偶和機械攪拌器。該混合物經5次脫氣(真空/N2通過Firestone閥排出)并緩慢升溫至200±5℃(內部溫度)。1小時后，薄層色譜(TLC)指示該反應接近完成，總計2.5小時后，TLC顯示已不存在起始原料。所得暗色反應混合物在燒瓶壁上沉淀出銅，然后冷卻至室溫。該混合物用二氯甲烷(11)稀釋，用15%氫氧化銨(500ml水+500ml濃縮試劑)洗滌，分離各相，水相用二氯甲烷(500ml)提取，合并有機相，用水(4×11)和鹽水(11)洗滌，用硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，濾液濃縮至干，粗殘留物分成幾小份的經硅膠色譜分析，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得102.7g腈(75.7%)。這一物料無需結晶，用于接著的去保護步驟。取該物料的一部分用50%含水乙醇重結晶，用于分析。
m.p.109-111℃IR2959，2213，1661，1616，1470，1453，1368，1355cm-1.
NMR(1H，ppm，CDCl3)7.34-7.58(m，7H)，4.35(m，1H)，3.72(t，1H)，J-11.2Hz)，3.30(m，2H)，3.13(m，1H)，2.72(m，1H)，2.45(m，4H)，2.27(m，1H)，1.46(m，5H)，0.90(t，6H，J＝7.3Hz).
(13C，ppm，CDCl3169.0，145.0，138.2，135.8，134.1，133.2，131.0，128.6，127.3，117.5，113.9，106.3，58.4，56.9，52.7，37.7，29.3，27.9，22.5，11.7.
M.S.m/e＝387.
U.V.λmax＝304(ε＝19600)，287(ε＝19800)，225(ε＝23000)(乙醇)分析理論值C，77.47;H，7.55;N，10.85實測值C，77.09;H，7.65;N，10.74[α]D＝+1.59(589nm).
B，另一方法
將溴化物起始原料(441mg，1毫摩爾)、KCN(100mg，1.5毫摩爾)、三苯膦(52mg，0.2毫摩爾)、鋅粉(20mg，0.3毫摩爾)和NiBr2[P(C6H5)2]2(74mg，0.1毫摩爾)混合置于25ml干燥的三頸圓底燒瓶中，該燒瓶安裝有頂部帶有氮氣入口的冷凝器，在其它頸上有橡膠隔膜，然后，該反應容器通過幾次重要真空/氮氣循環排放，進行脫氣，用注射器加入新蒸餾的四氫呋喃(THF，5ml)，60℃(油浴溫度)下攪拌該燒瓶，30分鐘內由開始的綠色溶液變成橙棕色，該反應過程由高效液體色譜(HPLC)和TLC監測。7小時后，HLPC指示僅剩留2%起始物料，總計9小時后，反應混合物可冷卻至室溫過夜，反應物幾乎變成無色，通過硅藻土(“Hy-flo”)(lg)濾除不溶物質，用THF(4×5ml)充分洗滌，將THF溶液轉移至三頸燒瓶中，與滴入的正丁鋰(如實施例7所述)反應。
實施例6(2aS，4R)-1-苯甲酰基-4-(二正丙基)氨基-6-氰基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚的制備按實施例5A的方法，采用(2aS，4R)-1-苯甲酰基-4-(二正丙基)氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚，得到標題化合物。
實施例7(2aR，4S)-4-(二正丙基)氨基-6-氰基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚的制備將(2aR，4S)-1-苯甲酰基-4-(二正丙基)氨基-6-氰基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚(41.02g，0.106摩爾)溶解于新蒸餾的THF(375ml)中，在氮氣氛下，用于冰丙酮冷卻至-78℃，然后以保持溫度低于-65℃的速率滴入正丁鋰(59.3ml，0.148摩爾，1.6摩爾當量，2.5M)，當薄層色譜分析指示反應完全時，小心地加入冰醋酸(10ml)，該反應混合物升溫至室溫，加入乙醚(250ml)和1N HCl(250ml)，分離各層，另加1N HCl(2×100ml)提取有機相，合并水相，用乙醚(2×250ml)洗滌，攪拌下滴入5N氫氧化鈉(90-100ml)，接著用二氯甲烷(250+2×150ml)提取，合并有機相，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮至干。所得淺褐色高結晶物料經真空干燥至恒重(28.4g，94.5%)，這一物料用熱的含水乙醇(乙醇∶水＝75∶25)重結晶，冷卻，過濾和用冰冷卻的溶劑洗滌。
m.p.113-114℃IR3336，2934，2210，1625，1586，805cm-1.
NMR(1H，ppm，CDCl3)7.27(1H，d，J-9.0Hz)，6.39(1H，d，J＝9.0Hz)，4.12(1H，br s)，3.75(1H，m)3.20(1H，m)，3.03(1H，dd，J-18，6.0Hz)，2.63(1H，ddd，J-18，12，2.0Hz)，2.45(4H，t，J＝9.0Hz)，2.19(1H，dt，J＝6.0，3.0Hz)，1.45(5H，m)，0.89(6H，t，J＝9.0Hz).
(13C，ppm，CDCl3)154.0，137.4，134.0，130.7，119.2，105.7，99.6，57.4，55.7，52.8，38.9，29.7，27.6，22.6，11.8.
M.S.m/e＝283，254，240，183，156，128，98，72.
U.V.λmax＝296(ε＝16500)，231(ε＝14100，205(ε16300)(乙醇)分析理論值C，76.28;H，8.89;N，14.83實測值C，76.56;H，8.85;N，14.71[α]D＝-34.0(589nm)，THF，C＝0.01.D＝-217.7(365nm).
實施例8
(2aS，4R)-4-(二正丙基)氨基-6-氰基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚的制備按實施例7的方法，采用(2aS，4R)-1-苯甲酰基-4-(二正丙基)氨基-6-氰基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚，得到標題化合物。
實施例9(2aR，4S)-4-(二正丙基)-6-氨基羰基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚的制備將多磷酸(ppA，300ml)置于500ml三頸燒瓶中，該燒瓶安裝有機械攪拌器、塞子和頂部帶有氮氣入口的冷凝器。該反應容器通過真空/循環排放，進行脫氣(5X)，然后，將燒瓶加熱至85-90℃(內部溫度)，分批加入(2aR，4S)-4-(二正丙基)氨基-6-氰基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚(22.65g，0.080摩爾)，隨水解發生，該反應混合物變成均勻相，加入全部腈之后，在這溫度下，將該混合物再攪拌2.0小時，以確保完全水解，然后，將反應混合物小心地倒在碎冰上強烈攪拌。在冰溶化后，加入5N氫氧化鈉調pH至11-12，用幾份二氯甲烷提取，有機相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得23.53g泡沫狀酰胺。
m.p.＝161-164℃IR(KBr)3392(br)，3180(br)，2957(m)，2934(m)，2870(w)，2810(w)，1654(s)，1584(s)，1457(s)，1380(s)，1350(s)cm-1.
NMR(1H，ppm，CDCI3)7.30(d，1H)，6.40(d，1H)，5.7(brs，2H)，3.9(m，1H)，3.70(m，1H)，3.05-3.30(m，4H)，2.85(dd，1H)，2.45(m，4H)，2.15(m，1H)，1.45(m，4H)，0.90(t，6H).
IR3381(s)，3377(s)，2956(m)，2932(m)，1645(s)，1616(s)，1585(m)，1379(s)cm-1.
M.S.m/e＝301(fd).
U.V.λmax＝273(ε＝15400)，214(ε＝22300)(乙醇)分析理論值C，71.72;H，9.02;N，13.94實測值C，68.40;H，8.78;N，13.73[α]D＝-70.46(589nm)(CH3OH，C＝1.02)..
實施例10(2aS，4R)-4-(二正丙基)-6-氨基羰基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚的制備按實施例1的方法，采用(2aS，4R)-4-(二正丙基)氨基-6-氰基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚，得上述標題化合物。
實施例11(2aS，4R)-4-(二正丙基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸甲酯的制備A，(2aS，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚在氮氣氛下，10.0g(20毫摩爾)(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-磺-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚和100ml 3M硫酸的混合物回流2.5小時，冷卻后，過濾該混合物，用1M硫酸洗滌固體，合并濾液和洗液，用二氯甲烷洗滌，加入10N氫氧化鈉堿化，分離的油提取到二氯甲烷中，用硫酸鈉干燥后，蒸發溶劑，得到6g棕色油，經100g硅酸鎂載體色譜，用乙酸乙酯洗脫，得4.82g油狀物，通過NMR測定為(2aS，4R)-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚和相應的脫碘化合物的混合物(1∶2)。將該混合物溶解于25ml二氯甲烷中，與4.0ml碳酸二叔丁酯反應，攪拌過夜后，真空除去揮發物。在幾毫升碳酸鈉溶液存在下，將殘留油溶解于少量二氯甲烷中，短暫加熱。分離二氯甲烷溶液，用硫酸鈉干燥，蒸發溶劑，產品混合物用硅膠色譜分析，用乙酸乙酯/甲苯(1∶9)洗脫。晶體(2aS，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚用異辛烷重結晶，得1.89g產品，m.p.124-128℃。
B，(2aS，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚、-6-羧酸甲酯將0.50g(1.03毫摩爾)的(2aS，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚、0.5ml三乙胺和50mg(Ph3P)4Pd的甲醇(100ml)溶液在一氧化碳氣氛下和55-60℃加熱20小時，冷卻后，減壓蒸發溶劑，將殘留油溶解于含5%甲醇的二氯甲烷中，然后用氯化鈉溶液洗滌該溶液，蒸發二氯甲烷，殘留物的甲醇(25ml)溶液與3%過氧化氫溶液反應，30分鐘后，濾去細粒黑色沉淀物，濾液用水稀釋，并用二氯甲烷提取，提取液用硫酸鈉干燥，然后蒸發，殘留油用15g硅膠色譜分析，先后用1∶9的乙酸乙酯/甲苯混合物和1∶4的EtOAc/甲苯)混合物洗脫。從柱上洗脫的少量含產品餾分與ph3P混合，這些餾分分配在稀酒石酸和二氯甲烷中，用1N氫氧化鈉堿化水層，并用二氯甲烷提取作進一步提純。(2aS，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸甲酯(粘性油)的總得率為0.415g(97%)。
0.284g(0.68毫摩爾)的(2aS，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸甲酯的3ml三氟乙酸溶液靜置1小時，真空蒸發過量的酸，殘留油溶解于二氯甲烷中，用1N氫氧化鈉洗滌該溶液后，產品用稀酒石酸(3份)提取，用1N氫氧化鈉堿化該水溶液，產品提取到二氯甲烷中，蒸發硫酸鈉干燥的提取液，得0.214g(95%得率)粘性油的(2aS，4R)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸甲酯。
分析(C19H28N2O2)理論值C，72.12;H，8.92;N，8.85實測值C，72.30;H，9.09;N，8.94NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，6H，CCH3)，1.41(dd，1H，3α-H)，1.48(sextet，4H，CH2Me)，2.17(br d，1H，3β-H)，2.49(mult，4H，CH2Et)，2.85(dd，1H，5α-H)，3.14(mult，1H，2aH)，3.19(mult，2H，2α-H & 2β-H)，3.41(dd，1H，5β-H)，3.72(mult，1H，4-H)，3.82(s，3H，OCH3)，3.98(br s，1H，1-H)，6.43(d，1H，8-H)，7.80(d，1H，7-H).
實施例12(2aS，4R)-N，N-二甲基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-羧酰胺的制備A，(2aS，4R)-N，N-二甲基-1-(叔丁氧基羰基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-羧酰胺將0.50g(1.03毫摩爾)(2aS，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚(見前述實施例)、5g二甲胺和50mg(Ph3P)4Pd的100ml甲苯溶液置于高壓釜內，在100磅/吋2一氧化碳、100℃下加熱8小時，用氯化鈉溶液洗滌所得澄清的黃色溶液，分離無色沉淀物并收集在過濾器中，用含5%甲醇的乙酸乙酯充分洗滌，合并這些洗液與有機甲苯溶液，減壓蒸發溶劑，殘留油溶解于25ml甲醇中，與幾ml 3%過氧化氫反應，30分鐘后，過濾溶液，用水稀釋，用二氯甲烷提取，提取液用硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發，殘留物用15g硅膠色譜分析，依次用1∶9乙酸乙酯/甲苯、1∶4乙酸乙酯/甲苯、2∶3乙酸乙酯/甲苯和100%乙酸乙酯洗脫。根據前述實施例，幾種含產品餾份需分配在二氯甲烷和酒石酸水溶液中作進一步提純。(2aS，4R)-N，N-二甲基-1-(叔丁氧基羰基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-羧酰胺的總產率為0.184g(42%)。
B，0.162g(0.38毫摩爾)(2aS，4R)-N，N-二甲基-1-(叔丁氧基羰基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-羧酰胺的3ml三氟乙酸溶液靜置1小時，真空蒸發過量的酸，殘留油溶解于二氯甲烷中，用1N氫氧化鈉洗滌該溶液后，該產品提取到稀酒石酸(3份)中，加入1N氫氧化鈉堿化該含水溶液，產品提取到二氯甲烷中，蒸發用硫酸鈉干燥的提取液，得0.110g(89%產率)粘性油狀的(2aS，4R)-N，N-二甲基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-羧酰胺。
分析(C20H31N3O)理論值C，72.91;H，9.48;N，12.75實測值C，73.02;H，9.47;N，12.88NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，6H，CCH3)，1.40(dd，1H，3α-H)，1.46(sextet，4H，CH2Me)，2.18(br d，1H，3β-H)，2.45(octet，4H，CH2Et)，2.63(dd，1H，5α-H)，2.77(dd，1H，5β-H)，2.94(br s，3H，NCH3)，3.07(br s，3H，NCH3)，3.15(mult，3H，2α-H & 2β-H & 2a-H)，3.68(mult，1H，4-H)，6.43(d，1H，8-H)，6.86(d，1H，7-H).
業已發現，這些化合物對5-HT1A受體具有選擇性親和力，對其它受體的親和力少得多。由于它們能與5-HT1A受體選擇性互相作用，則式Ⅰ化合物可用于治療需要改變5-HT1A作用的疾病，而不存在可能與較少選擇化合物有關的副作用。這種改變可包括再產生(興奮)或抑制(拮抗)血清素的作用。這些病癥包括焦慮，抑郁，高血壓，酸分泌，性機能障礙，暈動，噁心，老年性癡呆(識別)和消耗性疾病，例如肥胖、酒精中毒、藥物濫用和吸煙。治療上述疾病需用藥物有效量的式(Ⅰ)化合物。
本文所用“藥物有效量”表示能減輕具體疾病的不利癥狀的本發明化合物的量。當然，本發明化合物的具體給藥劑量視具體情況而定，包括給藥的化合物、給藥途徑、待治療的具體癥狀和類似的考慮。可以通過各種途徑給以化合物，例如口服、直腸、經皮膚、皮下、靜脈、肌內或鼻內等途徑。然而，用于防治的口服典型單次劑量為含本發明的活性化合物約0.01mg/kg至20mg/kg，優選的口服劑量約0.5至10mg/kg，理想的約為1.0至5mg/kg。當口服本發明化合物時，有必要每天給藥幾次，例如約每8小時給一次。大劑量靜脈給化合物Ⅳ，約1.0μg/kg至3000μg/kg，最好約為50μg/kg至500μg/kg。
下述實驗旨在論證本發明化合物與血清素1a受體互相作用的能力，這一常規方法參見Wong et al.，J.Neural Transm.71207-218(1988)。
取自Harlan Industries(Cumberland，IN)得到的Sprague-Dawley雄鼠(110-150g)，在實驗之前至少3天，喂食Purina Chowad libitum，將這些鼠斷頭處死，迅速除去大腦，在4℃下解剖大腦皮層。
在0.32M蔗糖中攪勻腦組織，1000×g離心10分鐘后，再于17000×g離心20分鐘，沉淀粗突觸體部分，小粒懸浮于100體積50mM Tris-HCl(pH7.4)中，37℃下溫育10分鐘，50000Xg離心10分鐘。重復這一過程，最終的細粒懸浮于冰冷卻的50mM Tris-HCl(pH7.4)中。采用放射性配體結合法，由氚標記的8-羥基-2-二丙氨基-1，2，3，4-四氫化萘(3H-8-OH-DPAT)示蹤具體部位，鑒定5-HT1A受體。
根據前述方法進行(3H-8-OH-DPAT)的結合[參見Wong etal.，J.Newral Transm.64251-269(1985)]。簡要地說，將從大腦皮層分離出突觸體膜置于2ml 50mM Tris-HCl(pH7.4)、10μm巴吉林、0.6mM抗壞血酸、0.4nM3H-8-OH-DPAT和1至1000mM試驗化合物的混合物中，于37℃保溫10分鐘，通過玻璃纖維(GFB)過濾器減壓過濾試樣，終止結合。過濾器用5ml冰冷卻的緩沖液洗滌兩次，放入裝有10ml PCS(Amersham/Searle)閃爍液體的閃爍計數管中，用液體閃爍分光計測定放射性。在分離試樣中還含有在10μM未標記的8-OH-DPAT，以形成非特異性結合，3H-8-OH-DPAT的特異性結合定義為在存在或不存在未標記的8-OH-DPAT時，放射性結合的差異。
本發明各化合物的測定結果列于表Ⅰ。表Ⅰ中，第一欄表示被測定化合物的實例編號，第二欄表示抑制3H-8-OH-DPAT結合50%需要的試驗化合物的量(以毫微摩爾濃度表示)，在表Ⅰ中表示為IC50。抑制3H-8-OH-DPAT的結合小于50%的化合物，其抑制百分比列于括號內。
表Ⅰ實施例 IC50(a)1 (6%)(b)3 (5%)(b)5 (11%)(b)7 (21%)(b)
9 11nM10 2.1nM11 5.7nM12 5.1nM(a)抑制8-OH-DAPT結合50%的濃度(毫微摩爾)(b)抑制8-OH-DPAT(100毫微摩爾)結合小于50%的百分比。
最好在給藥之前配制本發明化合物，因此本發明的又一實施例是藥用制劑，它包括本發明化合物和其藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明的藥用制劑可采用公知的、易得到的成分按已知方法配制。制備本發明的組合物時，該活性成分通常與載體混合，或被載體稀釋，或包容在載體內呈膠囊、小囊、薄片或其它包容體形狀。當載體用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體材料，對活性成分起載體、賦形劑或介質的作用。因此組合物可呈片劑，丸劑、粉劑、錠劑、小囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿、氣霧劑(如固體或溶于液體介質)、軟膏(如含10%以下重量的活性化合物)、軟和硬的明膠膠囊、栓劑、無菌注射液和無菌包裝粉劑。
適宜的載體、賦形劑和稀釋劑的一些實例包括乳糖，右旋糖，蔗糖，山梨醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯樹膠，磷酸鈣，藻酸鹽，黃蓍膠，明膠，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，水，糖漿，甲基纖維素，羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯，滑石粉，硬脂酸鎂和礦物油。這些制劑還可包括潤滑劑，濕潤劑，乳化劑和混懸劑，防腐劑，增甜劑可調味劑。可采用公知方法配制本發明的組合物，以致對患者給藥后提供速釋、緩釋或延遲釋放活性成分。
最好將組合物配制成單位劑型，每一劑量約5至500mg，更常用的是含約1至10mg活性成分。術語“單位劑型”指的是物理獨立單位，適于人體和其它哺乳動物的單元劑量，每一單位含有按產生所要求的治療作用計算的預定量活性材料，以及適宜的藥用載體。
下述制劑實施例僅用來說明本發明，并不以任何方式限制本發明的范圍。
制劑1用下述諸成分制備硬明膠膠囊重量(mg/膠囊)甲酯 25干淀粉 425硬脂酸鎂 10總量 460mg將上述成分混合，裝入硬明膠膠囊，制成每顆重460mg的膠囊。
制劑2用下述諸成分制備片劑重量(mg/片)4-(二正丙氨基)-6-氨基羰基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚 25微晶纖維素 625膠態二氧化硅 10硬脂酸 5將這些成分混合壓制成每片重665mg的片劑。
制劑3用下述諸成分制備干粉吸入制劑重量%4-(二乙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸乙酯 5乳糖 95將活性化合物與乳糖混合，再將該混合物加到干粉吸入器。
制劑4按如下所述制備每片含60mg活性成分的片劑(2aS，4R)-N，N-二甲基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-羧酰胺 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%的水溶液) 4mg羧酸甲基鈉淀粉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉 1mg-總量 150mg將活性成分、淀粉和纖維素通過20目美國篩并均勻混合，聚乙烯吡咯烷酮溶液與隨后通過4目美國篩得到的粉末混合，如此形成的顆粒在50-60℃干燥，通過16目美國篩，然后，將預先通過30目美國篩的羧酸甲基鈉淀粉、硬脂酸鎂和滑石粉和所得到顆粒混合后，在壓片機上壓制成每片重150mg的片劑。
制劑5按如下所述制備每顆含20mg藥物的膠囊(2aS，4R)-4-(二正丙氨基)-6-
氨基羰基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚 20mg淀粉 169mg硬脂酸鎂 1mg-總量 190mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過20目美國篩，裝入硬明膠膠囊內制成每顆重190mg的膠囊。
制劑6按如下所述制備每粒含225mg活性成分的栓劑(2aS，4R)-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸甲酯 225mg飽和脂肪酸甘油脂加至 2，000mg將活性成分通過60目美國篩，懸浮于用最小熱需量預熔的飽和脂肪酸甘油脂中，然后將該混合物倒入額定容量2g的栓劑模中，冷卻成栓劑。
制劑7按如下所述制備每5ml含50mg藥物的混懸液劑型4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[c，d]吲哚-6-硫代羧酸S-甲酯 50mg合成生物聚合膠 4mg羧甲基鈉纖維素(11%)和微晶纖維素(89%) 50mg蔗糖 1.75g
苯甲酸鈉 10mg調味劑 適量著色劑 適量凈化水 加至5ml將藥物、蔗糖和合成生物聚合膠混合，通過10目美國篩，然后與預制的微晶纖維素和羧甲基鈉纖維素的水溶液混合，攪拌下加入一些水稀釋苯甲酸鈉、調味劑和著色劑，然后加入足夠水制成所需體積。
制劑8按如下所述制備每顆含150mg藥物的膠囊4-(甲氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚-6-羧酸甲酯 50mg淀粉 507mg硬脂酸鎂 3mg-總量 560mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過20目美國篩，裝入硬明膠膠囊，制成每顆重560mg的膠囊。
權利要求
1.制備下式化合物或其藥學上可接受鹽的方法
該方法的特征在于a)在鈀催化劑存在下，使下式化合物與CO和Q-H反應
式中R′是氫，C1-4烷基，C3-4鏈烯基，環丙基甲基，苯基取代的C1-4烷基，-COR4，-(CH2)nS(C1-4烷基)，或-(CH2)nC(O)NR9R10；R2是氫，C1-4烷基，C3-4鏈烯基或環丙基甲基；n是1至4；R4是氫，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷氧基或苯基；R9和R10分別為氫，C1-4烷基，或C5-8環烷基；B是氨基保護基團，得到下式化合物
式中R1、R2和B的定義同前，Q是R3O-或R5R6N-其中R3是C1-8烷基，取代的C1-8烷基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-4烷基)，取代的芳基(C1-4烷基)，或C3-7環烷基；R5和R6分別為氫，C1-4烷基，由苯基取代的C1-4烷基，苯基，或R5和R6一起形成C3-5雜環，但必須R5和R6不都是氫；b)下式化合物與R3XH反應
得到下式化合物
式中R1、R2、R3和B的定義同前；c)下式化合物與
反應
式中R1、R2、R3和B的定義同前，Y是離去基團，分別得到下列化合物
式中R1、R2、R3、R5、R6和Y的定義同前；d)由氫取代下式化合物的1-氮保護基團B
得到下式化合物
式中R1、R2、和Q的定義同前，B是氨基保護基團。
2.按權利要求1所述制備下式化合物及其藥學上可接受鹽的方法
式中Q是OR3;B是氫;R1是氫，C1-4烷基或C3-4鏈烯基;R2是氫或C1-4烷基;R3是C1-4烷基。
3.按權利要求2制備化合物及其藥學上可接受的鹽的方法，其中R1和R2各自為C2-3烷基，R3是甲基、乙基或異丙基。
4.按權利要求3制備化合物及其藥學上可接受的鹽的方法，其中R1和R2各自為正丙基，R3是甲基或乙基。
5.按權利要求1制備化合物及其藥學上可接受的鹽的方法，其中R1和R2分別為氫或C1-4烷基;Q是NR5R6;R5和R6分別為氫，C1-4烷基，苯(C1-4烷基)，苯基或R5和R6一起形成C6-5雜環，但必須R5和R6不都是氫;B是氫。
6.按權利要求5制備化合物及其藥學上可接受的鹽的方法，其中R1和R2分別為C2-3烷基，R5和R6分別為氫或C1-4烷基，但必須R5和R6不都是氫。
7.按權利要求6制備化合物及其藥學上可接受的鹽的方法，其中R1和R2各自為正丙基，R5和R6各自為甲基。
8.按權利要求1制備化合物及其藥學上可接受的鹽的方法，其中Q是SR。
9.按權利要求1制備下式化合物的基本上純立體異構體的方法
10.制備下式化合物的方法
式中A是氫，
，NR5R6，NHC(O)R6，NHSO2R6，O-酰基，O-芐基或CF3;R1是氫，C1-4烷基，C3-4鏈烯基，環丙基甲基，苯基，取代的C1-4烷基，-COR4-(CH2)nS(C1-4烷基)，或-(CH2)nCONR9R10;R2是氫，C1-4烷基，C3-4鏈烯基或環丙基甲基;Q是OR3，SR3，NR5R6或氫;R3是C1-8烷基，取代的C1-6烷基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-4烷基)，取代的芳基(C1-4烷基)，或C3-7環烷基;n是1至4;R4是氫，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷氧基或苯基;R5和R6分別為氫，C1-4烷基，由苯基取代的C1-4烷基，苯基或R5和R6一起形成C3-5雜環;R9和R10分別為氫，C1-4烷基，或C5-8環烷基，但必須當R9和R10之一是環烷基時另一是氫;X是氧或硫;該方法包括用氫取代下式化合物的氨基保護基團B，在2a位是S、4位是R的構形
式中A、R1和R2的定義同前。
11.制備藥用制劑及其藥學上可接受鹽的方法，該方法包括下式化合物與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或其賦形劑混合
式中R1是氫，C1-4烷基，C3-4鏈烯基，環丙基甲基，苯基取代的C1-4烷基，-COR4，-(CH2)nS(C1-4烷基)，或-(CH2)nC(O)NR9R10;R2是氫，C1-4烷基，C3-4鏈烯基，或環丙基甲基;Q是OR3，SR-3，NR5R6或氫;R3是C1-8烷基，取代的C1-8烷基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-4烷基)，取代的芳基(C1-4烷基)，或C3-7環烷基;n是1至4;R4是氫，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷氧基或苯基;R5和R6分別為氫，C1-4烷基，由苯基取代的C1-4烷基，苯基，或R5和R6一起形成C3-5雜環，但必須R5和R6不都是氫;R9和R10分別為氫，C1-4烷基，或C5-8環烷基;B是氫，C1-4烷基，或氨基保護基;X是氧或硫。
12.制備藥用制劑及其藥學上可接受鹽的方法，該方法包括下式化合物與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或其賦形劑混合
式中A是
，氫，鹵素，CN，NO2，NR5R6，NHC(O)R6，-NHSO2R6，X(C1-4烷基)，OH，O-酰基，O-芐基或CF3;R1是氫，C1-4烷基，C3-4鏈烯基，環丙基甲基，苯基取代的C1-4烷基，-COR4-(CH2)nS(C1-4烷基)，或-(CH2)nCONR9R10;R2是氫，C1-4烷基，C3-4鏈烯基或環丙基甲基;Q是OR3，SR3，NR5R6或氫;R3是C1-8烷基，取代的C1-8烷基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-4烷基)，取代的芳基(C1-4烷基)，或C3-7環烷基;n是1至4;R4是氫，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷氧基或苯基;R5和R6分別為氫，C1-4烷基，由苯基取代的C1-4烷基，苯基，或R5和R6一起形成C3-5雜環;R9和R10分別為氫，C1-4烷基，或C5-6環烷基，但必須當R9和R10之一為環烷基時另一個是氫;B是氫，C1-4烷基或氨基保護基;X是氧或硫;其中2a位是S、4位是R的構型。
全文摘要
本文介紹4-氨基-6-取代-六氫化苯并[cd]吲哚，通過改變5-HT
文檔編號A61K31/40GK1054419SQ91101188
公開日1991年9月11日 申請日期1991年2月25日 優先權日1990年2月26日
發明者托馬斯·J·克雷斯, 馬文·R·萊安納, 邁克爾·J·馬丁內利, 巴里·C·彼得森, 邁克爾·E·弗洛, 馬克·M·福爾曼 申請人:伊萊利利公司