專利名稱：一種多甲氧基黃酮注射劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑領域，具體地說是多甲氧基黃酮注射劑及其制備方法。
背景技術：
多甲氧基黃酮是從蕓香科植物的果實中提取得到的一種混合物。其主要成分為川陳皮素(Nobiletin，5，6，7，8，3`，4`-六甲氧基黃酮)和紅橘素(tangeretin，5，6，7，8，4`-五甲氧基黃酮)，此外，還有甜橙素(senensetin，5，6，7，3`，4`-五甲氧基黃酮)，七甲氧基黃酮(heptamethoxyflavone，3，5，6，7，8，3`，4`-七甲氧基黃酮)，異甜橙素(isosenensetin，5，7，8，3`，4`-五甲氧基黃酮)等(結構式如下)。據相關文獻報導，多甲氧基黃酮具有抗真菌感染、治療高血壓和糖尿病、預防和治療慢性風濕病、抗癌、治療老年癡呆、減肥等多種藥用功能。
川陳皮素 紅橘素 七甲氧基黃酮 甜橙素 異甜橙素在中國專利《柑桔多甲氧基黃酮抗癌藥物組合物及其制備》(公開號CN1436528A，
公開日2003年8月20日)中公開了一種多甲氧基黃酮注射劑，由多甲氧基黃酮與丙二醇以重量體積比5∶1的比例配置成注射液。多甲氧基黃酮雖然能溶解在丙二醇中，但用水稀釋后會在很短的時間內產生沉淀而無法注射，而且完全以醇為溶劑的溶液不宜直接用作注射，所以這一技術方案，因為穩定性差，不符合藥用標準，不適宜于工業生產。

發明內容
本發明的目的在于克服現有技術中存在的不足，提供一種穩定性好，符合藥用標準的多甲氧黃酮注射劑。
本發明提供了一種多甲氧黃酮注射劑，同時也提供了一種制備方法。
本發明公開了一種多甲氧基黃酮注射劑，包括以下組份多甲氧基黃酮、醇、表面活性劑；其中所說的多甲氧基黃酮為川陳皮素、紅橘素、甜橙素、七甲氧基黃酮、異甜橙素中的任意兩種或兩種以上的混合物。為了達到藥用的標準，多甲氧基總黃酮含量應在80％以上。
多甲氧基黃酮由于其結構上的原因，是一種難溶于水的物質，在水中幾乎不溶，在醇中的溶解性較好。但其醇溶液在被一定量的水稀釋后，在很短的時間內即出現沉淀，而且完全以醇為溶劑的溶液不宜直接用作注射。因此要將多甲氧基黃酮以注射劑的形式給藥，必須解決其在水溶液中的溶解性和穩定性的問題。
經過試驗發現，將醇與表面活性劑合用，不僅可以大大增加多甲氧基黃酮在水中的溶解度，而且可以使多甲氧基黃酮在水中穩定地以溶液的形式存在4個小時以上，在此時間內注射，不會由于多甲氧基黃酮在物理性質上的不穩定(析出沉淀)而引起安全上的問題，能夠滿足靜脈注射的要求。
其中多甲氧基黃酮與醇的重量體積比為1∶0.01-0.1。
處方中醇的用量視醇的種類而定，若用乙醇，其用量為100mg多甲氧基黃酮加入乙醇1ml以上，以1ml為宜；若用1，2-丙二醇，其用量為100mg多甲氧基黃酮加入1，2-丙二醇3ml以上，以3ml為宜。
其中多甲氧基黃酮與表面活性劑的重量份比為1∶4-60。
醇與表面活性劑和多甲氧基黃酮要以一定的比例配合使用，才能保證其水溶液的物理性質在較長的時間內保持穩定，其中表面活性劑與多甲氧基黃酮的比例是關鍵。以重量計，多甲氧基黃酮與表面活性劑的比例應在1∶4-60。由于表面活性劑的濃度過大會引起溶血性，過敏性等特殊安全性的隱患，所以，要控制表面活性劑的用量。表面活性劑的種類選擇也很重要，以HLB在13～19之間的為宜，如吐溫-80、聚氧乙烯氫化蓖麻油(以巴斯夫的RH60為佳)。
本發明公開的多甲氧基黃酮注射劑，溶解性好，而且其水溶液在較長的時間內保持穩定，能夠滿足靜脈注射的需要，并具有很好的安全性。
本發明還公開了一種制備多甲氧基黃酮注射劑的方法，包括以下步驟將表面活性劑、醇和多甲氧基黃酮在密閉容器中混和后，置于35～70℃的水浴中加熱，以45～60℃為佳，令其全溶。取出，在室溫中放置半小時以上，備用。以上溶液經除熱源、濾過和滅菌等工序達到注射劑的要求后，分裝，臨用前視情況加入適當比例的注射用水或注射用氯化鈉溶液或注射用葡萄糖溶液稀釋后，供肌肉注射或靜脈注射。
經檢測，本發明制備的多甲氧基黃酮注射劑各項指標均符合藥學標準。
在實際臨床應用中，多甲氧基黃酮的用量視所要預防或治療的疾病的種類而定。
具體實施例方式
實施例1稱取聚氧乙烯氫化蓖麻油(RH60)180克于可密閉容器中，加入無水乙醇400毫升，室溫下混勻成液體狀態，再加入川陳皮素、紅橘素、甜橙素、七甲氧基黃酮、異甜橙素的混合物30克，容器密閉后，50℃水浴令其全溶。取出，室溫放置45分鐘。然后加入液體總重量0.1％的針用活性炭，室溫攪拌20分鐘，用4號砂芯濾棒過濾后，用0.22μф300mm無菌膜加壓過濾，預測含量及熱原合格后，無菌分裝1000瓶。臨用前以5ml注射用水稀釋后，可供肌肉注射。
實施例2稱取600克吐溫-80于可密閉容器中，加入無水乙醇1000毫升，室溫下混勻成液體狀態，再加入川陳皮素、紅橘素、甜橙素的混合物100克，容器密閉后，70℃水浴令其全溶。取出，室溫放置60分鐘。然后加入液體總重量0.5％的針用活性炭，室溫攪拌15分鐘，用4號砂芯濾棒過濾后，用0.22μф300mm無菌膜加壓過濾，預測含量及熱原合格后，無菌分裝1000瓶。臨用前以100ml 0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液稀釋后，可供靜脈注射。
實施例3稱取聚氧乙烯氫化蓖麻油(RH40)400克于可密閉容器中，加入1，2-丙二醇1500毫升，室溫下混勻成液體狀態，再加入甜橙素、七甲氧基黃酮的混合物50克，容器密閉后，35℃水浴令其全溶。取出，室溫放置70分鐘。然后加入液體總重量0.3％的針用活性炭，室溫攪拌30分鐘，用4號砂芯濾棒過濾后，用0.22μф300mm無菌膜加壓過濾，預測含量及熱原合格后，無菌分裝1000瓶。臨用前以100ml 0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液稀釋后，可供靜脈注射。
實施例4稱取聚氧乙烯氫化蓖麻油(60)300克于可密閉容器中，加入無水乙醇500毫升，室溫下混勻成液體狀態，再加入川陳皮素、異甜橙素的混合物10克，容器密閉后，50℃水浴令其全溶。取出，室溫放置45分鐘。然后加入液體總重量0.4％的針用活性炭，室溫攪拌25分鐘，用4號砂芯濾棒過濾后，用0.22μф300mm無菌膜加壓過濾，預測含量及熱原合格后，無菌分裝1000瓶。臨用前以100ml0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液稀釋后，可供靜脈注射。
權利要求
1.一種多甲氧基黃酮注射劑，包括以下組份多甲氧基黃酮、醇、表面活性劑；其中所說的多甲氧基黃酮為川陳皮素、紅橘素、甜橙素、七甲氧基黃酮、異甜橙素中的任意兩種或兩種以上的混合物。
2.根據權利要求1所述的多甲氧基黃酮注射劑，其特征是所述的多甲氧基黃酮與醇的重量體積比為1∶0.01-0.1。
3.根據權利要求1所述的多甲氧基黃酮注射劑，其特征是所述的多甲氧基黃酮與表面活性劑的重量份比為1∶4-60。
4.根據權利要求1、2所述的多甲氧基黃酮注射劑，其特征是所述的醇為乙醇或丙二醇。
5.根據權利要求1、3所述的多甲氧基黃酮注射劑，其特征是所述的表面活性劑選自HLB值為13-19。
6.根據權利要求5所述的多甲氧基黃酮注射劑，其特征是所述的表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油。
7.制備如權利要求1所述的多甲氧基黃酮注射劑，包括以下步驟將表面活性劑、醇和多甲氧基黃酮在密閉容器中混和后，置于35～70℃的水浴中加熱，令其全溶；取出，在室溫中放置半小時以上；除熱源，濾過，滅菌。
全文摘要
本發明公開了一種多甲氧基黃酮注射劑，組份包括多甲氧基黃酮、醇、表面活性劑；其中所說的多甲氧基黃酮為川陳皮素、紅橘素、甜橙素、七甲氧基黃酮、異甜橙素中的任意兩種或兩種以上的混合物。本發明解決了多甲氧基黃酮注射劑的溶解性與穩定性問題，并且安全性好，符合藥用標準，適合于肌肉及靜脈注射。本發明還公開了一種制備多甲氧基黃酮注射劑的方法。
文檔編號A61P29/00GK1836657SQ20051004942
公開日2006年9月27日 申請日期2005年3月23日 優先權日2005年3月23日
發明者潘福生, 胡凱, 葉杉 申請人:杭州華東醫藥集團生物工程研究所有限公司