專利名稱：一種復(fù)方十一烯酸納米乳及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及ー種可以抗真菌、治療人的頭癬、股癬、足癬及寵物的皮膚癬菌病等皮膚真菌感染的復(fù)方十一烯酸的藥物新劑型，特別涉及一種澄清透明的復(fù)方十一烯酸納米乳及其制備方法。
背景技術(shù)：
十一烯酸為淡黃色液體；色澤受光與空氣影響，遇冷則變成乳白色結(jié)晶性團(tuán)塊，其抑菌機(jī)理是能有效的抑制真菌的繁殖。十一烯酸可以治療頭癬、股癬、足癬及寵物的皮膚癬菌病等皮膚真菌感染，效果顯著。但是，十一烯酸幾乎不溶于水，目前臨床上使用的十一烯酸劑型有軟膏劑及醇溶剤。軟膏劑或醇溶劑具有刺激性大、穩(wěn)定性差、揮發(fā)性大、透皮性差和生物利用度低的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題與缺陷，本發(fā)明的目的是提ー種藥物穩(wěn)定性高， 刺激性小、透皮性強(qiáng)、生物利用度高，并且溶解度高、緩釋性好的復(fù)方十一烯酸納米乳。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是復(fù)方十一烯酸納米乳，它是由下列質(zhì)量百分比的原料組成
表面活性劑18. 05% 38. 62%
助表面活性劑0 9. 15%
油0 3. 50%
i^一烯酸0. 50% 5. 18%
肉桂醛0. 50% 3. 00%
丁香酚0. 50% 3. 00%
余量是蒸餾水，上述成分的質(zhì)量百分比之和為100%。本發(fā)明復(fù)方十一烯酸納米乳的優(yōu)選配比 表面活性劑21. 46% 38. 12% 助表面活性劑 0. 56% 8. 24%
油0. 50% 3. 14%
i^一烯酸1. 02% 4. 72%
肉桂醛0. 80% 2. 50%
丁香酚0. 80% 2. 50%
余量是蒸餾水，上述成分的質(zhì)量百分比之和為100%。在表面活性劑的選擇上，本發(fā)明選用無(wú)毒性和生物相容性好的非離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩(wěn)定，不易受強(qiáng)電解質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，并且與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小。理論上，0/W型納米乳狀液的制備需要表面活性劑的HLB值介于8 18之間，考慮到制備ェ藝的簡(jiǎn)單性，即納米乳的易形成性和制備出來(lái)的納米乳的穩(wěn)定性，本發(fā)明選用HLB介于10 15之間的液態(tài)非離子型表面活性剤。所選用的表面活性劑是RH40、EL40、吐溫-80的任ー種或幾種的混合物。本發(fā)明根據(jù)當(dāng)乳化油相所需的表面活性劑的HLB與表面活性劑相近吋，所形成的乳狀液穩(wěn)定的原則，選用的油脂有肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、油酸乙酷、三乙酸甘油酷、杏仁油、小麥胚芽油、乙酸乙酯和橄欖油的ー種或幾種混合物。這些油常溫下呈液態(tài)、無(wú)不良?xì)馕丁１景l(fā)明中也可以僅用十一烯酸、丁香酚、肉桂醛作為油相，而不用其它油，也可以制成復(fù)方十一烯酸納米乳。所述的助表面活性劑是無(wú)水乙醇、1，2-丙ニ醇、丙三醇的任ー種或幾種的混合物。本發(fā)明中的助表面活性劑不是復(fù)方十一烯酸納米乳必要的成分，在助表面活性劑的比例為零的情況下，也可以形成復(fù)方十一烯酸納米乳。 本發(fā)明中十一烯酸、丁香酚、肉桂醛三者都有抗真菌作用，其抗菌機(jī)理不同。十一烯酸抑菌機(jī)理是能有效的抑制真菌的繁殖；丁香酚和肉桂醛的抑菌機(jī)理主要作用于真菌的細(xì)胞膜的不同部位，達(dá)到殺滅真菌目的，故三者結(jié)合既能抑制真菌的増殖，又能將已有的真菌殺滅，達(dá)到徹底的抗真菌效果。本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測(cè)，液滴直徑分布在1 IOOnm之間，外觀為黃色或無(wú)色的透明液體，具有很好的穩(wěn)定性
1、經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性
經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性是指納米乳在室溫自然變化條件下貯藏時(shí)，外觀隨時(shí)間延長(zhǎng)而發(fā)生變化的程度。該復(fù)方十一烯酸納米乳持久透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀，則說(shuō)明經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性好。這是評(píng)價(jià)納米乳的ー個(gè)重要指標(biāo)。2、熱貯穩(wěn)定性
將該復(fù)方十一烯酸納米乳置于試管，密封，置于37°C恒溫水浴箱中貯存14天，該液熱貯后外觀透明。3、抗冷凍穩(wěn)定性
將該復(fù)方十一烯酸納米乳在冰箱中_4°C保存一周后。恢復(fù)至室溫。如果納米乳在-4°C 成固體，恢復(fù)至室溫，恢復(fù)至透明，且放置一周后繼續(xù)透明，則認(rèn)為抗冷凍性好。4、加速穩(wěn)定性
將該復(fù)方十一烯酸納米乳置于試管，密封，在15000r/min的轉(zhuǎn)速下離心20分鐘，沒(méi)有分層，仍澄清透明。本發(fā)明的復(fù)方十一烯酸納米乳具有治療真菌性皮膚病、治療頭癬、股癬、足癬等皮膚真菌感染等病癥。
用法及用量取本品(含十一烯酸2%、肉桂醛2%、丁香酚2%)適量涂抹于患處皮膚。本發(fā)明的復(fù)方十一烯酸納米乳與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn) 1)熱力學(xué)穩(wěn)定性高，不分相、不沉淀，貯存穩(wěn)定性提高。2)透光性好，任何不均勻性或沉淀物的存在易被發(fā)現(xiàn)，感觀品質(zhì)提高。3)具有良好的增溶作用，可以有效的提高復(fù)方十一烯酸的溶解度，增強(qiáng)其透皮效果，從而提高了十一烯酸的生物利用度。4)與肉桂醛、丁香酚相配伍，結(jié)合各自的優(yōu)點(diǎn)，形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，提高藥效。
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以下通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)和對(duì)比試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果。試驗(yàn)例1復(fù)方十一烯酸納米乳治療貓錢(qián)癬與其他制劑的對(duì)比試驗(yàn)
將36例患有錢(qián)癬的貓隨機(jī)分為復(fù)方十一烯酸納米乳組和武漢馬應(yīng)龍藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)的復(fù)方十一烯酸鋅軟膏組兩組。復(fù)方十一烯酸納米乳組18例采用復(fù)方十一烯酸納米乳涂抹于去毛的患處，復(fù)方十一烯酸鋅軟膏組18例采用復(fù)方十一烯酸鋅軟膏涂抹去毛的患處。結(jié)果比較兩組治療效果，復(fù)方十一烯酸納米乳組治愈率達(dá)88. 89%，總有效率高達(dá)94. 44%。復(fù)方i^一烯酸鋅軟膏組治愈率為77. 78%，總有效率為83. 33%。兩組統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，差異具有顯著性((P<0. 05)。試驗(yàn)例2復(fù)方十一烯酸納米乳治療犬的石膏樣小孢霉皮膚感染與其他制劑的對(duì)比試驗(yàn)
將42例皮膚感染石膏樣小孢霉的犬隨機(jī)分為處理組和對(duì)照組兩組。試驗(yàn)組21例采用復(fù)方十一烯酸納米乳涂抹于犬去毛患處，對(duì)照組21例采用廣州白云山生產(chǎn)的克霉唑乳膏涂抹犬去毛患處。結(jié)果比較兩組治療效果，試驗(yàn)組治愈率達(dá)90. 47%，總有效率高達(dá) 95.24%。對(duì)照組治愈率為71. 43%，總有效率為85. 71%。兩組統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，有顯著性差異 (P<0. 05)。說(shuō)明復(fù)方十一烯酸納米乳對(duì)治療犬石膏樣小孢霉皮膚感染的效果明顯優(yōu)于酮康唑納米乳的效果。以下通過(guò)具體實(shí)施例來(lái)進(jìn)ー步闡述本發(fā)明所述藥物的組成和制備方法。實(shí)施例1
EL40 24. 37g、無(wú)水乙醇3. 15g、三乙酸甘油酯3. 00g、i^一烯酸3.90g、肉桂醛 0. 80g、丁香酚 0. 80g、蒸餾水 63. 98g。上述各組分制成復(fù)方十一烯酸納米乳，包括下列步驟
1 )按配方稱取表面活性剤，単獨(dú)使用或與表面活性劑或與助表面活性按比例復(fù)配，計(jì)算該體系的HLB值，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?br> 2)按配方稱取十一烯酸、肉桂醛、丁香酚三者混合或再與ー種或幾種油混合使用，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?br> 3 )將步驟1)所得表面活性劑和步驟2)所得油相混合，攪拌均勻，然后緩慢向混合物中滴加蒸餾水，邊加邊攪拌，加水和攪拌過(guò)程中該混合物體系會(huì)出現(xiàn)由稀變粘稠，最后又由粘稠變稀的一系列變化，直至形成納米乳。實(shí)施例2
EL40 25. 47g、油酸乙酷3. 50gW^一烯酸2. 50g、肉桂酸1. 00g、丁香酚2. 50g、蒸餾水 65. 03go實(shí)施例3
RH40 22. 80g、無(wú)水乙醇 7. 15g、l，2-丙ニ醇 2. OOgW^一烯酸 5. 18g、肉桂醛 2. 00g、丁香酚0. 5g、蒸餾水60. 37g。實(shí)施例4
RH40 23. 06g、l，2-丙ニ醇 0. 56gW^一烯酸 4. 72g、肉桂醛 2. 50g、丁香酚 2. 00g、蒸餾水
6 し Ibg0實(shí)施例5
RH40 38. 12g、小麥胚芽油1. 01g、乙酸乙酯2. 00g、i^一烯酸1. 02g、肉桂醛3. 00g、丁香酚 3. 00g、蒸餾水 51.85g。實(shí)施例6
吐溫-80 18. 62g、RH40 20. 00g、無(wú)水乙醇 8. 13g、4^ 一烯酸 2. 03g、肉桂醛 0. 50g、丁香酚 0. 50g、蒸餾水 50. 22g。實(shí)施例7
RH40 21. 46g、i^一烯酸 1. 79g、肉桂酸 1. 00g、丁香酚 1. 00g、蒸餾水 74. 75g。實(shí)施例8
EL40 30. OOgW^一烯酸 3. 33g、肉桂酸 0. 80g、丁香酚 1. 00g、蒸餾水 64. 87g。實(shí)施例9
EL40 24. 17g、i^一烯酸 3. 61g、肉桂醛 2. 00g、丁香酚 2. 00g、蒸餾水 68. 22g。實(shí)施例10
RH40 25. 16g、i^一烯酸3. Hg、杏仁油3. 14g、無(wú)水乙醇1. 00g,肉桂酸0. 50g、丁香酚 1. 50g、蒸餾水 65. 56g。實(shí)施例11
EL40 23. 35g、i^一烯酸4. 12g、無(wú)水乙醇8. 24g、肉桂酸1. 20g、丁香酚0. 80g、蒸餾水 62. 29g0實(shí)施例12
EL40 18.05g、_ 蒸餾水78. 94g。實(shí)施例13 RH40 29.03g、_實(shí)施例14 EL40 23.37g、
61. 58g。
-j^一烯酸 0. 50g、橄欖油 1. 01g、ΙΡΜ0. 50g、肉桂酸 0. 50g、丁香酚 0. 50g、
葉^一烯酸3. 23g、肉桂酸1. 50g、丁香酚0. 80g、蒸餾水65. 44g。 i^一烯酸3. 80g、丙三醇8. 15g、肉桂醛0. 60g、丁香酚2. 50g、蒸餾
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方十一烯酸納米乳，其特征在干，由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑18. 05% 38. 62%、助表面活性劑0 9. 15%、油0 3. 50% W^一烯酸0. 50% 5. 18%、肉桂醛0. 50% 3. 00%、丁香酚0. 50% 3. 00%、余量是蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為 100% ；所述的表面活性劑是RH40、EL40、吐溫-80的任ー種或幾種混合物；所述的助表面活性劑是無(wú)水乙醇、1，2-丙ニ醇，丙三醇的任意ー種或幾種混合物；所述油是IPM、油酸乙酷、三乙酸甘油酷、杏仁油、小麥胚芽油、乙酸乙酯和橄欖油的任 ー種或幾種混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方十一烯酸納米乳，其特征在干，由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑21. 46% 38. 12%、助表面活性劑0. 56% 8. 24%、油0. 50% 3. 14%、 -j^一烯酸1. 02% 4. 72%、肉桂酸0. 80% 2. 50%、丁香酚0. 80% 2. 50%、余量是蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方十一烯酸納米乳，其特征在干，該納米乳液滴直徑大小在1 IOOnm之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制成復(fù)方十一烯酸納米乳，包括下列步驟1)按配方稱取表面活性剤，単獨(dú)使用或與表面活性劑或與助表面活性按比例復(fù)配，計(jì)算該體系的HLB值，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?)按配方稱取十一烯酸、肉桂醛、丁香酚三者混合或再與ー種或幾種油混合，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?)將步驟1)所得表面活性劑和步驟2)所得油相混合，攪拌均勻，然后緩慢向混合物中滴加蒸餾水，邊加邊攪拌，加水和攪拌過(guò)程中該混合物體系會(huì)出現(xiàn)由稀變粘稠，最后又由粘稠變稀的一系列變化，直至形成納米乳。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種復(fù)方十一烯酸納米乳，由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑18.05%～38.62%、助表面活性劑0～9.15%、油0～3.50%、十一烯酸0.50%～5.18%、肉桂醛0.50%～3.00%、丁香酚0.50%～3.00%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。本發(fā)明的納米乳增強(qiáng)了十一烯酸的溶解度，提高了其藥物穩(wěn)定性和生物利用度，延緩其在體內(nèi)的代謝時(shí)間；并與肉桂醛和丁香酚配伍，擴(kuò)大抑菌譜，減少用藥量，降低用藥成本，在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣闊的市場(chǎng)前景。
文檔編號(hào)A61K31/085GK102526010SQ20121000127
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月5日
發(fā)明者吳敬超, 張峰華, 歐陽(yáng)五慶, 董璐 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)