專利名稱：：具有準確的用量分割功能的制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及可以準確地分割藥物的量的片劑、通過分割其特性改變的片劑、即使分割也維持掩蔽(masking)功能的片劑、穩定地保持配合性差的多種藥物的片劑和具有對兒童安全(childproof)功能的片劑以及這些片劑的制造方法。
背景技術：
：刻痕片(割線鏈)為根據服用量由藥劑師或患者分割的片劑，對服用量管理進行最優化，提高處方時的靈活性(例如參照日本特開平9-104619號公報、美國專利第5520929號)。但是，對于藥物均勻分散在片劑整體中的片劑，僅通過設置刻痕，分割時經常難以均等分割，服用量的誤差成為問題。此外，對于這些以往的刻痕片，健康人通過正確的操作準確地分割時，各斷片都含有準確的藥物量，但是在實際的醫療現場中，在各種環境下，不能設法減少各種疾病的患者或醫療從事者操作時的人為誤差。此外已知，以準確的用量分割為目的，在片劑內配置有含有活性成分的多個核的刻痕片、所謂的有核片(例如參照W003/026560號說明書、W003/051339號說明書、PharmaceuticalResearch,Vol.21,No.7,2004年7月，pll77_1183)。但是，有核片由于制造工序復雜，損失多，此外由于制造速度不能提高，有制造成本高的問題。而且，上述有核片的核部分的一部分或全部被外層包埋，在這一點上與不需要外層的本發明不同。另一方面，根據藥劑的活性成分的種類存在具有不愉快氣味或味道的活性成分，為了掩蔽它們有時進行薄膜包衣(例如參照日本特開平8-53345號公報)。此外，為了使對光、水分、濕氣或服用后接觸的胃液等體內成分不穩定的活性成分穩定化，有時進行薄膜包衣。進一步地，例如已知為了確保腸溶性等賦予特定功能而進行了薄膜包衣的片劑。但是，這些功能性片劑有由于分割而喪失這些功能的問題。進一步地，雖然在一片中含有多種藥物對患者來說是方便的，但是在藥物中有由于配合性差而難以制成合劑的情況。
發明內容本發明的第一目的在于，提供可以準確地分割藥物量的刻痕片。本發明的第二目的在于，提供在分割前后保持藥物釋放控制功能的包覆刻痕片、或在分割前后藥物釋放控制功能變化的包覆刻痕片。本發明的第三目的在于，提供可以在一片中穩定地保持配合性差的多種藥物的片劑。本發明的第四目的在于，提供即使兒童、癡呆患者等誤服也不發揮藥效而確保安全，但通過具有一定以上智力者分割而發揮藥效的片劑。本發明的第五目的在于，提供達成上述目的的片劑的制造方法。這些課題通過如下所述的本發明解決。本發明第一方面為一種片劑，其包含多個可以含有藥物添加物的藥物含有部、和與它們連接的由可藥用成分構成的可以含有藥物的一個以上連接部，在該連接部上具有可以分割片劑整體的一個刻痕。即，為藥物含有部含有同種或不同種的藥物，該藥物含有部中的藥物含量相同或不同，若按照刻痕分割則得到藥物或藥物含量相同或不同的多個斷片的片劑。本發明第二方面為上述第一發明的片劑中的包覆片，為連接部和包覆層具有相同或不同的藥物釋放控制功能的片劑。本發明第三方面為一種片劑，其包含多個可以含有藥物添加物的藥物含有部、和與它們連接的由可藥用成分構成的可以含有藥物的一個以上連接部，至少兩個藥物含有部的組成不同。本發明第四方面為對具有刻痕的藥物含有部實施不溶性包覆得到的片劑，為若按照刻痕分割藥物含有部而服用則藥物實質地釋放的結構或組成的片劑。本發明第五方面為片劑的制造方法，該方法的特征在于，將相同截面的多個柱狀藥物組合物層沿柱的軸方向相連而成的柱狀物壓縮成型(第一步成型)，然后從與柱的軸方向不同的方向進行壓縮成型(第二步成型)。圖1為本發明第一方面的具體例。從上到下為平面圖、側面圖。在兩面上有刻痕。圖2為本發明第一方面的具體例。從上到下為平面圖、側面圖。在一面上有刻痕。圖3為本發明第一方面或本發明第二方面的具體例。從上到下為平面圖、側面圖。周圍的虛線表示包覆層。圖4為本發明第三方面的具體例。從上到下為平面圖、側面圖。圖5為本發明第四方面的兩個具體例。D層形成藥物實質地釋放的結構或組成。周圍的虛線表示包覆層。具體實施例方式本發明第一方面為一種片劑，其包含多個可以含有藥物添加物的藥物含有部、和與它們連接的由可藥用成分構成的可以含有藥物的一個以上連接部，在該連接部上具有可以分割片劑整體的一個刻痕。即，為藥物含有部含有同種或不同種的藥物，該藥物含有部中的藥物含量相同或不同，若按照刻痕分割則得到藥物或藥物含量相同或不同的多個斷片的片劑。本發明第一方面的片劑整體可以被包覆。本發明第一方面片劑的尺寸，只要不是不適于作為刻痕片進行分割程度的小、不便于作為片劑服用程度的大，則不特別限定。對于厚度為不妨礙分割的程度即可。對于形狀，只要通過通常的制造裝置或對其進行改變的制造裝置可以不難制造則不特別限定，可以舉出通常的片劑的概念的圓盤狀的片劑作為典型例。此外，也可以舉出高度低的三至六角柱狀片劑、長方體狀片劑作為典型例，只要不損害如下所述的各部的基本功能，則形狀不成為特別的問題。連接部的形狀，基本上希望上下面為平面，但是只要為可以保持藥物含有部的形態、而且對僅在刻痕部位的切斷無阻礙，則可以有起伏或凹凸。在一個連接部上設置一個刻痕。刻痕可以表述為刻溝，但是本說明書中，也包含刻溝，總稱為“刻痕”。在片劑上設置刻痕以及其通常的形狀已為該領域的技術常識。因此，只要患者或藥劑師可以不難地分割片劑整體，則對本發明中的刻痕的形狀不特別限定，若為所屬領域技術人員則可以基于技術常識容易地形成。具體地說，可以舉出上述專利文件中公開的刻痕的形狀。例如，若連接部的形狀為平面則刻痕可以處于其兩面上，或者也可以僅處于一面上。此外，連接部為圓柱狀時，刻痕可以設置在其整周上。藥物含有部可以僅由作為活性成分的藥物構成，也可以含有藥物添加物，是形成本發明片劑的一部分，為必須保持一定形狀的固體部分。要說明的是，含有藥物添加物時，優選該藥物均勻分散。上述活性成分藥物，只要可以通過通常的制造方法形成本發明的片劑則不特別限定，可以舉出例如選自中樞神經系統用藥、末梢神經系統用藥、循環器官用藥、消化器官用藥、激素、泌尿生殖器官用藥、血液-體液用藥、代謝性藥物、痛風治療藥、腫瘤用藥、過敏用藥、支氣管擴張劑、抗生素、抗細菌藥、抗病毒藥、創傷治愈物質、解痙劑、抗膽堿能藥、抗組胺劑、抗炎藥、抗膽固醇血癥藥(抗二>7〒口一義血剤)、抗脂質劑、食欲抑制劑、興奮劑、凝血劑、抗酸劑、化學療法劑、營養補給劑、診斷藥、麻藥-蘇醒藥、鎮痛劑、鎮咳劑、祛痰劑(喀痰)等中的一種或兩種以上活性成分。更具體地說，可以舉出例如，選自抗壞血酸、對乙酰氨基酚、乙柳酰胺、鹽酸氨溴索、阿倫膦酸鹽(alendronate)、非布索坦(febuxostat)、鹽酸克侖特羅、二十六烷五烯酸乙酯(^^寸·>卜酸工子>)、他卡西醇、匹可硫酸鹽、α-骨化醇、國際公開W099/26918號記載的化合物、國際公開W001/53291記載的化合物、國際公開W099/25686號記載的化合物以及它們的鹽和/或水合物中的一種或兩種以上活性成分。此外，多個藥物含有部的藥物可以分別不同。其中，優選藥物含有部的藥物和連接部含有藥物時的連接部的藥物為即使相互接觸也不產生不良問題的組合。而且，典型地連接部不含藥物。此外，連接部中含有的藥物添加物或藥物含有部可以含有的藥物添加物只要為可藥用、不妨礙穩定地保持片劑形狀的藥物添加物，則不特別限定。具體地說，為了掩蔽苦味或刺激等，例如使用結晶纖維素、乳糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、部分α化淀粉、淀粉、赤蘚醇、甘露糖醇、山梨糖醇、海藻糖、輕質硅酸酐或它們的混合物、造粒物，進一步為了提高制造性、成型性、制劑功能，可以含有潤滑劑、崩解劑、流動化劑等。為了維持或表現出腸溶功能，使用甲基丙烯酸共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羧基甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或在它們的混合物中添加增塑劑得到的藥物添加物；為了維持或表現出緩釋功能，使用羥乙基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧基乙烯基聚合物或者在它們的混合物中添加增塑劑得到的藥物添加物。此外，為了維持分割后的光穩定性，可以向上述連接部的成分中加入氧化鈦寸。藥物含有部的與連接部的接合面以外的部分的形狀，只要對制造無阻礙、不阻礙刻痕處的分割，在包覆片的情況下可以包覆，則可以完全自由。例如為長方體狀、半球狀或圓柱狀。此外，多個藥物含有部的形狀不必一致。本發明第一方面的片劑的藥物含有部個數優選為26，其中更優選為24，特別優選為2。該兩個藥物含有部含有同種藥物時，其藥物的量比，按照整數比優選為11、12、13或14。進一步地，本發明第一方面的片劑可以具有包覆層。所述包覆層可以舉出具有避免在口腔內或食道中接觸藥物而對患者不利的功能的包覆層。作為該對患者的不利，可以舉出例如苦味、刺激、由于口腔內無意圖的藥物吸收所導致的副作用、或者由于口腔內或食道中的藥物溶解所導致的副作用。其中，苦味等不愉快味道或不愉快氣味的掩蔽為典型例。此外，例如，以腸溶性或緩釋性的賦予、對于水分或濕氣的穩定化、對于給藥后接觸的胃液或酶等生物體內成分的穩定化、或維持對于光的穩定性的目的實施。為了掩蔽不愉快味道或不愉快氣味，例如使用羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素。為了賦予腸溶性，例如使用甲基丙烯酸共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或在它們的混合物中添加增塑劑得到的物質。為了賦予緩釋性，例如使用羥乙基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧基乙烯基聚合物或在它們的混合物中添加增塑劑得到的物質。為了使得對水分等穩定，例如使用乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、紫膠、聚乙烯基縮醛二乙基氨基乙酸酯。此外，為了使得對于胃液或酶等生物體內成分穩定，單獨或組合使用具有掩蔽、腸溶性、緩釋性功能的藥物添加物，為了使其具有光穩定性，向這些包衣基材中添加氧化鈦等。當然這些是例子，本發明第一方面的包覆層不限于此。此外，上述包覆層可以為種類不同的多層。要說明的是，雖然即使按照刻痕分割刻痕片也不能避免在分割方式上產生一定的不均，但是本發明第一方面的刻痕片中，規定連接部的形狀以使分割面通常留在連接部的范圍。進一步地，對于包覆片，設計連接部的形狀使得分割后在連接部也殘留包覆層而維持包覆效果，從而使分割后藥物含有部一部分也不露出。此外，本發明第一方面的片劑包含通過對各柱狀藥物含有部層和連接部層以交替且兩端為藥物含有部的方式沿柱的軸方向相連而成的多層柱狀物，沿與柱的軸方向不同的方向進行壓縮成型，在該壓縮成型時或之后制作刻痕而制造的片劑。其中，優選將三層柱狀物壓縮成型制造的藥物含有部為兩個的片劑。S卩，作為第一步，通過通常的方法對藥物含有部和連接部依次以交替且兩端為藥物含有部的方式沿柱的軸方向相連而成的多層柱狀物進行壓片進行制造。換而言之，6該步中，沿柱的軸方向進行壓縮。對于該多層片的形態，例如圓柱狀、四棱柱狀為典型例，但是只要對制造無阻礙則可以為其它形狀的柱狀物。接著，作為第二步，從壓片機取出該多層片，再次用壓片機沿與柱狀方向不同的方向、優選與柱的軸方向垂直的方向進行壓縮成型。該第二步的壓片，可以根據壓片機的結構，例如通過使其在壓片機內適當旋轉等的機構不從壓片機中取出來進行。進一步地，還可以通過具有垂直的兩個方向的壓片機構的壓片機，不使成型期間的片劑在壓片機內旋轉而進行壓片?？毯墼诘诙綁浩耐瑫r或之后作成。其中，優選將三層柱狀物壓縮成型的制造方法。作為本發明第一方面的片劑的具體形態如圖1圖3所示。其中，藥物含有部和連接部為長方體狀。但是，上述各部分或片劑整體的形狀只要不損害本發明第一方面的功能則不加以限定。例如，圖1的片劑的銳角部分可以為圓形，整體可以為橢圓柱狀。此外，藥物含有部和連接部的接合面在圖1中為平面，但是也可以為平緩的曲面。此外，只要可以制造，藥物含有部的一部分可以突出至連接部中，連接部的一部分可以突出至藥物含有部中。而且，圖2中在僅一面有刻痕方面與圖1不同。此外，圖3的片劑在具有虛線所示的包覆層方面與圖1的片劑不同。本發明第二方面為本發明第一方面中的包覆片，為連接部和包覆層具有相同或不同的藥物釋放控制功能的片劑。因此，本發明第二方面的片劑中，對于本發明第一方面中的包覆片進行的以上說明仍然是妥當的。具體地說，為片劑整體的尺寸或形狀、連接部或藥物含有部的形狀、刻痕的形狀、作為活性成分的藥物、連接部中含有的藥物添加物或藥物含有部可以含有的藥物添加物、多個藥物含有部中藥物的量比、包覆層的目的或其構成成分等。作為上述藥物釋放控制功能，可以舉出例如不溶性、速溶性、速崩解性、腸溶性、緩釋性、定時釋放性。若為連接部和包覆層具有相同藥物釋放控制功能的片劑，則分割后也保持其各種功能。例如保持腸溶性、緩釋性或定時釋放性。此外，即使連接部和包覆層的藥物釋放控制功能不同，例如，連接部由不溶性成分構成，包覆層具有避免在口腔內或食道中接觸藥物而對患者不利的功能時，片劑分割后也保持該包覆層的功能。作為上述對患者的不利，可以舉出例如苦味、刺激、由于口腔內無意圖的藥物吸收所導致的副作用、由于口腔內或食道中的藥物溶解所導致的副作用。其中掩蔽苦味為典型例。另一方面，本發明第二方面中，連接部和包覆層具有不同的藥物釋放控制功能的片劑中包括分割操作前后藥物釋放控制功能變化的片劑?？梢耘e出例如包覆層為通常的薄膜包衣、且連接部為速崩解性的片劑；包覆層為緩釋性的、且連接部為速溶性或定時釋放性的片劑；包覆層為腸溶性的、且連接部為不溶性、速溶性或定時釋放性的片劑；包覆層為定時釋放性的、且連接部為速溶性或腸溶性的片劑。其中，“通常的薄膜包衣”指的是以掩蔽或保護外觀為目的的水溶性的薄膜包衣。本發明第二方面中的連接部和包覆層的優選組合如下表所示。表中，符號“_”表示不優選的組合，符號“Δ”表示優選的組合，符號“〇”表示特別優選的組合。此外，表中的語句為該組合的意義的簡單說明。7包覆層為通常的薄膜包衣包瘦層為不溶性的包覆層為緩釋性的包後層為腸溶性的包菝層為定時釋放性的連接部為不溶性的O保持功能-OOO連接部為速溶性的厶O對兒童安全O緩釋-普通O腸溶—普通O定時—普通連接部為速崩解性的O普通4速崩O對兒童安全Δ緩釋—速崩Δ腸溶—速崩Δ定時—速崩連接部為腸溶性的-O對兒童安全-O^m腸觸能O定時—腸溶連接部為緩釋性的-O對兒童安全釋功能-Δ定時—緩釋連接部為定時釋放性的-O對兒童安全O緩釋—定時定時釋放短O腸溶—定時定時釋放短時功能其中，“不溶性”指的是對于包覆層，即使誤服也有充分的用于處理其的時間程度的功能，設想為進入消化道內后25小時以上。“速溶性”指的是，由于由通常制劑中使用的成分構成，通常約1530分鐘以內幾乎崩解、溶解?！八俦澜庑浴敝傅氖?0秒1分鐘以內崩解幾乎完成的狀態?！熬忈屝浴敝傅氖窃谝欢〞r間內以一定比率釋放一定量的主藥成分，“腸溶性”指的是在胃內不釋放藥物，而進入腸pH升高后藥物釋放的功能。如此為了使連接部為速溶性的，作為其構成成分，例如使用在結晶纖維素、乳糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、部分α化淀粉、淀粉、輕質硅酸酐或它們的混合物、造粒物中混合作為崩解劑的交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、淀粉、部分α化淀粉等得到的構成成分。此外，為了賦予崩解性，例如，可以向賦形劑中添加交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、部分α化淀粉、淀粉等崩解劑。本發明第三方面為一種片劑，其包含多個可以含有藥物添加物的藥物含有部、和與它們連接的由可藥用成分構成的可以含有藥物的一個以上連接部，至少兩個藥物含有部的組成不同。即，從本發明第一方面的片劑中除去刻痕的同時，附加了至少兩個藥物含有部的組成不同的特征。因此，本發明第三方面中，其片劑整體的尺寸或形狀、連接部或藥物含有部的形狀、作為活性成分的藥物、連接部中含有的藥物添加物或藥物含有部可以含有的藥物添加物、多個藥物含有部中藥物的量比、有包覆層時的目的或其構成成分等，對于本發明第一方面的片劑進行的以上說明基本上是妥當的。當然由于本發明第三方面的片劑不具有刻痕、不需要形成可以分割片劑整體的結構，所以片劑的形狀的自由度比本發明第一方面的片劑高。上述本發明第三方面的片劑的效果如下。首先，藥物含有部的組成的不同為藥物的種類不同，且具有即使這些藥物的配合性差時，也可以形成一個合劑的優點。此外，形成不同的藥物的合劑時，有即使由于彼此的添加物而配合性差時，也可以形成合劑的優點此外，各種本來的制劑的處方成分可以直接形成合劑，可以將可以期待協同效果的藥物簡單地形成合劑。進一步地，不同藥物的含量差別大時，在混合型中難以確保含量均勻性或適于各種藥物的釋放特性，但是若為本發明第三方面的片劑則可以確保它們。如此，即使為不同藥物的合劑，也可以形成適于各種藥物的藥物含有部的組成。作為該合劑的例子，可以舉出沐舒坦和各種制劑(具體地說為抗生素制劑、抗過敏藥制劑、支氣管擴張藥制劑、鎮咳祛痰藥制劑)的合劑(它們有可能存在配合性差的情況)、阿法骨化醇(Onealfa)和Bonalon的合劑(含量按照μg和mg單位較大地不同)、沐舒坦和福莫特羅的合劑、沐舒坦和茶堿的緩釋化合劑、貝特類藥物和HMG-CoA還原酶劑或阿法骨化醇的時間差釋放制劑(若同時釋放則藥效增強)、沐舒坦和羧甲司坦(mucodyne)的合劑(具有協同效果)。此外，有即使不同的藥物之間釋放控制功能不同時，也可以無污染地形成合劑的優點。此外，由于步驟簡單，存在即使為相同藥物組合速釋性和緩釋性等而成的釋放控制制劑，也不需要有核片的包衣及其填充位置控制等的優點。這是藥物含有部的組成的不同僅為釋放特性的不同時的效果。本發明第三方面的片劑可以通過適用對于本發明第一方面所述的制法容易地制造。但是，不需要制作刻痕的步驟。因此，本發明第三方面的片劑的制造方法，雖然未作為實施例特別記載，但是在后述刻痕片的制造例中，可以通過采用僅省略制作刻痕的步驟的制造方法來容易地制造。本發明第四方面為對具有刻痕的藥物含有部實施不溶性的被覆的片劑，為若按照刻痕分割該藥物含有部而服用則藥物實質地釋放的結構或組成的片劑。由此，即使兒童等直接誤服也不發揮出藥效而確保安全，但是若具有一定以上智力者分割使用則發揮本來的藥效。其中，“藥物含有部”可以僅由某藥物構成，或者除了某藥物之外可以進一步含有上述藥物添加物。進一步地，整體可以均一，也可以具有某種內部結構，只要按照刻痕分割服用則藥物實質地釋放即可?？梢耘e出例如，上述本發明第二方面中，包覆層為不溶性的、連接部為即溶性或崩解性的片劑。此外，本發明第四方面中的包覆層的不溶性程度必須為即使直接誤服該片劑也不造成損害的程度。這也依賴于所使用藥物的有害性。本發明第五方面為片劑的制造方法，該方法的特征在于，將相同截面的多個柱狀藥物組合物層沿柱的軸方向相連而成的柱狀物壓縮成型(第一步成型)，然后沿與柱的軸方向不同的方向進行壓縮成型(第二步成型)。其中，在第二步成型時或之后設置刻痕則可以制造刻痕片。上述“藥物組合物層”指的是都由藥物和/或藥物添加物構成，但是鄰接的9藥物組合物層不相同，至少藥物或藥物添加物的有無、種類、組成或濃度的任意一種不同。其中，“藥物添加物”和“刻痕”的意思如對本發明第一方面等進行的以上說明。上述藥物組合物層數優選為35，特別優選為3。“相同截面”中的截面指的是通過與柱的軸方向垂直的面形成的截面。柱狀物的形狀只要為可以用壓片機制造的形狀則不加以限定，典型地，可以舉出圓柱狀、橢圓柱狀、正多邊形柱狀。其中優選為圓柱狀。作為第一步的成型物的制造方法，可以舉出例如依次層疊形成各藥物組合物層的粉狀物，將其通過壓片機進行壓縮成型的方法。第二步成型中，沿與柱的軸方向不同的方向進行壓縮成型，優選沿與柱的軸方向垂直的方向進行壓縮成型。第二步成型中，通常從壓片機中取出上述柱狀物，重新裝填到第二壓片機中進行壓縮成型。上述取出工序或裝填工序可以通過人工進行，也可以自動化。此外，若制造可以沿不同的方向、例如柱的軸方向和垂直方向進行壓片的壓片機，則可以通過一個壓片機實施本發明第五方面。進一步地，二次壓縮時除了如上所述設置刻痕之外，可以自由地改為橢圓形片(ovaltablet)、膠囊片(capulet)等制劑的形狀。而且技術常識為若將進行了一次壓縮成型的粉狀物再次壓縮成型，則成型物一度被破壞后被再壓縮，但是由于上述破壞不能均勻產生，因此在二步的成型中，得不到可以實用的成型物。但是根據本發明第五方面意外地得到在實用上沒有問題的片劑。本發明第五方面的制造方法適于制造本發明第一方面第三方面的片劑。艮口，使多個柱狀藥物組合物層與本發明第一方面第三方面的片劑中的藥物含有部或連接部對應，配置成上述藥物含有部和連接部交替且兩端為藥物含有部，由此可以制造本發明第一方面第三方面的片劑?？傊景l明第五方面對上述對于本發明第一方面等的片劑所說明的制造方法進一步一般化。當然本發明第一方面第三方面的片劑不限于用該制造方法制造的片劑。此外，通過使兩端的柱狀藥物組合物層為不添加藥物層或藥物濃度低的層、使此外的層的至少一個為該藥物濃度相對高的層，即使為存在粘沖等壓片阻礙的藥物也可以容易地制造片劑。本發明中也包含用上述制造方法得到的片劑。在此，通過對不添加藥物層或藥物低濃度層的量進行控制，可以不改變片劑尺寸、藥物層的處方比率而改變藥物的含量。進一步地，第二步成型步驟由于從該第一步成型品的側面進行壓縮成型，與粉體相比表面積非常小，所以具有不需要潤滑劑或可以以極微量的潤滑劑進行壓片的優點。由此，即使是易發生壓片阻礙的藥物，也可以防止由于過量混合潤滑劑所導致的硬度降低或溶出延遲。此外，進行第一步成型的多層片壓片時，由于取得比通常的多層片壓片更深的填充深度，也具有填充精度高的優點。此外，僅通過通常的一次壓縮成型制造的片劑的形狀是有限的，但通過進一步10從不同方向進行壓縮成型可以制造自由形狀的片劑。實施例下文通過實施例說明本發明，但是本發明并不被這些實施例所限定。實施例1(小型片填充法1)下層填充一小型片填充一壓縮成型一包衣在壓片機(畑鐵工制HT-AP6SSU)上裝配橢圓型沖模(富士藥品機械制F-J0392-1上沖有刻痕)。向該模中填充在夕·4，々卜一7口^>卜制)中混合0.5%硬脂酸鎂得到的混合物80mg作為下層。在下層的長徑的兩端各填充一個直徑3mm、重量15mg的R片(將HPC-L和用藍色1號著色的夕M卜一<R壓縮成型得到的片)，進行壓縮成型。壓縮成型時的加壓沖頭間隔(與壓杵先_1)為1.10mm、本壓沖頭間隔(本圧杵先間隔)為0.92mm、填充深度為2.95mm。使用包衣機(/、4-一夕一彡二7口4>卜制)對該片劑進行薄膜包衣。以吸氣6874°C、排氣溫度4450°C、鍋旋轉速度2030rpm、噴霧空氣60NL/min、圖案空氣(“夕一>工7—)30NL/min的運轉條件噴霧233g包衣液(6%HPMCTC-50.12%PEG6000P水溶液)后，進行干燥。實施例2(小型片填充法1)下層填充一小型片填充一壓縮成型一包衣在壓片機(畑鐵工制HT-AP6SSU)上裝配橢圓型沖模(富士藥品機械制F-J0392-1上沖有刻痕)。向該模中填充在夕·4，夕卜一7π4>卜制)中混合0.5%硬脂酸鎂得到的混合物80mg作為下層。在下層的長徑的兩端各填充一個直徑3mm、重量15mg的R片(將抗壞血酸鈉、硬脂酸鎂和夕·、7”卜一壓縮成型得到的片)，進行壓縮成型。壓縮成型時的加壓沖頭間隔為1.10mm、本壓沖頭間隔為0.92mm、填充深度為2.95mm。使用包衣機(/、4-一夕一彡二7口4>卜制)對該片劑進行薄膜包衣。以吸氣6874°C、排氣溫度4450°C、鍋旋轉速度2030rpm、噴霧空氣60NL/min、圖案空氣30NL/min的運轉條件噴霧233g包衣液(6%HPMCTC-50.12%PEG6000P水溶液)后，進行干燥。實施例3:(小型片填充法2)中心片填充一小型片填充一中心片填充一壓縮成型—包衣在壓片機(畑鐵工制HT-AP6SSU)上裝配橢圓型沖模(富士藥品機械制F-J0392-1上沖有刻痕)。向該模的中心與短徑方向平行地填充直徑3mm、重量45mg的R片(在夕'^7”卜一中混合0.5%硬脂酸鎂、進行壓縮成型得到的片)，向長徑方向產生的間隙中填充直徑3mm、重量15mg的R片(將HPOL和用藍色1號著色的夕'^7”卜一*R壓縮成型得到的片)。進一步地，在最初填充的片劑之上填充相同的片劑，旋轉轉盤進行壓縮成型。壓縮成型時的加壓沖頭間隔為1.07mm、本壓沖頭間隔為1.02mm、填充深度為2.95mm。使用包衣機(/、4-一夕一彡二7口4>卜制)對該片劑進行薄膜包衣。以吸氣6874°C、排氣溫度4450°C、鍋旋轉速度2030rpm、噴霧空氣60NL/min、圖案空氣30NL/min的運轉條件噴霧233g包衣液(6%HPMCTC-50.12%PEG6000P水溶液)后，進行干燥。實施例4:(小型片填充法2)中心片填充一小型片填充一中心片填充一壓縮成型—包衣在壓片機(畑鐵工制HT-AP6SSU)上裝配橢圓型沖模(富士藥品機械制F-J0392-1上沖有刻痕)。向該模的中心與短徑方向平行地填充直徑3mm、重量45mg的R片(將抗壞血酸鈉、硬脂酸鎂和夕^7”卜一壓縮成型得到的片)，向長徑方向產生的間隙中填充直徑3mm、重量15mg的R片(將HPOL和用藍色1號著色的夕·、，夕卜一*R壓縮成型得到的片)。進一步地，在最初填充的片劑之上填充相同的片劑，旋轉轉盤進行壓縮成型。壓縮成型時的加壓沖頭間隔為1.07mm、本壓沖頭間隔為1.02mm、填充深度為2.95mm。使用包衣機(/、4-一夕一彡二7口4>卜制)對該片劑進行薄膜包衣。以吸氣6874°C、排氣溫度4450°C、鍋旋轉速度2030rpm、噴霧空氣60NL/min、圖案空氣30NL/min的運轉條件噴霧233g包衣液(6%HPMCTC-50.12%PEG6000P水溶液)后，進行干燥。實施例5(多層片二步壓縮法)制作三層片一平行于刻痕對中間層進行壓片在壓片機(畑鐵工制HT-P18)上裝配6mmR片用沖模，壓制上層30mg、中層60mg、下層30mg的三層片。上層、下層使用在夕·、7”卜一<R中混合0.5%硬脂酸鎂得到的混合物，中層使用在用HPC-L和藍色1號著色的夕7”卜一^R中混合0.5%硬脂酸鎂得到的混合物。用壓片機(畑鐵工制HT-AP6SS-U)對該片劑以片劑的中層位于8mm刻痕片用沖?？毯鄄糠值姆绞竭M行壓片。使用包衣機(/、4-一夕一彡二7口4>卜制)對該片劑進行薄膜包衣。以吸氣6874°C、排氣溫度4450°C、鍋旋轉速度2030rpm、噴霧空氣60NL/min、圖案空氣30NL/min的運轉條件噴霧233g包衣液(6%HPMCTC-50.12%PEG6000P水溶液)后，進行干燥。實施例6(多層片二步壓縮法)制作三層片一平行于刻痕對中間層進行壓片在壓片機(畑鐵工制HT-P18)上裝配6mmR片用沖模，壓制上層30mg、中層60mg、下層30mg的三層片。上層、下層使用在夕·、7”卜一<R中混合0.5%硬脂酸鎂得到的混合物，中層使用夕^7^卜一<R、抗壞血酸鈉和0.5%硬脂酸鎂混合而成的混合物。用壓片機(畑鐵工制HT-AP6SS-U)對該片劑以片劑的中層位于8mm刻痕片用沖?？毯鄄糠值姆绞竭M行壓片。使用包衣機(/、4-一夕一彡二7口4>卜制)對該片劑進行薄膜包衣。以吸氣6874°C、排氣溫度4450°C、鍋旋轉速度2030rpm、噴霧空氣60NL/min、圖案空氣30NL/min的運轉條件噴霧233g包衣液(6%HPMCTC-50.12%PEG6000P水溶液)后，進行干燥。實施例7(多層片二步壓縮法)制作三層片一平行于刻痕對中間層進行壓片在壓片機(畑鐵工制HT-P18)上裝配7mmR片用沖模，壓制上層50mg、中層150mg、下層50mg的三層片。上層、下層使用在夕，夕卜一文R中混合0.5%硬脂酸鎂得到的混合物，中層使用在用HPC-L和藍色1號著色的夕^7”卜一7R中混合0.5%硬脂酸鎂得到的混合物。用壓片機(畑鐵工制HT-AP6SS-U)對該片劑以片劑的中層位于8mm刻痕片用12沖模(富士藥品機械制F-J0379)刻痕部分的方式進行壓片。實施例8(多層片二步壓縮法)制做三層片一平行于刻痕對中間層進行壓片在壓片機(畑鐵工制HT-P18)上裝配7mmR片用沖模，壓制上層50mg、中層150mg、下層50mg的三層片。上層、下層使用在夕，夕卜一文R中混合0.5%硬脂酸鎂得到的混合物，中層使用夕^卜一<R、抗壞血酸鈉和0.5%硬脂酸鎂混合而得到的混合物。用壓片機(畑鐵工制HT-AP6SS-U)對該片劑以片劑的中層位于8mm刻痕片用沖模(富士藥品機械制F-J0379)刻痕部分的方式進行壓片。實施例9(多層片二步壓縮法)制作三層片一平行于刻痕對中間層進行壓片在含有抗壞血酸鈉、乳糖、部分α化淀粉、羥丙基纖維素的顆粒和含有乳糖、部分α化淀粉、羥丙基纖維素的顆粒中分別混合交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂，制成壓片用粉末。在壓片機(畑鐵工制HT-AP6SS-U)上裝配4.5mm3R片用沖模(富士藥品機械制H-JTR045)，填充壓片用粉末以使上層和下層分別含有抗壞血酸鈉10mg，在中層填充不含有抗壞血酸鈉的壓片用粉末，進行調整以使全部約為125mg。填充后，以加壓沖頭間隔4.16mm、本壓沖頭間隔4.12mm進行壓縮制成3層片。接著在壓片機(畑鐵工制HT-AP6SS-U)上裝配特殊橢圓形片用沖模(富士藥品機械制F-J0392-1B型)，將得到的3層片橫向填充在沖模內，以中層位于刻痕部分的方式、加壓沖頭間隔1.12mm、本壓沖頭間隔1.07mm進行壓片。使用包衣機(/、4二一夕一3二7口4>卜制)對由此得到的片劑進行薄膜包衣。以吸氣6874°C、排氣溫度4450°C、鍋旋轉速度2030rpm、噴霧空氣60NL/min、圖案空氣30NL/min的運轉條件噴霧150g包衣液(6%HPMCTC-51.2%PEG6000P水溶液)后，進行干燥。實施例10(分割部分法)主藥層填充一分割部分投入一壓縮成型在含有抗壞血酸鈉、乳糖、部分α化淀粉、羥丙基纖維素的顆粒和含有乳糖、部分α化淀粉、羥丙基纖維素的顆粒中分別混合交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂，制成壓片用粉末。使用該不含有主藥的壓片用顆粒，通過壓縮成型制作直徑3mm、長6mm的圓柱狀分割用部分。在壓片機(畑鐵工制HT-AP6SS-U)上裝配特殊橢圓形片用沖模(富士藥品機械制上沖F-J0375下沖F-J0374)，填充含有抗壞血酸鈉的壓片用顆粒90mg，進一步在其中心部插入分割用部分，以加壓沖頭間隔0.88mm、本壓沖頭間隔0.83mm進行壓縮成型。使用包衣機(/、4二一夕一S二7口4>卜制)對由此得到的片劑進行薄膜包衣。以吸氣6874°C、排氣溫度4450°C、鍋旋轉速度2030rpm、噴霧空氣60NL/min、圖案空氣30NL/min的運轉條件噴霧150g包衣液(6%HPMCTC-51.2%PEG6000P水溶液)后，進行干燥。實施例11在含有抗壞血酸鈉、乳糖、部分α化淀粉、羥丙基纖維素的顆粒和含有乳糖、部分α化淀粉、羥丙基纖維素的顆粒中分別混合交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂，制成壓片用粉末。使用含有抗壞血酸鈉的壓片粉末，制作20mg的3mm糖衣片。在壓片機(畑鐵工制HT-AP6SS-U)上裝配特殊橢圓形片沖模(富士藥品機械制上沖F-J0374下沖F-J0374)。向該模中填充不含抗壞血酸鈉的壓片用粉末115mg，進一步在模的長徑的兩端各配置一個含有抗壞血酸鈉的糖衣片，以加壓沖頭間隔1.78_、本壓沖頭間隔1.66mm進行壓縮成型，使其一體化。實施例12在含有抗壞血酸鈉、乳糖、部分α化淀粉、羥丙基纖維素的顆粒和含有乳糖、部分α化淀粉、羥丙基纖維素的顆粒中分別混合交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂，制成壓片用粉末。使用含有抗壞血酸鈉的壓片粉末，制造40mg的4mm平型片(平型錠)。在壓片機(畑鐵工制HT-AP6SS-U)上裝配特殊橢圓形片沖模(富士藥品機械制上沖F-J0374下沖F-J0374)。向該模中填充不含抗壞血酸鈉的壓片用粉末75mg，進一步在模的長徑的兩端各配置一個含有的平型片，以加壓沖頭間隔1.57_、本壓沖頭間隔1.45mm進行壓縮成型，使其一體化。實施例13在含有非布索坦、乳糖、部分α化淀粉、羥丙基纖維素的顆粒和含有乳糖、部分α化淀粉、羥丙基纖維素的顆粒中分別混合交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂，制成壓片用粉末。在壓片機(畑鐵工制HT-AP6SS-U)上裝配4.5·3ΙΙ片用沖模(富士藥品機械制H-JTR045)，填充壓片用粉末以使上層和下層分別含有非布索坦10mg，在中層填充不含有非布索坦的壓片用粉末，進行調整以使全部約為125mg。填充后，以加壓沖頭間隔4.16mm、本壓沖頭間隔4.12mm進行壓縮制成3層片。接著在壓片機(畑鐵工制HT-AP6SS-U)上裝配特殊橢圓形片沖模(富士藥品機械制F-J0392-1B型)，將得到的3層片橫向填充在沖模內，使中層位于刻痕部分、以加壓沖頭間隔1.12mm、本壓沖頭間隔1.07mm進行壓片。使用包衣機(/、4二一夕一3二7口4>卜制)對由此得到的片劑進行薄膜包衣。以吸氣6874°C、排氣溫度4450°C、鍋旋轉速度2030rpm、噴霧空氣60NL/min、圖案空氣30NL/min的運轉條件噴霧150g包衣液(6%HPMCTC-51.2%PEG6000P水溶液)后，進行干燥。實施例14(分割部分法)主藥層填充一分割部分投入一壓縮成型在含有非布索坦、乳糖、部分α化淀粉、羥丙基纖維素的顆粒和含有乳糖、部分α化淀粉、羥丙基纖維素的顆粒中分別混合交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂，制成壓片用粉末。使用該不含有主藥的壓片用顆粒，通過壓縮成型制作直徑3_、長6mm的圓柱狀分割用部分。在壓片機(畑鐵工制HT-AP6SS-U)上裝配特殊橢圓形片用沖模(富士藥品機械制上沖F-J0375下沖F-J0374)，填充含有非布索坦的壓片用顆粒90mg，進一步在其中心部插入分割用部分，以加壓沖頭間隔0.88mm、本壓沖頭間隔0.83mm進行壓縮成型。14使用包衣機(/、4二一夕一3二7口4>卜制)對由此得到的片劑進行薄膜包衣。以吸氣6874°C、排氣溫度4450°C、鍋旋轉速度2030rpm、噴霧空氣60NL/min、圖案空氣30NL/min的運轉條件噴霧150g包衣液(6%HPMCTC-51.2%PEG6000P水溶液)后，進行干燥。實施例15在含有非布索坦、乳糖、部分α化淀粉、羥丙基纖維素的顆粒和含有乳糖、部分α化淀粉、羥丙基纖維素的顆粒中分別混合交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂，制成壓片用粉末。使用含有非布索坦的壓片粉末，制造20mg的3mm糖衣片。在壓片機(畑鐵工制HT-AP6SS-U)上裝配特殊橢圓形片沖模(富士藥品機械制上沖F-J0374下沖F-J0374)。向該模中填充不含非布索坦的壓片用粉末115mg，進一步在模的長徑的兩端各配置一個含有非布索坦的糖衣片，以加壓沖頭間隔1.78mm、本壓沖頭間隔1.66mm進行壓縮成型，使其一體化。實施例16在含有非布索坦、乳糖、部分α化淀粉、羥丙基纖維素的顆粒和含有乳糖、部分α化淀粉、羥丙基纖維素的顆粒中分別混合交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂，制成壓片用粉末。使用含有非布索坦的壓片粉末，制造40mg的4mm平型片。在壓片機(畑鐵工制HT-AP6SS-U)上裝配特殊橢圓形片沖模(富士藥品機械制上沖F-J0374下沖F-J0374)。向該模中填充不含非布索坦的壓片用粉末75mg，進一步在模的長徑的兩端各配置一個含有非布索坦的平型片，以加壓沖頭間隔1.57mm、本壓沖頭間隔1.45mm進行壓縮成型，使其一體化。產業實用性本發明的片劑為藥品，本發明用于藥品制造業中。1權利要求1.片劑的制造方法，其特征在于，將相同截面的多個柱狀藥物組合物層沿柱的軸方向相連而成的柱狀物從與柱的軸方向垂直的方向進行壓縮成型。2.權利要求1所述的片劑的制造方法，其中，在所述壓縮成型時或之后制作刻痕。3.片劑的制造方法，其特征在于，將相同截面的多個柱狀藥物組合物層沿柱的軸方向相連而成的柱狀物沿柱的軸方向壓縮成型，然后從與柱的軸方向垂直的方向進行壓縮成型。4.權利要求1或3所述的片劑的制造方法，其中，柱狀物的兩端都為不含藥物的藥物組合物層。5.權利要求1或3所述的片劑的制造方法，其特征在于，柱狀物是藥物含有部和連接部以交替且兩端為藥物含有部的方式沿柱的軸方向相連而成的多層柱狀物。6.權利要求3所述的片劑的制造方法，其中，壓縮成型的柱狀物為3層柱狀物。全文摘要本發明提供含有多個藥物含有部和與它們固著的一個以上連接部，在該連接部上具有可以分割片劑整體的一個刻痕的片劑；其中連接部和包覆層具有相同或不同的藥物釋放控制功能的包覆片；對具有刻痕的藥物含有部實施不溶性包覆得到的、形成若按照刻痕分割該藥物含有部而服用則藥物實質地釋放的結構或組成的片劑；乙基含有多個藥物含有部和與它們固著的一個以上連接部的、至少兩個藥物含有部的組成不同的片劑。進一步地，本發明提供片劑的制造方法，其特征在于，將相同截面的多個柱狀藥物組合物層沿柱的軸方向相連而成的柱狀物壓縮成型，然后從與柱的軸方向不同的方向進行壓縮成型。文檔編號A61J3/06GK102008392SQ20101051093公開日2011年4月13日申請日期2006年8月17日優先權日2005年8月18日發明者奧玲子,楢崎雅彥,芥川知也申請人:帝人制藥株式會社