專利名稱：含有苯氧芳酸類藥物和牛磺酸的組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有苯氧芳酸類藥物和牛磺酸的組合物，以及該組合物在用于制備治療血脂異常或代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)的生命體的藥物中的應用。本發明屬于藥學領域。
背景技術：
血脂異常(dyslipdemia)是指血中總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)超過正常范圍和/或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)低于正常范圍。血脂異常在動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的發生發展及其引起的心血管事件(cardiovascularevents，CVE)中起著非常重要的作用，是近年來AS和冠心病(coronary heart disease，CHD)防治中飛速發展的領域之一。
越來越多的研究結果顯示，血脂異常是誘發冠心病的危險因素之一。血脂異常的改善可防止或逆轉動脈粥樣硬化病變的進展，能明顯降低冠心病的發病率和死亡率。因此，對心腦血管疾病、高血壓和糖尿病的首要危險因素——血脂異常必須采取積極的防治手段，以降低相關疾病的發病率和死亡率。
大規模隨機、雙盲、對照的臨床循證醫學研究，包括北歐辛伐他汀生存研究(4S)、膽固醇和冠心病復發事件試驗(CARE)、缺血性疾病普伐他汀長期干預試驗(LIPID)、西蘇格蘭冠心病預防研究(WOSCOPS)和空軍/得克薩斯冠狀動脈粥樣硬化干預試驗(AFCAPS/TexCAPS)等，結果均顯示，隨著總膽固醇水平的升高，心血管事件發生率顯著增加。近年來，一些流行病學研究證實血漿TG和CHD之間存在著獨立的相關性Jean Davignon，et al.Triglyceridesa risk factor for coronary heart disease.Athero-Sclerosis，1996，126(Suppl)S61；高TG也有致動脈粥樣硬化作用Davignon J，etal.Triglyceridesa risk factor for coronary heart for coronary heart disease.Atherro Sclerosis，1996，124(Suppl)S64；TG是心血管病獨立的危險因素Jeppesin J，etal.Triglyceride concentration and ischemic heart diseasean eight year follow upin the Copenhagen male study.Circulation，1998，971029～1036。Hokanson等對46413名男性、10864名女性進行的大型前瞻性研究發現，血漿TG水平每升高1mmol/L，男性發生CHD的危險性上升了33％，而女性則高達75％。矯正了其他危險因素后，TG仍是CHD的獨立危險因素。同時，大量的流行病學調查表明，HDL-C水平與AS或CHD的發病風險呈顯著負相關。現已肯定，HDL-C水平升高，具有抗AS的作用，而當HDL-C水平降低時，患者有早發AS傾向。四個規模較大的研究——“弗萊明漢心臟研究(Framingham Heart Study，FHS)”、“脂質與臨床死亡率追蹤研究(Lipid Research Clinics Prevalence Mortality Follow-upStudy，LRCF)”、“冠狀動脈一級預防試驗(Coronary Primary Prevention Trial，CPPT)”和“多危險因素干預研究(Multiple Risk Factor Intervention Trial，MRFIT)”分析發現，每升高1mg/dl的HDL-C，可使CHD及其他心血管疾病危險性下降1.9～2.9％，說明血中HDL-C水平低下是CHD發病的主要危險因素之一。根據梯度凝膠電泳方法可以將LDL分為A、B兩種亞型，A型粒子主要為大顆粒、密度低，峰值直徑一般大于25.5nm；B型粒子主要為小顆粒、較為致密，其峰值直徑小于25.5nm。研究La-marche，et al.The small dense LDLphenotype and the risk of coronary heart diseaseepidemiology，patho-physiology andtherapeutic aspects.Diabetes Metab，1999，5(93)199～211提示，機體內小而密脂蛋白(small dense LDL，sLDL)顆粒增加是發生冠心病的一個危險因素，可以使冠心病的危險性增加3倍以上，使個體發生2型糖尿病的危險性增加2倍以上。以冠狀動脈造影觀察AS斑塊進展或消退變化，發現AS病變進展的因素主要是sLDLMiller BD，et al.Predominanceof dense low density lipoprotein particles predicts angioguaphic benefit therapy inStanford coronary risk intervention project.Circuration，1996，942152。
當血漿總膽固醇＞5.72mmol/L，或低密度脂蛋白膽固醇＞3.64mmol/L，或甘油三脂＞1.7mmol/L時，即稱為“高脂血癥”或“高脂蛋白血癥”。然而，高密度脂蛋白膽固醇＜0.91mmol/L時，在導致動脈粥樣硬化方面與“高脂血癥”具有同樣的危險性。無論是原發性或繼發性(見于糖尿病、甲狀腺機能減退癥、慢性腎臟疾患或服用某些藥物后)血脂異常，其最重要、最突出的危害是引起動脈粥樣硬化。后者造成相應器官或組織供血不足，導致心絞痛或心肌梗死、腦缺血性發作或腦梗死及周圍血管病變。對已患冠心病者，高脂血癥可促進冠心病事件(不穩定型心絞痛、急性心肌梗死和冠心病猝死)的發生。調整血脂水平則有助于改善冠心病進程，并降低冠心病的發病率和死亡率。
現有的降脂藥物主要包括3-羥基-3-甲基戊二酰基-輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA還原酶抑制劑)類、苯氧芳酸類和煙酸類降脂藥物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑類藥物主要通過抑制肝內膽固醇的合成和增加LDL-C受體表達，有效降低LDL-C水平，但不改變LDL-C顆粒密度，可輕度降低TG，升高HDL-C；苯氧芳酸類藥物可有效降低TG，可使小LDL-C減少或變為較大LDL-C顆粒，同時是升高HDL-C水平的首選藥物，降低LDL-C效應較弱；煙酸類藥物可降低TG，升高HDL-C，但可引起血糖升高。臨床上已有將HMG-CoA還原酶抑制劑類藥物和煙酸、HMG-CoA還原酶抑制劑類藥物和苯氧芳酸類藥物聯用的報道，結果可有效降低患者發生冠脈事件的危險性，但伴隨肝毒性增加和橫紋肌融解等肌病發生的危險。而且，對冠心病患者來說，單一降低LDL-C而不糾正其他異常脂質，并不能有效降低其高危性。因此，尋找全面調節血脂異常、安全性較高的藥物或其組合物具有重要的臨床醫學和深刻的社會經濟學意義。
1988年美國學者Reaven將肥胖癥、2型糖尿病、血脂異常、高血壓、高胰島素血癥、冠心病常集中發生于同一患者傾向的現象，稱之為“X綜合征”，以后又有“慢性心血管危險因素綜合征”、“胰島素抵抗綜合征”等多種名稱。1999年世界衛生組織(WHO)建議采用“代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)”。MS的特征是同時存在胰島素抵抗(IR)和高胰島素血癥，并且常常伴隨著血脂異常、原發性高血壓、腹部肥胖、糖耐量異常或2型糖尿病，同時發生心血管事件的幾率增高。凝血功能障礙、高尿酸血癥和微量白蛋白尿也常伴發于MSTimarO，et al.Metabolic syndrome Xa review.Can J Cardiol，2000，16(6)779-89。MS的核心機制是IR。IR是正常劑量的胰島素產生低于正常生物學效應的一種狀態，常伴血中胰島素濃度代償性升高。胰島素生物學效應下降影響糖、脂肪物質代謝的各個環節，造成動脈硬化癥和血栓形成。新近的觀點認為，MS實際上是一種慢性炎癥綜合征。與動脈粥樣硬化過程一樣，IR總是以脂肪源性前炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)釋放作為始動因子，而隨后出現的IR、糖尿病、高血壓、脂蛋白異常及最終出現的動脈粥樣硬化都是一個慢性血管內膜炎癥的過程張蘇明等.代謝綜合征、胰島素抵抗與腦血管疾病.中華神經科雜志，2004，37(5)，486-470。
工業化國家患有MS的成年人比例很大。MS是遺傳因素和生活方式綜合作用的結果，當具有遺傳易感性的人群體重增加時，就可能表現出代謝綜合征。特別值得關注的是，絕大多數國家，有20％～40％(甚至更多)的人群具有這種遺傳易感性。由于使用的診斷標準和調查的人群不同，不同國家和地區代謝綜合征的患病率有較大差異潘長玉等.代謝綜合征值得關注的心血管疾病高危因素.中華內科雜志，2004，43(11)，801-802。美國第三次國家健康和營養調查研究(The US National Health and Nutrition Examination Surveys III，NHANESIII)以美國國家膽固醇教育計劃(The US National Cholesterol Education Programme AdultTreatment Panel III，NCEP ATP III)提出的標準在成年美國人中診斷代謝綜合征的患病率為23.7％Ford ES，et al.Prevalence of the metabolic syndrome among US adultsfindingsfrom the third Natioal Health and Nutrition Examination Survey.JAMA.2002，287356-359。隨著我國經濟的發展，人們的生活水平普遍提高，生活方式逐漸西化，我國也正在步入老齡化社會。對我國人群的代謝綜合征流行病學調查顯示，代謝綜合征的患病率也很高，且隨年齡的增大而增高。采用多級分層、隨機抽樣的流行病學調查方法對上海市曹陽社區20歲以上人群進行問卷調查，結果顯示，20歲以上人群代謝綜合征的患病率為7.72％姜素英等.上海市曹楊社區20歲以上人群代謝綜合征及其相關疾病的流行病學調查.上海醫學，2003，263-6。對上海華陽社區40歲以上自然人群代謝綜合征及有關疾病的患病情況調查結果顯示，40歲以上中老年人中代謝綜合征患病率為13.06％吳元民等.上海市華陽社區糖尿病、高血壓、血脂紊亂及代謝綜合征基線調查.上海醫學，2001，24(4)，195-198。
代謝綜合征具有較高的患病率，但目前臨床尚沒有有效的治療藥物。專利文獻中公開的用于制備治療代謝綜合征的藥物有PCT專利02820658公開的雌二醇代謝物；PCT專利01814761公開的一種吡唑衍生物；中國專利03133889申請公開的中藥藥物組合物；PCT專利01821884公開的乳桿菌屬菌株尤其是植物乳桿菌299(DSM6595)或植物乳桿菌299v(DSM9843)；PCT專利01813397公開的咪唑衍生物；PCT專利01803904公開的用于傳遞皮質醇拮抗劑的組合物；PCT專利01805870公開的包含二環[3.2.1]辛烷化學結構或貝殼杉烯的物質；中國專利00127877公開的類固醇脫氫酶。目前，對于表現代謝綜合征的患者，在臨床實踐中采用改善胰島素抵抗、降血糖治療、降壓治療、調脂治療、抗凝治療等對癥治療的策略，依據代謝綜合征患者的臨床癥狀分而治之格列酮類、α-糖苷酶抑制劑、磺脲類、雙胍類發揮降糖作用；他汀類及貝特類等為目前最有效最常用的降脂調脂藥物；血管緊張素轉換酶抑制劑、利尿劑、β-受體阻滯劑、鈣拮抗劑、α-受體阻滯劑用于降壓張京春 等.代謝綜合征與中西醫結合綜合干預.中國中西醫結合雜志，2004，24(11)，1029-1032。但是，代謝綜合征不等同于單純的胰島素抵抗、肥胖、高胰島素血癥、高血壓、高血脂等病癥的簡單組合。事實上，代謝綜合征各種表象之間具有復雜的內在聯系，代謝綜合征在核心機制--IR的作用下影響整個機體糖、脂肪等物質代謝的各個環節，從而造成胰島素抵抗、肥胖、血壓升高、血脂代謝異常等病理表象，而這些異常病理之間相互影響，構成了代謝綜合征復雜網絡。而且，上述表象也可以成為誘發代謝綜合征的危險因素。單純治療胰島素抵抗并不能有效治療代謝綜合征，因為雖然胰島素抵抗是代謝綜合征的核心機制，但單純地治療胰島素抵抗卻無法切斷代謝綜合征各種病理或表象之間的聯絡及其相互之間的影響和/或促進。而降糖、降壓、降脂、抗凝、減肥等的單獨治療雖然可以有效或部分控制獨個誘因、病理或表象的臨床特征，但卻仍然無法有效控制并治療代謝綜合征。
苯氧芳酸類藥物是一類降血脂常用藥。該類藥物能降低極低密度脂蛋白(VLDL)的合成，增加脂蛋白脂酶活性，促進VLDL的分解代謝而降低血甘油三酯(TG)水平，還能促進載脂蛋白A-I和載脂蛋白A-II的合成，從而使高密度脂蛋白(HDL)含量增加。苯氧芳酸類藥物口服后，能明顯降低病人血漿TG、VLDL、中間密度脂蛋白(IDL)含量、升高HDL。此外，該類藥物還有抗血小板聚集、抗凝血、降低血漿粘度和增加纖溶酶活性等作用。該類藥物降低血漿TG、VLDL、IDL的作用與增加脂蛋白脂酶活性、促進TG代謝有關，也與減少VLDL在肝臟中合成與分泌有關。該類藥物升高HDL作用是降低VLDL的結果正常時VLDL中的甘油三酯與HDL中的膽固醇酯有相互交換作用，VLDL減少，交換作用減弱，膽固醇酯留于HDL中，使HDL升高。苯氧芳酸類藥物具有如下缺點(1)苯氧芳酸類藥物降LDL作用較弱；(2)因其可減少小而密LDL顆粒并且增加大而疏LDL峰值顆粒的大小，可使總LDL的值升高；(3)服用苯氧芳酸類藥物的患者的血中同型半胱氨酸水平顯著增高。上述缺點嚴重限制了苯氧芳酸類藥物的應用。
苯氧芳酸類藥物包括氯貝丁酯(clofibrate)、利貝特(lifibrate)、雙貝特(simfibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、克利貝特(clinofibrate)、比尼貝特(binifibrate)、依托貝特(etofibrate)、美替貝特(metibride)、吉非貝齊(gemfibrozil)、益多酯(etofylline Clofibrate)、依托貝特(etofibrate)、氯煙貝特(ronifibrate)、芐氯貝特(beclofibrate)。氯貝丁酯在商業上以氯貝丁酯膠囊、氯貝丁酯鋁、氯貝丁酯鎂、氯貝丁酯鈣等銷售，它們都是以氯貝丁酯為活性成分的有效的調血脂藥物。氯貝丁酯是最早應用的一種苯氧芳酸類藥物，其降低TG的作用明顯，起效快。以氯貝丁酯為母體結構衍生出來的苯氧芳酸類藥物則具有各自不同的特點。氯貝丁酯的結構式如下。
牛磺酸(taurine)，又名牛膽堿、牛膽素，化學名稱為2-氨基乙磺酸，屬于非蛋白質氨基酸。牛磺酸不能和其它氨基酸結合成蛋白質，而是以游離形式存在，或與膽汁酸形成復合物。大量攝取牛磺酸未見有任何副作用。牛磺酸主要分布在興奮性較高的組織如神經系統、肌肉組織、視網膜及淋巴細胞和血小板中。具有如下結構式。
人體內的牛磺酸參與多種生理、生化功能的調節。牛磺酸可藥用牛磺酸具有降壓、抗心律失常和保護心肌等作用，已用于治療充血性心衰等多種疾病黃金保.牛磺酸對心血管的藥理作用.中國藥理學通報，1991，7(1)8～11；臨床試用牛磺酸治療原發性高血壓、慢性充血性心衰、缺血心臟再灌注損傷等心血管疾病，療效滿意劉慶德等.牛磺酸在治療學上的應用.中國醫院藥學雜志，1992，12320；Azuma J，et al.Usefulness or taurine in chroniccongestive heart failure and its prospective application.Jap Circ J，1992，5695；牛磺酸具有調節脂類代謝及糖代謝的作用降低血清總膽固醇(TC)水平，使高密度脂蛋白(HDL)水平升高張鵬等.牛磺酸的生物活性及應用研究進展.青島海洋大學學報，1995，增刊133；對實驗性高脂血癥有良好降脂作用林靜等.牛磺酸對血脂的影響.中國高血壓雜志(Chinese Journal of Hypertension)，1998，6(1)14；作為內源性細胞保護劑，牛磺酸能有效降低糖尿病的高血糖水平，保護胰島β細胞的內分泌功能，抑制高血糖狀態引發的一系列組織細胞內環境紊亂和結構損傷，對糖尿病及其并發癥具有明顯細胞保護作用楊軍等.牛磺酸與糖尿病.國外醫學內分泌學分冊，1995，15(1)8；因牛磺酸除了直接的降壓作用以外，尚能通過調節糖代謝和脂代謝異常，改善高血壓患者胰島素抵抗狀態和動脈血管壁的順應性，因而服用牛磺酸可能用于治療高血壓Kaplan B，，et al.Effects of taurine in glucose andtaurine administration.AminoAcids.2004，27(3-4)327-33.。
牛磺酸鹽包括牛磺酸鈣、牛磺酸鋅、牛磺酸鈉、牛磺酸鎂、牛磺酸重碳酸鉀、牛磺酸抗壞血酸鉀等。

發明內容
考察現有臨床用藥情況，目前尚沒有一種全面控制血脂異常的有效且安全的治療藥物，因此亟待開發出一種全面降低LDL-C、TG、TC水平并提高HDL-C水平的降血脂藥物，以解決現有臨床藥物的不足。基于這一想法，我們對苯氧芳酸類降脂藥物與牛磺酸進行了藥用組合研究，結果顯示，該藥物組合物治療血脂異常取得了令人驚奇的效果。同時，研究還發現該藥物組合物對于患有代謝綜合征的生命體具有顯著的治療效果。
因此，本發明的目的在于提供一種組合物，該組合物具有用于制備治療血脂異常的生命體的藥物的用途。
同時，本發明提供的藥用組合物具有用于制備治療代謝綜合征的生命體的藥物的用途。
本發明提供的藥物組合物含有藥用劑量的苯氧芳酸類藥物中的一種藥物或該苯氧芳酸類藥物的可藥用鹽、藥用劑量的牛磺酸和可藥用載體或賦形劑。
本發明提供的藥物組合物中的苯氧芳酸類藥物包括氯貝丁酯、利貝特、氯貝丁酸鋁、雙貝特、苯扎貝特、非諾貝特、環丙貝特、克利貝特、比尼貝特、依托貝特、美替貝特、吉非貝齊、益多酯、依托貝特、氯煙貝特、芐氯貝特，優選苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊，更加優選非諾貝特。應當認識到，上述說明并非對本發明的限制，凡是以氯貝丁酯、利貝特、氯貝丁酸鋁、雙貝特、苯扎貝特、非諾貝特、環丙貝特、克利貝特、比尼貝特、依托貝特、美替貝特、吉非貝齊、益多酯、依托貝特、氯煙貝特或芐氯貝特為活性成分的化合物，例如氯貝丁酯鋁、氯貝丁酯鎂、氯貝丁酯鈣等，都是本發明保護的范圍。
本發明提供的藥物組合物中的牛磺酸不是對本發明的限制，應該認識到，凡是以牛磺酸為活性成分的化合物，例如牛磺酸鈣、牛磺酸鋅、牛磺酸鈉、牛磺酸鎂、牛磺酸重碳酸鉀或牛磺酸抗壞血酸鉀等，都在本發明的保護范圍內。在本發明中，牛磺酸的藥用劑量范圍為0.1～3g，應當理解，凡是以牛磺酸為活性成分的化合物，通過分子量換算得到的劑量，都在本發明保護范圍內。
本發明提供的藥物組合物優選牛磺酸和非諾貝特。
本發明提供的藥物組合物優選牛磺酸和苯扎貝特。
本發明提供的藥物組合物優選牛磺酸和吉非貝齊。
在臨床實踐或者是已經發表的文獻中，我們尚沒有發現苯氧芳酸類藥物與牛磺酸聯用的報道。在實驗中，我們驚奇地發現，上述藥用劑量的苯氧芳酸類藥物和藥用劑量的牛磺酸組成的組合物對治療血脂異常的生命體有令人驚奇的效果。單用牛磺酸對LDL有效，但對TC和TG無明顯作用；單用苯氧芳酸類降脂藥物對TG、HDL作用明顯，對LDL和TC無顯著影響。使用本發明提供的含有苯氧芳酸類降脂藥物和牛磺酸的組合物時，可有效降低血清中TC、LDL和TG含量，升高HDL含量，其中降TG作用優于單用苯氧芳酸類降脂藥物，降LDL作用優于牛磺酸，顯示出良好的協同作用。本發明提供的組合物不是苯氧芳酸類藥物和牛磺酸的藥效的簡單相加，而是通過兩類藥物活性成分與生命體相互作用而發揮互補協同藥效的。通過優選的藥物組合，可使單個藥物對血脂異常的單個有益效應因聯合而得到增強。
本發明提供的組合物可用于制備治療代謝綜合征的藥物。在研究中，我們驚奇地發現，上述藥用劑量的苯氧芳酸類藥物和藥用劑量的牛磺酸組成的組合物除有效控制代謝綜合征的核心機制——胰島素抵抗外，同時兼顧降低血糖、血脂，切斷代謝綜合征各種表象的內在聯系，從而有效治療代謝綜合征。該組合物的藥用效果并非是組成成分藥效的簡單相加，而是通過與機體的相互作用改變原有有益效應。同時，根據本發明，應當清楚代謝綜合征與高血壓、高血糖、高血脂、肥胖、糖耐量異常等疾病的區別，本發明中公開的藥物組合物的用途是用于制備治療代謝綜合征的生命體的藥物。代謝綜合征是多種病變表象的疾病，因而對于包含代謝綜合征表象的疾病，根據本發明提供的組合物所制備的藥物也同樣具有治療作用。
根據本發明，所涉及的藥物組合物對血脂異常或代謝綜合征的生命體的治療作用，其機制至少部分與其全面控制血脂或改善胰島素抵抗有關。
根據本發明，藥物組合物中兩種活性成分可以是同一個組合物中的基本組分，其中一種活性成分來自于苯氧芳酸類藥物中的一種藥物或其可藥用鹽，另一個活性成分為牛磺酸，該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑等劑型，應該特別指出的是，將含有苯氧芳酸類藥物和牛磺酸的組合物制成片劑或膠囊。
根據本發明，藥物組合物中苯氧芳酸類藥物和牛磺酸兩種活性成分也可以分別制成制劑，做成聯合包裝形式給藥。
術語“可藥用載體或賦形劑”是指在本領域已知的、可在片劑、丸劑、膠囊等中充當充填劑或載體原料的那些物質。通常這些物質是獲得批準用于此目的的，而且作為藥學試劑它們是無活性的。《藥學賦形劑手冊》(A.Wade和P.J.Weller主編，第二版，美國藥學會、華盛頓和藥學出版社，倫敦出版，1994年)編輯了可藥用載體和賦形劑。特別是乳糖、淀粉、纖維素衍生物等等，以及它們的混合物可用作本發明組合物活性組分的載體。所述的賦形劑和輔料包含(但不限于)淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物。制作過程中所用的藥用輔料和制備方法都是本領域技術人員公知和熟悉的。
術語“藥用劑量”是本領域的常用術語，是指以疾病的治療為目的而使用的藥物的劑量，作為公開的常識，苯氧芳酸類藥物的藥用劑量是現有技術，每種藥物劑量，可以參考《新編藥物學》、《新編醫院藥物大全》、《臨床用藥指南》、《臨床用藥雙向指南》、《臨床實用新藥手冊》、《新藥臨床應用手冊》和《新編臨床用藥手冊》等。
本發明所指的生命體是指對擁有生命的個體的一種描述，尤其指哺乳類動物，特別指人類。
本發明的優點在于提供了含有苯氧芳酸類藥物和牛磺酸的組合物。該藥物組合物為全面控制患者血脂異常提供了一種可行、安全的治療方案。同時本發明中的藥物組合物可同時控制患者胰島素抵抗狀態，從而為治療代謝綜合征提供了有效的組方。開發這種聯合治療的有效且方便的劑量濃度和給藥形式亦為本發明的目的。
下面結合具體實施方式
對本發明做進一步說明，并非對本發明的限定，凡依照本發明內容進行的任何本領域的等同替換，均屬于本發明的保護范圍。
具體實施例方式
以下藥物制劑實施例的制劑過程和制劑所用物質或制劑所用物質的用量不限于文字表述，凡含有本發明提供的藥物組合物的制劑方法，均屬于本發明的保護范圍，具體的實驗方法可參考藥物制劑常用參考書，如《藥劑輔料應用與制備》、《藥劑學》、《生物藥劑學與藥物動力學》等。
實施例1制備復方牛磺酸非諾貝特片(1000片量)配方牛磺酸 300g非諾貝特 200g乳糖 160g微晶纖維素 50g羧甲基淀粉鈉 20g低取代羥丙基纖維素 20g聚維酮水溶液 適量硬脂酸鎂 1％制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取300g牛磺酸、200g非諾貝特按照等量遞增法混合均勻，加入160g乳糖、50g微晶纖維素和20g羧甲基淀粉鈉，按照等量遞增法均勻混合，用10％聚維酮水溶液制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，調節片重為0.8g，用壓片機壓制成1000片。制備過程中注意避光，制成的片劑需鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復方片劑中每片含牛磺酸300mg、非諾貝特200mg，其質量比為3∶2。
實施例2制備復方牛磺酸苯扎貝特片(1000片量)配方牛磺酸 100g苯扎貝特 400g乳糖 160g微晶纖維素 50g羧甲基淀粉鈉 20g低取代羥丙基纖維素 20g聚維酮水溶液 適量硬脂酸鎂 1％制備方法與實施例1相同，制成的復方片劑中每片含牛磺酸100mg、苯扎貝特400mg，其質量比為1∶4。
實施例3制備復方牛磺酸吉非貝齊片(1000片量)配方牛磺酸 100g
吉非貝齊 400g乳糖 160g微晶纖維素 50g羧甲基淀粉鈉 30g低取代羥丙基纖維素 20g聚維酮水溶液 適量硬脂酸鎂 1％制備方法與實施例1相同，制成的復方片劑中每片含牛磺酸100mg、吉非貝齊400mg，其質量比為1∶4。
實施例4制備復方牛磺酸非諾貝特膠囊(1000粒量)配方牛磺酸 300g非諾貝特 100g乳糖 100g微晶纖維素 60g羧甲基淀粉鈉 20g低取代羥丙基纖維素 10g聚維酮水溶液 適量硬脂酸鎂 1％制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取300g牛磺酸、100g非諾貝特按照等量遞增法混合均勻，加入100g乳糖、60g微晶纖維素、20g羧甲基淀粉鈉和10g低取代羥丙基纖維素，按照等量遞增法均勻混合，用10％聚維酮水溶液制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，裝入空心膠囊即得。制備過程中注意避光，制成的膠囊需鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的膠囊中每片含牛磺酸300mg、非諾貝特100mg，其質量比為3∶1。
實施例5制備復方牛磺酸非諾貝特雙層片配方牛磺酸 300g非諾貝特 100g乳糖 120g微晶纖維素 80g羧甲基淀粉鈉 20g低取代羥丙基纖維素 10g
聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂1％制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取300g牛磺酸，加入40g乳糖、40g微晶纖維素、10g羧甲基淀粉鈉和5g低取代羥丙基纖維素，按照等量遞增法均勻混合，用10％聚維酮水溶液制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，得到顆粒A；取100g非諾貝特，加入80g乳糖、40g微晶纖維素、10g羧甲基淀粉鈉和5g低取代羥丙基纖維素，按照等量遞增法均勻混合，用10％聚維酮水溶液制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，得到顆粒B；將干燥后的顆粒A、B分別與硬脂酸鎂混合均勻，半成品分別進行檢測，測定含量后，分別裝入飼料斗中，用雙層片壓片機壓制成1000片。制備過程中注意避光，制成的片劑需鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復方片劑中每片含牛磺酸300mg、非諾貝特100mg，其質量比為3∶1。
實施例6牛磺酸非諾貝特組合物對大鼠血脂和胰島素抵抗的作用鏈脲佐菌素溶液稱取600mg鏈脲佐菌素，臨用前溶于200ml檸檬酸溶液中，配成3mg/ml的溶液。
高熱量飼料的配制(每5kg的成分)膽固醇50g、豬油250g、花生油250g、蛋黃粉250g、他巴唑1g、蔗糖100g、普通飼料4.1kg，另取500g淀粉用沸水沖成糊狀，混勻。用鏟刀分成塊狀后，85℃烘干即可。
Wistar大鼠，雄性，200～250g，隨機選取10只大鼠作為正常對照，其余大鼠尾靜脈快速注射STZ(30mg/kg)，輔以基礎飼料喂養，自由飲水，2周后眶后采血測定空腹血糖值，篩選血糖值超過11.1mmol/L的大鼠用于后續的實驗。
將高血糖大鼠隨機分為模型組、牛磺酸組、非諾貝特組、牛磺酸+非諾貝特組，10只/組，分別灌胃給予等量生理鹽水、牛磺酸30mg/kg、非諾貝特20mg/kg、牛磺酸15mg/kg+非諾貝特10mg/kg，正常對照組給予生理鹽水，灌胃容量為1ml/100g，每日一次。除正常對照組喂普通飼料外，其余各組均喂以高熱量飼料，實驗期間動物飲水及飼料不加限制，連續給藥2周后，眼眶采血測血糖值及胰島素含量，計算胰島素敏感指數(ISI)；之后禁食12h，采血測血清膽固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。每組10只大鼠測得的上述結果以(平均值±標準差)(x±s)表示，統計學檢驗方法采用t檢驗。
ISI計算公式ISI＝log[1/(空腹血糖值×空腹胰島素濃度)]結果表明(見表1～3)，模型組大鼠血糖明顯升高，單用牛磺酸或非諾貝特組血糖均有下降趨勢，但不顯著，牛磺酸與非諾貝特合用組可顯著降低血糖；同時牛磺酸組胰島素抵抗改善不顯著，非諾貝特組胰島素抵抗狀態明顯改善，而牛磺酸與非諾貝特合用組胰島素敏感指數改善作用顯著優于非諾貝特組。模型組大鼠出現明顯血脂紊亂，表現為CHO、TG、LDL升高，HDL降低；單用牛磺酸對LDL有效，對TC有降低趨勢，對TG無明顯作用，單用非諾貝特對TG、HDL作用明顯，對LDL和TC無顯著影響，但當牛磺酸與非諾貝特合用時，可有效降低血清中TC、LDL和TG含量，升高HDL含量，其中降TG作用優于單用非諾貝特組，改善LDL作用優于單用牛磺酸組。綜上所述，牛磺酸與非諾貝特合用可全面有效改善血脂，顯著改善胰島素抵抗，全面控制心血管疾病危險因素。
表1牛磺酸與非諾貝特組合物對血脂異常和胰島素抵抗大鼠空腹血糖值的影響(x±s)

##P＜0.01，與空白組比較；*P＜0.05，與模型組比較。
表2牛磺酸非諾貝特組合物對血脂異常和胰島素抵抗大鼠空腹胰島素含量及胰島素敏感指數的影響(x±s)

##P＜0.01，與空白組比較；*P＜0.05，**P＜0.01，與模型組比較。
表3牛磺酸非諾貝特組合物對血脂異常和胰島素抵抗大鼠血脂的影響(x±s)

#P＜0.05，##P＜0.01，與空白組比較；*P＜0.05，與模型組比較。
實施例7牛磺酸苯扎貝特組合物對大鼠血脂和胰島素抵抗的作用試驗準備、試驗方法、檢測項目及檢測方法、統計學檢驗方法同實施例7。藥物分組、給藥劑量及檢測結果見表4～6。
結果表明(見下表)，模型組大鼠血糖明顯升高，單用牛磺酸或苯扎貝特血糖均有下降趨勢，但不顯著，牛磺酸與苯扎貝特合用組可顯著降低血糖；同時單藥改善胰島素抵抗均不顯著，而牛磺酸與苯扎貝特合用組胰島素敏感指數改善作用顯著；模型組大鼠出現明顯血脂紊亂，表現為CHO、TG、LDL升高，HDL降低，單用牛磺酸對LDL有效，對TC有降低趨勢，對TG無明顯作用，苯扎貝特對TG作用明顯，但當牛磺酸與苯扎貝特合用時，可有效降低血清中TC、LDL和TG含量，升高HDL含量，其中降TG作用優于單用苯扎貝特組，改善LDL優于單用牛磺酸組。綜上所述，牛磺酸與苯扎貝特合用可全面有效改善血脂，顯著改善胰島素抵抗，全面控制心血管疾病危險因素。
表4牛磺酸苯扎貝特組合物對血脂異常和胰島素抵抗大鼠空腹血糖值的影響(x±s)

##P＜0.01，與空白組比較；*P＜0.05，與模型組比較。
表5牛磺酸苯扎貝特組合物對血脂異常和胰島素抵抗大鼠空腹胰島素含量及胰島素敏感指數的影響(x±s)

#P＜0.05，##P＜0.01，與空白組比較；*P＜0.05，**P＜0.01，與模型組比較。
表6牛磺酸苯扎貝特組合物對血脂異常和胰島素抵抗大鼠血脂的影響(x±s)

#P＜0.05，##P＜0.01，與空白組比較；*P＜0.05，**P＜0.01，與模型組比較；@P＜0.05，與苯扎貝特組比較；△P＜0.05，與牛磺酸組比較。
實施例8牛磺酸吉非貝齊組合物對大鼠血脂和胰島素抵抗的作用試驗準備、試驗方法、檢測項目及檢測方法、統計學檢驗方法同實施例7。藥物分組、給藥劑量及檢測結果見表7～9。
結果表明(見下表)，模型組大鼠血糖明顯升高，單用牛磺酸或吉非貝齊血糖均有下降趨勢，但不顯著，牛磺酸與吉非貝齊合用組可顯著降低血糖；同時牛磺酸組、牛磺酸與吉非貝齊合用組胰島素敏感指數均明顯改善；模型組大鼠出現明顯血脂紊亂，表現為CHO、TG、LDL升高，HDL降低，單用牛磺酸對LDL有效，單用吉非貝齊對TG作用明顯，但當牛磺酸與吉非貝齊合用時，可有效降低血清中TC、LDL和TG含量，升高HDL含量，其中降TG作用優于單用吉非貝齊組，改善LDL優于單用牛磺酸組。綜上所述，牛磺酸與吉非貝齊合用可全面有效改善血脂，顯著改善胰島素抵抗，全面控制心血管疾病危險因素。
表7牛磺酸吉非貝齊組合物對血脂異常和胰島素抵抗大鼠空腹血糖值的影響(x±s)

##P＜0.01，與空白組比較；*P＜0.05，與模型組比較。
表8牛磺酸吉非貝齊組合物對血脂異常和胰島素抵抗大鼠空腹胰島素含量及胰島素敏感指數的影響(x±s)

#P＜0.05，##P＜0.01，與空白組比較；*P＜0.05，**P＜0.01，與模型組比較。
表9牛磺酸吉非貝齊組合物對血脂異常和胰島素抵抗大鼠血脂的影響(x±s)

#P＜0.05，##P＜0.01，與空白組比較；*P＜0.05，**P＜0.01，與模型組比較；@P＜0.05，與吉非貝齊組比較；△P＜0.05，與牛磺酸組比較。
權利要求
1.一種藥物組合物，含有1)藥用劑量的苯氧芳酸類藥物或其可藥用鹽；2)藥用劑量的牛磺酸；及3)可藥用載體或賦形劑。
2.權利要求1所述的組合物，其特征在于所述苯氧芳酸類藥物選自氯貝丁酯、利貝特、氯貝丁酸鋁、雙貝特、苯扎貝特、非諾貝特、環丙貝特、克利貝特、比尼貝特、依托貝特、美替貝特、吉非貝齊、益多酯、依托貝特、氯煙貝特和芐氯貝特中的一種。
3.權利要求2所述的組合物，其特征在于所述苯氧芳酸類藥物選自非諾貝特、苯扎貝特和吉非貝齊中的一種。
4.權利要求3所述的組合物，其特征在于所述苯氧芳酸類藥物是非諾貝特。
5.權利要求1至4任何一項所述的組合物中，所述牛磺酸的藥用劑量是0.1g～3g。
6.權利要求1所述的組合物的制藥劑型包括普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑。
7.權利要求1至6中任何一項所述的組合物，其特征在于苯氧芳酸類藥物和牛磺酸兩種活性成分是同一個組合物中的基本組分，在同一治療劑中給藥。
8.權利要求1至6中任何一項所述的組合物，其特征在于苯氧芳酸類藥物和牛磺酸分別做成制劑的聯合包裝形式。
9.權利要求1至6所述的組合物在制備治療血脂異常或代謝綜合征的生命體的藥物中的用途。
10.根據權利要求9所述的用途，其特征在于所述血脂異常是指血中總膽固醇異常、低密度脂蛋白膽固醇異常、甘油三酯異常或高密度脂蛋白膽固醇低于正常范圍。
11.根據權利要求9所述的用途，其特征在于所述的代謝綜合征含有肥胖、血壓異常、血脂異常、糖耐量異常或血糖異常中的至少三種表象。
全文摘要
本發明涉及一種可同時全面改善血液脂質及機體胰島素抵抗狀態的組合物，屬于藥學領域。組合物包含藥用劑量的苯氧芳酸類藥物(包括非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊等)或其可藥用鹽、藥用劑量的牛磺酸及可藥用載體或賦形劑。本發明還涉及該組合物用于全面控制患者血脂，包括降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)及甘油三酯(TG)，升高高密度脂蛋白(HDL)；同時本發明涉及的組合物可用于治療代謝綜合征，協同改善機體的胰島素抵抗狀態，提高胰島素敏感指數，其效果明顯優于單用一味藥物。本發明還涉及該組合物在制備治療血脂異常或代謝綜合征的生命體的藥物中的應用。
文檔編號A61P3/00GK1850063SQ20051006478
公開日2006年10月25日 申請日期2005年4月22日 優先權日2005年4月22日
發明者秦獻輝, 于多, 王文艷, 王燕, 李華, 戴成祥, 陳光亮, 徐希平 申請人:北京華安佛醫藥研究中心有限公司