球囊表面涂層的制作方法
【專利摘要】本發明涉及用活性劑和蟲膠堿鹽、優選蟲膠銨鹽涂覆的球囊導管。此外本發明涉及用藥理學活性劑和蟲膠水溶液對導管球囊涂覆的方法。
【專利說明】球囊表面涂層
[0001] 描述
[0002] 本發明涉及用活性劑和蟲膠堿鹽或優選蟲膠銨鹽涂覆的球囊導管。此外本發明涉 及用藥理學活性劑和蟲膠水溶液對導管球囊涂覆的方法。
[0003] 血管移植物、諸如支架的植入已經成為用于治療狹窄的公認的外科手術介入。在 這種情形中，所謂的再狹窄（復發的狹窄）、即血管再閉塞是頻繁發生的并發癥。文獻中 尚未找到術語再狹窄的確切定義。再狹窄最常使用的形態定義將再狹窄定義為在成功的 PTA(經皮經腔血管成形術）之后血管直徑減少比正常值低50%。所述定義描述了以經驗 為主確定的值及其血液動力學含義及相關的臨床癥狀，缺乏科學背景。在實踐中，患者中的 臨床惡化經常被認為是之前治療過的血管段的再狹窄的發生的征狀。
[0004] 為避免此類問題，可使用沒有任何支架的僅涂覆的導管球囊進行所謂的"生物支 架"，即血管在狹窄部位通過涂覆的導管球囊膨脹而擴張，其中雖然導管球囊膨脹短時間， 但充足量的藥劑轉移至血管壁以避免血管再收縮或再閉塞（由于血管擴張和活性劑的遞 送）。
[0005]目前，已知活性劑可以施加于帶有多種基質-物質（包括物質、諸如類萜蟲膠酸） 的球囊導管。活性劑在球囊膨脹期間在狹窄處釋放以滲透動脈壁區段，從而發揮它們對平 滑肌細胞的抗增殖和抗炎作用以及抑制在血管腔的增殖。
[0006] 細胞反應的抑制主要在開始的數天和數周期間優選通過抗增殖劑、免疫抑制劑和 /或抗炎劑及它們的同樣的活性衍生物/類似物和代謝產物完成。
[0007] 國際專利申請W0 2004/028582 A1公開了多重折疊球囊，其尤其是在折疊內涂覆 有藥劑和造影劑的組合物。W0 2004/006976 A1中描述了一種用于對導管球囊噴霧涂覆的 方法。
[0008] W0 2008/046641公開了用于植入物的涂層，沒有提及包含蟲膠和紫杉醇的組合的 導管或導管球囊。因此W0 2008/046641涉及是尤其顯示涂覆有1. 0% /0. 5 %蟲膠復合物 的支架的活體外釋放動力學的支架。已顯示與釋放藥物慢得多的用蟲膠和雷帕霉素涂覆的 支架相比，僅用雷帕霉素涂覆的支架釋放藥物更有效。蟲膠被認為可用于調節基于植入物、 例如基于支架的化合物的釋放動力學以減緩釋放動力學（超過60天）。所述藥物釋放延遲 對于導管球囊不利，與支架相比，導管球囊的主要目標是在盡可能短的時間范圍內釋放盡 可能多的涂覆的藥物。
[0009] EP2421572公開了導管球囊的涂覆方法，所述方法使用紫杉醇以及蟲膠在適合的 有機溶劑、諸如丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、DMS0、THF、氯仿、二氯甲烷中的溶液。
[0010] 出版物Circulation 2004，第110卷，810-814的作者證實用純的紫杉醇涂 覆的導管球囊不顯示任何治療作用。只有當紫杉醇與造影劑溶液ULTRA VIST?組合 時才獲得治療作用。ULTRAVI ST_K:是造影劑碘普胺的溶液。Cremers等，Cl in. Res. Cardiol.，2008, 97-增刊1得出了相同的觀察結果。
[0011] 因此，本發明的一個目的是以一定的方式將活性劑、尤其是優選的活性劑紫杉醇 或西羅莫司施加于導管球囊上，從而產生出可與球囊均勻分離的、且可以有效轉移至血管 壁從而能實現活性劑的最佳生物利用度和與減少再狹窄相關的治療效果的涂層。
[0012] 所述目的通過獨立權利要求的技術教導解決。本發明的其它有益實施方式將由附 屬權利要求、說明書、附圖以及實施例得到。
[0013] 令人驚訝地已發現包含具有活性劑和蟲膠堿鹽或優選的蟲膠銨鹽的涂層的導管 球囊適合解決所述目的。
[0014] 因此本發明涉及包含具有活性劑和水溶性蟲膠鹽、諸如蟲膠堿鹽或蟲膠銨鹽的涂 層的導管球囊。在下文中，該具有活性劑和水溶性蟲膠鹽、諸如蟲膠堿鹽、優選蟲膠銨鹽的 涂層被稱為"shellaqua"-涂層。優選的蟲膠的水溶性鹽是蟲膠銨鹽。術語"水溶性的" 是指在水中在25°C至少30g/L、優選至少40g/L、優選至少50g/L、優選至少60g/L、優選至 少70g/L、優選至少80g/L、優選至少90g/L的溶解度，且最優選在25°C至少100g/L的溶解 度。因此術語"Shellaqua"是指包含以下或由以下組成的涂層：水溶性蟲膠鹽、尤其是蟲膠 的銨鹽和活性劑、優選抗再狹窄劑且最優選紫杉醇或雷帕霉素。稱為Shellaqua的涂層還 可包含脂肪酸、優選不飽和的脂肪酸，但優選不包含任何其他成分，且尤其不包含合成聚合 物。因此Shellaqua涂層優選由水溶性蟲膠鹽、尤其是蟲膠的銨鹽和抗再狹窄劑、優選紫杉 醇或雷帕霉素組成，或者由水溶性蟲膠鹽、尤其是蟲膠的銨鹽和脂肪酸、優選不飽和的脂肪 酸和抗再狹窄劑、優選紫杉醇或雷帕霉素組成。術語"銨"是指NH 4+。
[0015] 本發明人可以證明與用活性劑和其酸形式的蟲膠涂覆的導管球囊相比，使用具有 本發明的"shellaqua"-涂層的導管球囊在球囊膨脹期間增加轉移的活性劑的量約10倍。 而且這是首次在涂覆的導管球囊的展開后在血管壁中可以觀測如此高濃度的活性劑紫杉 醇。"Shellaqua"-涂層比其酸形式的蟲膠明顯更好得多地適于利于活性劑由導管球囊至 血管壁的轉移。
[0016] 如本文使用的術語"堿鹽"或"堿"是指堿金屬或堿土金屬元素的堿性的、離子鹽。 本文中還稱為蟲膠堿鹽的水溶性蟲膠鹽可以是鉀鹽、銨鹽、堿性氨基酸鹽和/或其混合物。
[0017] 蟲膠是昆蟲分泌的天然聚酯樹脂紫膠的精制形式的泛稱。紫膠（Lac)蟲屬于 半翅目（Hemiptera)，階（Coccoidea)總科，例如翠膠階屬（Metatachardia)、蟲膠蟲屬 (Laccifer)、赤膠階屬（Tachordiella)等，然而，膠階科（Lacciferidae)和 Tachardinidae 這兩個科的成員在紫膠分泌方面更重要。商業培養的一種是蟲膠蚧（Kerria lacca)，也 稱為例如蟲膠蟲（Laccifer lacca Ker)、膠蟲（Tachardia lacca)和介殼蟲（Carteria lacca)等同義詞。蟲膠階是一種印度介殼蟲（Indian scale insect)，其會侵染東印度群島 (East Indies)的眾多樹木（例如堅叔迦樹（Butea frondos Rosch)、阿拉伯相思樹（Acacia arabica Willd)和菩提樹（Ficus religiosa Linn))的樹枝。斷裂的樹枝將作為樹枝紫 膠（stick lac)銷售，并且在放到地上并用水洗滌以消除木材和紅色色素（紫膠染料）后， 獲得粗紫膠（seed lac)。原料蟲膠由70-80%樹脂、4-8%染料、6-7%較硬的高光澤度成品 錯（hard and high gloss finished wax)、3%水、至多9%植物和動物雜質及芳香物質組 成。純化粗紫膠得到更為均質的產物，稱為蟲膠。蟲膠的主要組分是紫膠酮酸（aleuritic acid)、殼腦醒酸（jalaric acid)和蟲膠酸以及 butolic acid 和 kerrolic acid。粗紫膠 和橙色蟲膠包含約5-6%的蠟和兩種著色組分、水溶性蟲膠酸和不溶于水的蟲膠紅素。
[0018] 有關樹脂分子的可能化學描述是在各情況下4分子殼腦醛酸或蟲膠殼腦醛酸和 紫膠酮酸通過酯鍵交替連接在一起的結構模型。
【權利要求】
1. 球囊導管，其包含具有活性劑和水溶性蟲膠鹽的涂層。
2. 根據權利要求1的球囊導管，其中所述水溶性蟲膠鹽是蟲膠銨鹽。
3. 根據權利要求1或2的球囊導管，其中所述涂層包含活性劑的濃度梯度。
4. 根據權利要求1-3中任意一項的球囊導管，其中活性劑的濃度梯度位于作為基質材 料的水溶性蟲膠鹽層中。
5. 根據權利要求1-4中任意一項的球囊導管，其中所述活性劑為抗再狹窄劑、抗增殖 齊IJ、免疫抑制劑、抗血管生成劑、抗炎劑和/或抗血栓形成劑。
6. 根據權利要求1-5中任意一項的球囊導管，其中所述活性劑選自： 阿昔單抗、阿西美辛、乙酰基維司米通B、阿柔比星、腺苷蛋氨酸、阿霉素、七葉皂苷、阿 夫羅摩辛、阿卡加林、阿地白介素、胺碘酮、胺魯米特、安吖啶、阿那白滯素、阿那曲唑、白頭 翁素、anopterine、抗真菌劑、抗血栓劑、毒毛旋花甙元、阿加曲班、馬兜鈴酸內酰胺-AI I、 馬兜鈴酸、子囊霉素、天冬酰胺酶、阿司匹林、阿托伐他汀、金諾芬、咪唑硫嘌呤、阿奇霉素、 漿果素、巴佛洛霉素、巴利昔單抗、苯達莫司汀、苯佐卡因、小檗堿、白樺脂醇、白樺脂酸、白 果酚、雙帕司諾定、博來霉素、康普瑞汀、乳香酸、鴉膽子酚A、B和C、落地生根毒素 A、白消 安、抗凝血酶、比伐盧定、鈣粘附素、喜樹堿、卡培他濱、鄰氨甲酰基苯氧乙酸、卡鉬、卡莫司 汀、塞來昔布、千金藤素、西立伐他汀、膽固醇酯轉運蛋白抑制劑、苯丁酸氮芥、磷酸氯喹、毒 芹素、環丙沙星、順鉬、克拉屈濱、克拉霉素、秋水仙堿、吉他霉素、香豆定、C型利鈉肽、柘樹 異黃酮A、姜黃素、環磷酰胺、環孢素 A、阿糖胞苷、達卡巴嗪、達利珠單抗、更生霉素、胺苯 砜、柔紅霉素、雙氯芬酸、1，11-二甲氧基鐵屎米-6-酮、多烯紫杉醇、多柔比星、道諾霉素、 表柔比星、紅霉素、雌莫司汀、依托泊苷、依維莫司、非格司亭、氟伯斯汀、氟伐他汀、氟達拉 濱、氟達拉濱-5'-磷酸二氫鹽、氟尿嘧啶、多葉霉素、磷雌酚、吉西他賓、加拉吉納苷、銀 杏酚、銀杏酸、糖苷la，4-羥基環磷酰胺、伊達比星、異環磷酰胺、交沙霉素、拉帕醇、洛莫司 汀、洛伐他汀、美法侖、麥迪霉素、米托蒽醌、尼莫司汀、匹伐他汀、普伐他汀、丙卡巴肼、絲裂 霉素、氨甲蝶呤、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、奧沙利鉬、伊立替康、拓撲替康、羥基脲、米替福新、噴司 他丁、培門冬酶、依西美坦、雷曲唑、福美坦、霉酚酸酯、0 -拉帕醌、鬼白毒素、鬼白酸2-乙 基酰肼、rhuGM-CSF、聚乙二醇干擾素 a -2b、r-HuG-CSF、聚乙二醇、細胞因子拮抗劑、細胞分 裂素抑制劑、環氧合酶-2抑制劑、血管抑肽、抑制肌細胞增殖的單克隆抗體、bFGF拮抗劑、 普羅布考、前列腺素、1-羥基-11-甲氧基鐵屎米-6-酮、東莨菪素、一氧化氮供體、季戊四醇 四硝酸酯和斯德酮亞胺、他莫昔芬、星形孢菌素、3 _雌二醇、雌二醇、雌三醇、雌酮、炔 雌醇、甲羥孕酮、環戊丙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、曲尼司特、尾葉香茶菜丙素和其它用于癌 癥療法的類萜、維拉帕米、酪氨酸激酶抑制劑、紫杉醇、6-a -羥基-紫杉醇、泰索帝、白蛋白 結合型紫杉醇、nap-紫杉醇、莫非布宗、氯那唑酸、利多卡因、酮洛芬、甲芬那酸、吡羅昔康、 美洛昔康、青霉胺、羥基氯喹、金硫丁二鈉、奧沙西羅、3 _谷留醇、麥替卡因、聚多卡醇、諾 香草胺、左薄荷腦、玫瑰樹堿、秋水仙胺、細胞松馳素 A-E、印丹諾辛、諾考達唑、桿菌肽、玻璃 粘連蛋白受體拮抗劑、氮卓斯汀、鳥苷酸環化酶刺激劑、金屬蛋白酶-1和金屬蛋白酶-2的 組織抑制劑、游離核酸、并入病毒傳播者中的核酸、脫氧核糖核酸和核糖核酸片段、纖溶酶 原活化因子抑制劑-1、纖溶酶原活化因子抑制劑-2、反義寡核苷酸、血管內皮生長因子抑 制劑、胰島素樣生長因子1、抗生素群組中的活性劑、頭孢羥胺芐、頭孢唑林、頭孢克洛、頭孢 噻肟、妥布霉素、慶大霉素、青霉素、雙氯西林、苯唑西林、磺胺、甲硝唑、依諾肝素、肝素、水 蛭素、D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲酮、魚精蛋白、尿激酶原、鏈激酶、華法林、尿激 酶、血管擴張劑、雙嘧達莫、曲匹地爾、硝普鹽、血小板來源的生長因子拮抗劑、三唑并嘧啶、 色拉敏、乙酰膽堿酯酶抑制劑、卡托普利、西拉普利、賴諾普利、依那普利、氯沙坦、硫蛋白酶 抑制劑、前列環素、伐哌前列素、干擾素 a、干擾素3和干擾素 Y、組胺拮抗劑、血清素阻斷 齊U、細胞凋亡抑制劑、細胞凋亡調控劑、鹵夫酮、硝苯地平、生育酚、曲尼司特、嗎多明、茶多 酚、表兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、來氟米特、依那西普、柳氮磺吡啶、 四環素、曲安西龍、突變霉素、普魯卡因胺、視黃酸、奎尼丁、丙吡胺、氟卡尼、普羅帕酮、索他 洛爾、天然和合成得到的類固醇，落地生根毒素 A、樺褐孔菌醇、馬奎桑苷A、加拉吉納苷、曼 松寧、鵲腎樹苷、氫化可的松、倍他米松、地塞米松，非類固醇物質、非諾洛芬、布洛芬、吲哚 美辛、萘普生、保泰松、抗病毒劑、阿昔洛韋、更昔洛韋、齊多夫定、克霉唑、氟胞嘧啶、灰黃霉 素、酮康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、抗原蟲劑、氯喹、甲氟喹、奎寧、天然類萜、海馬鈣 蛋白、玉蕊醇-C21-當歸酸酯、14-脫氫大戟毒素、大戟素、大戟毒素、17-羥基大戟毒素、防 風草內酯、4, 7-氧基環防風草酸、類酒神菊素 Bl、B2、B3和B7、土貝母苷、抗痢鴉膽子苷C、 鴉膽子苷N和P、異脫氧地膽草素、白花地膽草素 A和B、姜花素 A、B、C和D、熊果酸、西皮他 可酸A、異-德國鳶尾醛、變葉美登木醇、香茶菜戊素 A、香茶菜甲素和香茶菜乙素、長管香茶 菜素 B、黃花香茶菜丙素、卡米寶素、總序香茶菜A和B、13,18-脫氫-6- a -千里光酰氧基查 普林、紅豆杉素 A和B、瑞吉羅爾、雷公藤甲素、磁麻苷、hydroxyanopterine、原白頭翁素、氯 化車立布素、千斤藤素 A和B、二氫兩面針堿、氯化兩面針堿、12-0 -羥基孕二烯-3, 20-二 酮、土木香靈、大尾搖堿、大尾搖堿-N-氧化物、毛果天芥菜堿、樺褐孔菌醇、鬼白毒素、爵床 脂素 A和B、拉瑞汀、野桐堿、野桐色原烷醇、異丁酰基野桐色原烷醇、地錢A、美登素、萊克瑞 欣、瑪吉汀、水鬼蕉堿、鵝掌楸堿、氧化黃心樹寧堿、杠柳苷A、脫氧普梭草素、九節木素、蓖麻 毒素 A、血根堿、滿屋小麥酸、甲基珍珠梅苷、蕓香科的色酮、斯替左普林、二氫烏撒巴任辛、 羥基烏撒巴林、馬線子堿五胺、馬線子堿普林、烏撒巴林、烏撒巴任辛、鵝掌楸堿、西瑞香素、 落葉松脂醇、甲氧基落葉松脂醇、丁香脂素、西羅莫司、biolimus A9、吡美莫司、依維莫司、 唑羅莫司、他克莫司、白蛋白結合型西羅莫司、nap-西羅莫司、法舒地爾、埃坡霉素、生長抑 素、羅紅霉素、醋竹桃霉素、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、長春花堿、長春新堿、長春地辛、替尼泊 苷、長春瑞賓、曲磷胺、曲奧舒凡、替莫唑胺、塞替派、維甲酸、螺旋霉素、傘形花內酯、脫乙酰 基維司米通A、維司米通A和B、澤渥萜。
7. 根據權利要求6的球囊導管，其中所述活性劑選自： 紫杉醇、紫杉烷類、多西他賽、白蛋白結合型紫杉醇、如nap-紫杉醇、西羅莫司、biol imus A9、吡美莫司、依維莫司、唑羅莫司、他克莫司、白蛋白結合型西羅莫司、如nap-西羅莫 司、法舒地爾和埃坡霉素。
8. 根據權利要求7的球囊導管，其中所述活性劑是紫杉醇或西羅莫司。
9. 根據權利要求1-4中任意一項的球囊導管，其中所述涂層還包含水溶性聚合物和/ 或增塑劑。
10. 根據權利要求9的球囊導管，其中所述水溶性聚合物選自：纖維素、羥丙基甲基纖 維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羥乙基淀粉、聚丙烯酸、聚乙烯 亞胺、右旋糖酐、瓊脂、角叉菜膠、藻酸鹽、這些物質的共聚物和/或混合物。
11. 對根據權利要求1的球囊導管涂覆的方法，其包括以下步驟： IA)提供未涂覆的球囊導管； 和 IIA) 提供活性劑和水溶性蟲膠鹽的水溶液； 或 IIB) 提供活性劑的溶液并提供水溶性蟲膠鹽的水溶液； 和 IIIA) 用活性劑和水溶性蟲膠鹽的水溶液對球囊導管的球囊表面涂覆； 或 IIIB) 用活性劑的溶液、隨后用水溶性蟲膠鹽的水溶液對球囊導管的球囊表面涂覆，或 者用水溶性蟲膠鹽的水溶液、隨后用活性劑的溶液對球囊導管的球囊表面涂覆； IV)干燥涂覆的球囊， 其中使用蟲膠的堿鹽或銨鹽制備水溶性蟲膠鹽的水溶液或活性劑和水溶性蟲膠鹽的 水溶液。
12. 根據權利要求11的方法，其中蟲膠的銨鹽的溶液是氨、碳酸銨或碳酸氫銨和蟲膠 的溶液。
13. 根據權利要求11或12的方法，其中所述活性劑是紫杉醇或西羅莫司。
14. 根據權利要求11至13中的任意一項的方法，其中通過噴霧涂覆、涂刷涂覆、汽相淀 積或移液的方式施加含活性劑的溶液。
15. 可以通過根據權利要求11至14中任意一項的方法獲得的涂覆球囊導管。
【文檔編號】A61L29/16GK104394898SQ201480001646
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年5月1日 優先權日:2013年5月2日
【發明者】M·奧爾沃夫斯基 申請人:卡迪奧諾沃姆有限公司