專利名稱：包含n－乙烯基咪唑聚合物或共聚物和氧化敏感親水有效成分的組合物的化妝和/或皮膚 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及在一種包含水相的生理學上可接受介質中包含至少一種氧化敏感親水有效成分和至少一種N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物的組合物的化妝和/或皮膚病學用途。
背景技術：
已知在化妝組合物中引進各種意在有助于對皮膚和/或頭發的特定處理的有效成分。然而，這些有效成分中有一些顯示出在水基介質中不穩定和接觸水時容易分解的缺點，尤其由于氧化現象更是如此。因此，它們隨著時間推移迅速失去其活性，這種不穩定性與所希望的效果相抵觸。
因此，長期以來，人們一直在進行嘗試，以配制抗壞血酸或維生素C制劑，因為它有許多有益性能。具體地說，抗壞血酸刺激結締組織尤其膠原蛋白的合成，增強皮膚組織對紫外輻射和污染等外來襲擊的防御，補嘗皮膚的維生素E不足，使皮膚脫色素，而且有清除自由基的作用。這后兩種性能使它成為作為抵御皮膚老化或防止皮膚老化的化妝或皮膚病學有效成分的優異候選者。遺憾的是，由于其(α-酮內酯)的化學結構，抗壞血酸對某些環境參數尤其氧化現象是高度敏感的。因此，隨之而來的是，在這些參數的存在下，尤其在氧氣、光線或金屬離子的存在下，作為溫度的函數或在某些pH條件下，配制的抗壞血酸迅速分解(Pharm.Acta.Helv.，1969，44，611-667；STPPharma，1985，4，281-286)。
為了減少和/或減緩抗壞血酸的分解，先有技術上已經設想了若干解決辦法。
因此，已經有人準備以一種化學衍生物(磷酸抗壞血酸酯鎂或者脂肪酸和抗壞血酸的酯)的形式使用抗壞血酸，但這些衍生物的生物有效性非常低(J.Am.Acad.Dermatol.，1996，34，29-33)。
抗壞血酸對氧氣的不穩定性可以這樣來改善使用特定包裝，例如在一種惰性氛圍下的雙隔室包裝，如美國專利5 935 584中所公開的；或替而代之，使用兩相乳狀液，其中一相由一種包含抗壞血酸的干粉組成，且其中第二相是一個液相。這兩相的混合必須在使用時進行(WO98/43598)。這些解決方案的缺點在于制造作業的成本和復雜性以及對使用的顯著限制。
先有技術上提供的另一種解決方案在于使用高濃度的二醇或多元醇，以期降低氧氣在該配方中的溶解度，從而保護抗壞血酸(WO96/24325，EP 0 755 674，US 5 981 578)。該多元醇可以任選地摻入脂質體中，如美國專利6 020 367中所公開的。然而，這些解決方案顯示出導致粘性配方的缺點，其化妝質量難以提高。進而，這些化合物高濃度的存在可能導致刺激現象。
抗壞血酸也可以用非水介質例如硅氧烷配制(US 6 194 452)，硅氧烷能在抗壞血酸周圍筑起一道非水屏障。此類解決方案的一個主要缺點源于施用時缺乏新鮮性。
因此，目前仍然需要一種尤其可用于化妝品領域的組合物，其中，一種在氧化性介質中不穩定的親水有效成分被穩定化，該組合物施用時舒適，施用后不導致任何皮膚刺激，而且可兼容其制造工藝工業實施的限制因素。
抗壞血酸對膠原，即皮中主要存在的一種蛋白質大分子的生物合成的作用已經知道好幾年了(Arch.Biochem.Biophys.，152，1972，318-328頁)。它在2個級上起作用。首先，作為羥化酶即涉及脯氨酸和賴氨酸羥基化的酶，的輔因子，抗壞血酸促進前膠原分子裝配中的這一主要階段(Biochemistry，78(5)，1981，2279-2282頁；The Yale Journalof Biology and Medecine，58，1985，553-559頁)。此外，它通過增加I型和III型前膠原的mRNA編碼的數量來刺激膠原的生物合成(TheJournal of Investive Dermatology，90(4)，1988，420-424頁)。
磷酸抗壞血酸酯鎂也刺激膠原的合成(Skin Pharmacol.，6，1993，65-71頁)。
同時，由于具有這些性能，用于治療皮膚成纖維細胞的抗壞血酸使得有可能證實蛋白聚糖的增加(Journal of Biochemical Engineering，1991，113)。
最近，本申請人已經發現，將磷酸抗壞血酸酯鎂加入到重建皮膚的培養介質中可導致晶格中成纖維細胞數量的顯著增加，同時對胞外基質蛋白質的合成產生明顯的刺激(FR-02/01510)。這一現象尤其在真皮表皮接界在測定對作為主要成分的膠原IV和膠原VII以及層粘連蛋白合成的刺激時被觀察到。這一現象的結果是增強了此接界的解除，促進了真皮與表皮之間的交換，以及這兩種組織的內聚力，從而使得有可能消除老化對這些因子的有害影響。
由于不但能增加膠原總含量，成纖維細胞的增殖能力和合成活性和前膠原I和前膠原III的含量，而且能增強真皮表皮接界的內聚力和效力，因此抗壞血酸及其衍生物尤其可用于預防和/或處理皮膚本征老化跡象。

發明內容
本發明的目的是提供一種組合物，其中包含一種選自抗壞血酸及其衍生物的氧化敏感有效成分，該組合物顯示出與接觸和耐受性都有關的良好化妝性能，其隨時間推移的防腐無需專門預防措施，并保留所述有效成分預防和/或處理皮膚本征老化跡象的活性。
本申請人已經幸運地發現，在其水相包括一種氧化敏感有效成分例如抗壞血酸或其衍生物之一的組合物中使用非交聯N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物就可以達到上述目的。
在先有技術上，一些有咪唑結構的化合物已因其穩定化性能而被公開。例如，在專利申請EP 0 586 106中，使用了若干種咪唑系分子來穩定某些類視黃醇免于發生化學分解。進而，美國專利4 057 622中公開了由N-乙烯基咪唑、丙烯酸烷酯、和乙酸乙烯酯組成的聚合物乳化劑。它們是為了替代已知乳化劑以期克服其缺點尤其與氣味有關的缺點和穩定油包水乳狀液之目的而使用的。最后，美國專利6 191 188中公開了N-乙烯基咪唑/N-乙烯基已內酰胺/N-乙烯基吡咯烷酮共聚物。它們也用于頭發增強組合物的制造。
據本申請者所知，包含N-乙烯基咪唑單元的聚合物或共聚物從來沒有與對氧化分解敏感的有效成分組合用于改善其在水基介質中的穩定性之目的。在抗壞血酸的情況下，這尤其是真實的。
因此，本發明的一個主題是一種組合物用于預防和/或皮膚本征老化跡象的化妝和/或皮膚病學用途，該組合物在一種包含水相的生理上可接受介質中包含至少一種選自抗壞血酸及其衍生物的氧化敏感親水有效成分和至少一種非交聯N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物，所述有效成分和所述聚合物或共聚物均在水相中。該共聚物是以足以使所述氧化敏感親水有效成分穩定的數量存在的。
本發明的另一個主題是一種由至少一種選自抗壞血酸及其衍生物的氧化敏感親水有效成分和至少一種非交聯N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物組成的組合在一種化妝組合物的水相中作為預防和/或處理皮膚本征老化跡象的藥劑的用途。
按照本發明，“本征老化”這一術語應理解為系指由于內源因素的改變而發生的老化，與由于外源因素而發生的老化，如光老化不同。皮膚中發生的變化尤其表現為皮膚變薄、喪失彈性、皮膚不完美加深和出現細紋。
按照本發明，“親水有效成分”這一術語要理解為系指一種在常溫(25℃)下有至少0.25％的水中溶解度的化合物。
按照本發明，“氧化敏感親水有效成分”這一術語要理解為系指任何一種能經由氧化機理發生分解的天然源或合成源有效成分。這種氧化現象可能有若干種原因，尤其氧氣、光線或金屬離子的存在，高溫或某些pH條件。
可以作為實例而無暗含限制地提到的是抗壞血酸及其衍生物例如其鹽和酯，尤其5，6-二-O-二甲基甲硅烷基抗壞血酸鹽(由Exsymol公司以商品名PRO-AA銷售)，磷酸dl-α-生育酚酯-dl-抗壞血酸酯鉀鹽(由Senju醫藥公司以商品名SEPIVITAL EPC銷售)，磷酸抗壞血酸酯鎂或磷酸抗壞血酸酯鈉(由Roche公司以商品名Stay-C 50銷售)。
在一個特別有利的方面，該氧化敏感親水有效成分是抗壞血酸。
按照本發明，“非交聯N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物”這一術語要理解為系指任何一種包含N-乙烯基咪唑單元且不包含交聯劑的聚合物。適合于實施本發明的共聚物是N-乙烯基咪唑與N-乙烯基吡咯烷酮和/或N-乙烯基已內酰胺子單元結合而成的共聚物。
在本發明的一個有利方面，該共聚物的N-乙烯基咪唑單元摩爾分數為0.1～1、優選0.4～0.9。
按照本發明的一個有利方面，N-乙烯基咪唑單元與氧化敏感親水有效成分的摩爾比在0.004～16之間、優選在0.01～1之間變化。
優選的是利用N-乙烯基咪唑/N-乙烯基吡咯烷酮共聚物。
N-乙烯基咪唑聚合物的重均摩爾質量有利地是在1000～1×107、優選在5000～5×106之間。
為此，可以利用BASF公司以商品名LUVITEC VPI 55K72W銷售的、重均摩爾質量1200000的乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑(50/50)共聚物或者BASF公司以商品名LUVITEC VPI 55K18P銷售的、重均摩爾質量10000的乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑(50/50)共聚物。
共聚物在本發明的組合物中是以足以產生所希望的效果的數量。就是說，以足以使該氧化敏感親水有效成分穩定的數量存在的。優選，該共聚物是以相對于該水相總重量而言0.1～5重量％的濃度、更好以相對于該水相總重量而言0.1～2重量％的濃度存在的。
按照本發明使用的組合物意在局部施用于皮膚和/或其表面身體生長物，因而包含一種生理上可接受介質，就是說，一種能與皮膚組織例如皮膚、頭皮、睫毛、眉毛、頭發、指甲和粘膜兼容的介質。這種生理上可接受介質包含水相和任選地一種生理上可接受有機溶劑，該溶劑選自例如包含1～8個碳原子、尤其1～6個碳原子的低級醇，例如乙醇、異丙醇、丙醇或丁醇；有6～80個環氧乙烷單元的聚乙二醇；或多元醇，例如丙二醇、異戊二烯二醇、丁二醇、甘油或山梨糖醇。
當該生理上可接受介質是一種水基介質時，它一般具有可與皮膚兼容的pH，其范圍優選是3～9、更優選是3.5～7.5。
本發明的組合物的提供形式可以是慣常用于局部施用的任何一種醫藥劑型，尤其水基或水/醇基溶液劑型、水包油(O/W)乳狀液或油包水(W/O)乳狀液或多重(三重W/O/W或O/W/O)乳狀液劑型，水基凝膠劑型，或使用了內孢囊的一個脂肪相分散于水相中的分散液劑型，這些內孢囊可以是聚合物納米微粒，例如納米球和納米膠囊，或者是離子型和/或非離子型脂質泡(脂質體、乙氧基化脂肪醇類構成的脂質體、油質體)。這些組合物是按照通常方法制備的。
此外，按照本發明使用的組合物可以或多或少地是流體，而且可以有白色或彩色霜劑外觀、軟膏劑外觀、乳劑外觀、洗劑外觀、血清外觀、糊劑外觀或泡沫體外觀。它們可以任選地以氣霧劑形式施用到皮膚上。它們也可以以固體形式例如以棒狀形式提供。
當按照本發明使用的組合物包含一個油相時，后者優選包含至少一種油。它還可以包含其它脂肪物質。
作為在本發明組合物中可以使用的油，可以提到例如—動物源烴類油，例如全氫化角鯊烯；—植物源烴類油，例如包含4～10個碳原子的脂肪酸的液體甘油三酯，如庚酸或辛酸的甘油三酯，或替而代之，例如葵花子油、玉米油、大豆油、瓢果油、葡萄子油、芝麻油、榛子油、杏仁油、澳洲堅果油、arara油、蓖麻子油或鱷梨油，辛酸/癸酸的甘油三酯，例如Stéarineries Dubois公司銷售的那些，或Dynamit Nobel公司以商品名Miglyol 810、812和818銷售的那些，霍霍巴油，或燭果油；—合成酯類和醚類，尤其脂肪酸類的，例如式R1COOR2和R1OR2的油，式中，R1代表包含8～29個碳原子的脂肪酸的殘基，R2代表包含3～30個碳原子的支化或非支化烴鏈，例如purcellin油、異壬酸異壬酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸2-乙基己酯、硬脂酸2-辛基十二烷酯、芥酸2-辛基十二烷酯、或異硬脂酸異硬脂酯；羥基化酯類，例如乳酸異硬脂酯、羥基硬脂酸辛酯、羥基硬脂酸辛基十二烷酯、蘋果酸二異硬脂酯、檸檬酸三異鯨蠟酯，脂肪醇的庚酸酯、辛酸酯或癸酸酯；多元醇酯，例如二辛酸丙二醇酯、二庚酸新戊二醇酯、和二異壬酸二甘醇酯；和季戊四醇酯，例如四異硬脂酸季戊四醇酯；—礦物源或合成源的直鏈或支鏈烴類，例如揮發性或非揮發性液體烷屬烴及其衍生物，液體礦脂，聚癸烯或氫化聚異丁烯，例如parleam油；—有8～26個碳原子的脂肪醇，例如鯨蠟醇、硬脂醇及其混合物(cetearyl醇)、辛基十二烷醇、2-丁基辛醇、2-己基癸醇、2-十一烷基十五烷醇、油醇或亞油醇；—部分包含烴和/或包含硅氧烷的氟化油，例如JP-A-2-295912文件中公開的那些；—硅油，例如常溫下液體或糊狀的、包含直鏈狀或環狀硅氧烷鏈的揮發性或非揮發性聚甲基硅氧烷(PDMS)，尤其環狀聚二甲基硅氧烷(cyclomethicones)，例如環己硅氧烷；包含側鏈烷基、烷氧基或苯基基團或者在硅氧烷鏈末端包含烷基、烷氧基或苯基基團的聚二甲基硅氧烷，各基團有2～24個碳原子；或苯基化硅氧烷，例如苯基聚三甲基硅氧烷、苯基聚二甲基硅氧烷、苯基三甲基甲硅烷基二苯基硅氧烷、二苯基聚二甲基硅氧烷、二苯基甲基二苯基三硅氧烷、(2-苯基乙基)三甲基甲硅烷氧基硅酸鹽和聚甲基苯基硅氧烷；—其混合物；“烴類油”這一術語要理解為系指以上提到油類清單中主要包含碳原子和氫原子且任選地包含酯基、醚基、氟化基、羧酸基和/或醇基基團的任何一種油。
該油相中可以存在的其它脂肪物質是例如包含8～30個碳原子的脂肪酸，如硬脂酸、月桂酸、棕櫚酸和油酸；蠟類，如羊毛脂、蜂蠟、巴西棕櫚蠟或小燭樹蠟、石蠟、褐煤蠟或微晶蠟，純地蠟或地蠟，或合成蠟，例如聚乙烯蠟或費-托蠟；硅氧烷樹脂，如三氟甲基C1-4烷基二甲基硅氧烷和三氟丙基二甲基硅氧烷；以及硅氧烷彈性體，例如信越公司以商品名“KSG”銷售、Dow Corning公司以商品名“Trefil”、“BY29”或“EPSX”銷售或Grant Industries公司以商品名“Gransil”銷售的產品。
這些脂肪物質可以以一種在本領域內因人而異的方式選擇，以期制備一種具有諸如稠度或紋理等預期性能的組合物。
按照本發明的一種特定實施方案，本發明的組合物是一種油包水(W/O)或水包油(O/W)乳狀液。該乳狀液中油相的比例，相對于該組合物的總重量而言，可以在5～80重量％、優選5～50重量％范圍內。
該乳狀液一般包含至少一種選自兩性、陰離子、陽離子、或非離子乳化劑，可單獨或作為混合物使用，和任選地一種助乳化劑。該乳化劑是按照要得到的乳狀液(W/O或O/W)來適當選擇的，該乳化劑和助乳化劑一般是以相對于該組合物總重量而言在0.3～30重量％、優選0.5～20重量％范圍內的比例存在于該組合物中的。
對于W/O乳狀液來說，作為乳化劑，可以提到聚二甲基硅氧烷共聚醇，例如Dow Corning公司以商品名“DC 5225C”銷售的環狀聚二甲基硅氧烷和聚二甲基硅氧烷共聚醇的混合物，和烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇，例如Dow Coming公司以商品名“Dow Corning 5200Formulation Aid”銷售的月桂基聚二甲基硅氧烷共聚醇以及Goldschmidt公司以商品名“Abil EM 90R”銷售的鯨蠟基聚二甲基硅氧烷共聚醇。作為W/O乳狀液的表面活性劑，也可以使用一種包含至少一個氧亞烷基化基團的交聯固體有機聚硅氧烷彈性體，例如，按照US-A-5 412004文獻的實施例3、4和8的步驟和US-A-5 8 11 487文件的實施例得到的那些，尤其US-A-5 412 004專利實施例3(合成實施例)的產品，和諸如信越公司以商品名KSG 21銷售的產品。作為乳化劑，也可以使用一種包含一個琥珀酸端基的聚烯烴衍生低聚物或聚合物；后者優選是一種包含這樣一種聚烯烴的一個酯化或酰胺化琥珀酸末端或其一種鹽的聚烯烴，尤其包含一個酯化或酰胺化琥珀酸末端的聚異丁烯，例如Lubrizol公司以商品名L5603、L2721和OS 131769銷售的產品。
對于O/W乳狀液來說，例如，作為乳化劑，可以提到非離子型乳化劑，如氧亞烷基化(更具體地聚氧乙烯化)的脂肪酸與甘油的酯；氧亞烷基化的脂肪酸與脫水山梨糖醇的酯；氧亞烷基化(氧乙烯化和/或氧丙烯化)的脂肪酸的酯；氧乙烯化(氧乙烯化和/或氧丙烯化)的脂肪醇的醚；糖酯類，例如硬脂酸蔗糖酯；及其混合物，例如硬脂酸甘油酯與硬脂酸PEG-40酯的混合物。
本發明的化妝或皮膚病學組合物也可以以一種已知方式包含化妝品或皮膚病學領域中慣常使用的輔劑，例如親水或親油凝膠化劑、防腐劑、溶劑、香味劑、填料、紫外線防曬劑、殺菌劑、惡臭吸收劑、著色材料、植物提取物或鹽類。這些不同輔劑的數量是所考慮領域中慣常使用的那些，例如該組合物總重量的0.01～20％。這些輔劑，因其性質而異，可以引進到脂肪相中、水相中、和/或脂質內孢囊中。
作為本發明組合物中可以使用的填料，可以提到例如顏料、硅石粉；滑石；聚酰胺微粒，尤其Atochem公司以商品名Orgasol銷售的那些；聚乙烯粉；基于丙烯酸共聚物的微球，例如Dow Corning公司以商品名Polytrap銷售的用二甲基丙烯酸乙二醇酯/甲基丙烯酸月桂酯共聚物制作的那些；發泡粉末，例如中空微球，尤其Kemanord Plast公司以商品名Expancel或者住友公司以商品名Micropearl F 80 ED銷售的微球；有機硅樹脂微珠，例如東芝Silicone公司以商品名Tospearl銷售的那些；及其混合物。這些填料，相對于該組合物總重量而言，可以以0～20重量％、優選1～10重量％范圍內的數量存在。
按照一種優選的實施方案，本發明的組合物還可以包含至少一種有機的光線保護劑和/或至少一種無機的光線保護劑，這些藥劑是在UV-A和/或UV-B光區內有效的(吸收劑)，而且可溶于水中或脂肪中，要不然，不溶于常用化妝品溶劑中。
該有機的光線保護劑具體地選自鄰氨基苯甲酸酯；肉桂酸衍生物；二苯甲酰基甲烷衍生物；水楊酸衍生物；樟腦衍生物；三嗪衍生物，例如專利申請US 4 367 390、EP 863 145、EP 517 104、EP 570 838、EP796 851、EP 775 698、EP 878 469、EP 933 376、EP 507 691、EP 507 692、EP 790 243和EP 944 624中公開的那些；二苯甲酮衍生物；β，β-二苯基丙烯酸酯衍生物；苯并三唑衍生物；亞芐基丙二酸酯衍生物；苯并咪唑衍生物；咪唑啉類；二苯并吡咯衍生物，如專利EP 669 323和US2 463 264中所公開的；對氨基苯甲酸(PABA)衍生物；亞甲基二(羥基苯基苯并三唑)衍生物，如專利申請US 5 237 071、US 5 166 355、GB 2 303 549、DE 197 26 184和EP 893 119中所公開的；防曬聚合物和防曬硅氧烷，例如，尤其專利申請WO 93/04665中公開的那些；從α-烷基苯乙烯衍生的二聚物，例如，專利申請DE 198 55 649中公開的那些；4，4-二芳基丁二烯，如專利申請EP 0 967 200、DE 197 46654、DE 197 55 649、EP-A-1 008 586、EP 1 133 980和EP 133 981中所公開的；及其混合物，順便說明一下，作為在UV-A和/或UV-B光區中有效的、以下用其INCI名稱表示的光線保護劑，可以提到對氨基苯甲酸(PABA)衍生物，尤其PABA、乙基PABA、乙基二羥基丙基PABA、乙基己基二甲基PABA(具體地由ISP公司以商品名“Escalol 507”銷售)、甘油基PABA或PEG-25PABA(由BASF公司以商品名“Uvinul P25”銷售)，水楊酸衍生物，尤其高水楊酸酯(Rona/EM Industries公司以商品名“Eusolex HMS”銷售)、水楊酸乙基己酯(Haarmann和Reimer公司以商品名“Neo Heliopan OS”銷售)、水楊酸二聚丙二醇酯(Scher公司以商品名“Dipsal”銷售)、或水楊酸TEA酯(Haarmann和Reimer公司以商品名“Neo Heliopan TS”銷售)，二苯甲酰基甲烷衍生物，尤其丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(具體由Hoffmann-LaRoche公司以商品名“Parsol 1789”銷售)，或異丙基二苯甲酰基甲烷，肉桂酸衍生物，尤其甲氧基肉桂酸乙基己酯(具體由Hoffmann-LaRoche公司以商品名“Parsol MCX”銷售)、甲氧基肉桂酸異丙酯、甲氧基肉桂酸異戊酯(Haarmann和Reimer公司以商品名“Neo HeliopanE 1000”銷售)、桂醚酯、甲氧基肉桂酸DEA酯、肉桂酸二異丙基甲酯、或乙基己酸·二甲氧基肉桂酸甘油酯，β，β-二苯基丙烯酸酯衍生物，尤其氰雙苯丙烯酸辛酯(具體由BASF公司以商品名“Uvinul N539”銷售)或etocrylene(具體由BASF公司以商品名“Uvinul N35”銷售)，二苯甲酮，尤其二苯甲酮-1(BASF公司以商品名“Uvinul 400”銷售)、二苯甲酮-2(BASF公司以商品名“Uvinul D50”銷售)、二苯甲酮-3或oxybenzone(BASF公司以商品名“Uvinul M40”銷售)、二苯甲酮-4(BASF公司以商品名“Uvinul MS40”銷售)、二苯甲酮-5、二苯甲酮-6(Norquay公司以商品名“Helisorb 11”銷售)、二苯甲酮-8(美國氰胺公司以商品名“Spectra-Sorb UV-24”銷售)、二苯甲酮-9(BASF公司以商品名“Uvinul DS-49”銷售)、二苯甲酮-12、或2-(4-二甲胺基-2-羥基苯甲酰)苯甲酸正己酯，亞芐基樟腦衍生物，尤其3-亞芐基樟腦(Chimex公司以商品名“Mexoryl SD”制造)、4-甲基亞芐基樟腦(Merck公司以商品名“Eusolex 6300”銷售)、亞芐基樟腦磺酸(Chimex公司以商品名“MexorylSL”制造)、硫酸甲酯樟腦芐基二甲銨(Chimex公司以商品名“MexorylSO”制造)、對苯二亞甲基二樟腦磺酸(Chimex公司以商品名“MexorylSX”制造)、或聚丙烯酰胺基甲基亞芐基樟腦(Chimex公司以商品名“Mexoryl SW”制造)，苯并咪唑衍生物，尤其苯基苯并咪唑磺酸(具體由Merek公司以商品名“Eusolex 232”銷售)、或二苯并咪唑四磺酸苯酯二鈉(Haarmann和Reimer公司以商品名“Neo Heliopan AP”銷售)，三嗪衍生物，尤其不均等三嗪(Ciba Specialty Chemicals公司以商品名“ Tinosorb S”銷售)、乙基己基三嗪酮(具體地由BASF公司以商品名“Uvinul T 150”銷售)、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮(Sigma 3V公司以商品名“Uvasorb HEB”銷售)或2，4，6-三(4′-氨基亞芐基丙二酸二異丁酯)-s-三嗪，苯并三唑衍生物，尤其2-(2′-羥基-5′-甲基苯基)苯并三唑三硅氧烷(Rhodia Chimie公司以商品名“Silatrizole”銷售)、或亞甲基二苯并三唑基四甲基丁基苯酚(由Fairmount Chemical公司以商品名“Mixxim BB/100”以固體形式銷售，或由Ciba Specialty Chemicals公司以商品名“Tinosorb M”以水基分散液中的微米化形式銷售)，鄰氨基苯甲酸衍生物，尤其鄰氨基苯甲酸 酯(由Haarmann和Reimer公司以商品名“Neo Heliopan MA”銷售)，咪唑啉衍生物，尤其二甲氧基亞芐基二氧代咪唑啉丙酸乙基己酯，亞芐基丙二酸衍生物，尤其包含亞芐基丙二酸官能團的聚有機硅氧烷(Hoffmann-LaRoche公司以商品名“Parsol SLX”銷售)，4，4-二芳基丁二烯衍生物，尤其1，1′-二羧基(2，2′-二甲基丙基)-4，4-二苯基丁二烯，及其混合物。
更特別優選的有機光線保護劑選自水楊酸乙基己酯、甲氧基肉桂酸乙基己酯、氰雙苯丙烯酸辛酯、苯基苯并咪唑磺酸、二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、二苯甲酮-5、4-甲基亞芐基樟腦、對苯二亞甲基二樟腦磺酸、二苯并咪唑四磺酸苯酯二鈉、2，4，6-三(4′-氨基亞芐基丙二酸二異丁酯)-s-三嗪、不均等三嗪、乙基己基三嗪酮、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮、亞甲基二苯并三唑基四甲基丁基苯酚、2-(2′-羥基-5′-甲基苯基)苯并三唑三硅氧烷、1，1′-二羧基(2，2′-二甲基丙基)-4，4-二苯基丁二烯、及其混合物。
無機光線保護劑選自顏料或可供選擇的納米顏料(初級微粒的平均粒度一般在5nm-100nm之間、優選在10nm～50nm之間)，該顏料從有包衣或無包衣金屬氧化物生成，例如氧化鈦(無定形的或結晶的，呈金紅石形式和/或銳鈦礦形式)、氧化鐵、氧化鋅、氧化鋯或氧化鈰納米顏料，這些全都是本身眾所周知的紫外線防護劑。進而，慣常包衣劑是氧化鋁和/或硬脂酸鋁。從有包衣或無包衣金屬氧化物形成的此類納米顏料具體地公開于專利申請EP 518 772和EP 518 773中。
該光線保護劑一般是以相對于該組合物總重量而言0.1～20重量％范圍內、優選相對于該組合物總重量而言0.2～15重量％范圍內的比例存在于本發明的組合物中的。
在本發明的另一個有利方面，所使用的組合物還可以包含至少一種刺激皮膚大分子或防止其分解的其它有效成分和/或一種刺激成纖維細胞或角質細胞增殖和/或角質細胞分化的藥劑。
在這些刺激皮膚大分子或防止其分解的有效成分中，可以提及的是起下列作用的那些有效成分-對膠原合成起作用的成分，例如積雪草提取物；積雪草苷及衍生物；抗壞血酸或維生素C及其衍生物；合成肽，如野芝麻花堿、生物肽CL或棕櫚酰基低聚肽，由Sederma公司銷售；從植物中提取的肽如由Coletica公司以商品名Phytokine_銷售的大豆水解物；和植物激素，如植物生長素；-或對彈性蛋白合成起作用的成分，例如由LSN公司以商品名Cytovitin_銷售的釀酒酵母的提取物；和由Secma公司以商品名Kelpadelie_銷售的梨狀大囊胞藻類(alga Macrocystis Pyrifera)的提取物；-或對葡糖胺基聚糖合成起作用的成分，例如由Brooks公司以商品名Biomin yogourth_銷售的通過普通乳酸桿菌(Lactobacillusvulgaris)使牛奶發酵得到的牛奶發酵產物；由Alban Mueller公司以商品名HSP3_銷售的Padina Pavonica棕色藻類的提取物；和尤其可從Silab公司以商品名Fimalift_或從LSN公司以商品名Cytovitin_得到的釀酒酵母的提取物；-或對纖連蛋白合成起作用的成分。例如由Seporga公司以商品名GP4G_銷售的鹽灘浮游動物的提取物；尤其可從Alban Mueller公司以商品名Drieline_得到的酵母提取物；和由Sederma公司以商品名Matrixil_銷售的棕櫚酰基五聚肽；-或對金屬蛋白酶(MMP)例如更具體說對MMP 1、2、3或9的抑制起作用的成分，可以提及的是類視黃醇及衍生物，低聚肽和脂肽、脂氨基酸；由Coletica公司以商品名Collalift_銷售的麥芽提取物；歐洲越桔或迷迭香的提取物；番茄紅素；或異黃酮、其衍生物或含有異黃酮及其衍生物的植物提取物，尤其大豆(例如由IchimaruPharcos公司以商品名Flavosterone SB_銷售)、紅三葉草、亞麻、Kakkon或一串紅的提取物；-或對絲氨酸蛋白酶如白細胞彈性蛋白酶或組織蛋白酶G的抑制起作用的成分。可以提及的是由LSN公司以商品名Parelastyl_銷售的豆科(Pisum Sativum)種子的肽提取物；類肝素(heparinoids)和假二肽。
在這些刺激表皮大分子如filaggrin和角蛋白的有效成分中，尤其可提及的是由Silab公司以商品名Structurine_銷售的羽扇豆的提取物；由Gattefossé公司以商品名Gatuline_銷售的山毛櫸芽提取物；和由Seporga公司以商品名GP4G_銷售的鹽灘浮游動物的提取物。
可用在本發明組合物中作為刺激成纖維細胞增殖的藥劑可選自例如植物蛋白或多肽，尤其大豆的提取物(例如由LSN公司以商品名Eleseryl SH-VEG 8_或由Silab公司以商品名Raffermine_銷售的大豆提取物)；和植物激素，如赤霉素和細胞分裂素。
可在本發明組合物中用作刺激角質細胞增殖的藥劑包括尤其類視黃醇，如視黃醇及其酯類，包括棕櫚酸視黃酯；間苯三酚；由Gattefossé公司銷售的核桃粉提取物；和由Sederma公司銷售的馬鈴薯提取物。
刺激角質細胞分化的藥劑包括例如無機材料如鈣；由Silab公司以商品名Photopreventine_銷售的羽扇豆提取物；由Seporga公司以商品名Phytocohésine_銷售的硫酸β-谷甾酯鈉；和由Solabia公司以商品名Phytoyityl_銷售的玉米提取物。
本發明的組合物可以施涂到皮膚或粘膜上。因此它可以用在化妝處理方法中用來預防和/或處理皮膚本征老化跡象，包括在皮膚或粘膜上施涂本發明的組合物。
在一種替代形式中，本發明的組合物可以用于制造一種皮膚病學制劑，其包含旨在預防和/或處理皮膚本征老化跡象的水相。
具體實施例方式
隨后的實施例用來說明本發明，然而是非限制性的。各化合物，因情況而異，是按照化學名稱或按照CTFA(國際化妝品成分詞典和手冊)名稱引用的。
實施例1加速貯存試驗本試驗的目的是要研究氧化敏感親水有效成分在45℃貯存2個月之后的分解。配制各種不同溶液，其組成并列于下表中表I


所有溶液都用8.9mol/L KOH調到pH6。
聚合物的百分率是作為有效材料給出的。
聚合物1乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑(50/50)共聚物，BASF公司以商品名Luvitec VPI 55K72W銷售(重均分子質量1.2×106)。
聚合物2乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑(50/50)共聚物，BASF公司以商品名Luvitec VPI 55K18P銷售(重均分子質量10000)。
聚合物3聚乙烯基吡咯烷酮，BASF公司以商品名Kollidon 12PF銷售(重均分子質量3000)。
測定的分解程度用比值給出(C0-C2月)/C0式中，C0是t＝0的抗壞血酸濃度，C2月是t＝2個月的抗壞血酸濃度，在上表中指出的條件下測定。抗壞血酸濃度用HPLC技術(LaChromMerck系統)測定。分析條件如下柱Lichrosphere 100RP18(250mm)，洗脫液0.1M磷酸鹽緩沖液，pH2.1，流速1ml/分鐘，在257nm檢測，樣品稀釋，使得抗壞血酸濃度在0.05～1mg/ml之間。
所得到的結果列于下表II中表II

從表II發現，在本發明的聚合物1和聚合物2的存在下，即使有大氣氧的存在，與對照組相比，抗壞血酸的穩定性也得到改善。還發現，N-乙烯基吡咯烷酮均聚物單獨不足以有效地穩定抗壞血酸溶液。
由于所提到的聚合物是親水的，因而，將其添加到抗壞血酸水溶液中就足以使抗壞血酸穩定。
實施例2加入本發明的組合對肌腱和膠原VII合成的作用的研究本實施例描述通過用顯微鏡觀察含有肌腱和膠原VII的免疫組織化學標記蛋白質的皮膚切片來研究加入包含抗壞血酸和本發明的聚合物或共聚物的本發明的組合對重建皮膚的作用。
1.重建皮膚的制備所用的重建皮膚按照Asselineau等人(Models in Dermato.Publishedby Loire和Maibach，1987，Vol III，1-7)所述方法制備。對此方法的改動是—以每當量真皮106個細胞的比例使用正常成年人皮膚成纖維細胞；—以每個直徑1.5cm的環50000個細胞的比例進行角質細胞的接種。所用的角質細胞來源于同一供體，且在接種皮膚當量期間是在第1代；—浸泡階段時間為7天；—突變階段時間為7天2.添加本發明的組合浸泡階段介質中的最終變化在抗壞血酸和乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑的組合的存在下進行。然后將培養物安裝在載網上用于突變階段(7天)，在此階段中，介質中的所有變化(每2天)均在上述組合的存在下進行。
3.a.膠原VII的分析在突變階段的終了時對重建皮膚進行分析。同時系統地制備對照樣并對其進行平行分析。
取樣并將樣品冷凍在液氮中，從Tissue Teck產生各塊。用免疫組織化學法檢測5μm原冷凍切片的VII型膠原。用抗膠原VII單克隆抗體(LH 7.2，Chemicon International Inc.，USA)和熒光素偶聯的結合物(FITC-結合的大白兔抗小鼠免疫球蛋白，DAKO，丹麥)實施通常的間接免疫熒光技術。
3.b.肌腱的分析所用方法是上面3.a節中所述的方法，所不同的是，在此情況下肌腱是用抗肌腱單克隆抗體(TN2，Chemicon公司)和熒光素偶聯的結合物(FITC-結合的大白兔抗小鼠免疫球蛋白，DAKO，丹麥)進行檢測的。
4.觀察結果在用顯微鏡觀察時，發現在加入了抗壞血酸和乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑共聚物組合的樣品中，對應于真皮表皮接界的熒光區域的強度和厚度要大得多。在分析膠原VII和肌腱時都觀察到了這一點。
實施例3水包油抗衰老護膚霸按照本領域技術人員慣用的方法制備下述組合物水 16g甘油 3g失水山梨醇三硬脂酸酯 0.68gPEG-40硬脂酸酯 1.5g鯨蠟醇 3g硬脂酸甘油酯 2.25g肉豆蔻酸肉豆蔻酯 1.5g棕櫚酸乙基己酯 1.5g氫化聚異丁烯 2.5g大葉婆羅雙樹(Shorea robusta)子油 1.5g牛油果 0.5g環戊硅氧烷 7.5g苯氧基乙醇 1g水 46.24g抗壞血酸 5g氫氧化鉀(50％)溶液 3g乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑共聚物1g這種濃厚且柔軟的霜劑可以抵御皮膚本征老化跡象，并使抗壞血酸具有良好的穩定性。
實施例4抗衰老護膚霜按照本領域技術人員慣用的方法制備下述組合物季戊四醇四乙基己酸酯6g聚丙烯酰基二甲基牛碘酸銨0.6g水 14.95g對羥基苯甲酸甲酯0.2g甘油3g苯氧基乙醇 0.5gPTFE4g鯨蠟基醇和硬脂基醇的混合物(和)鯨蠟基醇和硬脂基醇的混合物與30個氧乙烯醚的縮合物1.5g2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯 7g丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷2g水楊酸乙基己酯 5g糖脂類 0.5g對羥基苯甲酸丙酯0.1g凡士林 1g吐溫60 1g鯨蠟醇 0.5g辛酰基二醇 0.15g甘油部分交聯玉米淀粉2g水 41g抗壞血酸5g氫氧化鉀(50％溶液) 3g乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑共聚物 1g該護膚霜在施涂時柔軟且清香，可以抗皺紋和細紋，并使抗壞血酸具有良好的穩定性。
權利要求
1.一種組合物用于預防和/或處理皮膚本征老化跡象的化妝用途，該組合物在一種包含水相的生理上可接受介質中包含至少一種選自抗壞血酸及其衍生物的氧化敏感親水有效成分和至少一種非交聯N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物，所述有效成分和所述聚合物或共聚物均在水相中。
2.一種由至少一種選自抗壞血酸及其衍生物的氧化敏感親水有效成分和至少一種非交聯N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物組成的組合在一種化妝組合物的水相中作為預防和/或處理皮膚本征老化跡象的藥劑的用途。
3.至少一種選自抗壞血酸及其衍生物的氧化敏感親水有效成分和至少一種非交聯N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物用于制備一種皮膚病學組合物的用途，該組合物包含一個旨在預防和/或處理皮膚本征老化跡象的水相。
4.按照權利要求1～3中任何一項的用途，其特征在于，該親水有效成分選自抗壞血酸衍生物，例如5，6-二-O-二甲基甲硅烷基抗壞血酸鹽、磷酸dl-α-生育酚酯-dl-抗壞血酸酯鉀鹽、磷酸抗壞血酸酯鎂鹽和磷酸抗壞血酸酯鈉鹽。
5.按照權利要求1～3中任何一項的用途，其特征在于，該氧化敏感親水有效成分是抗壞血酸。
6.按照權利要求1～5中任何一項的用途，其特征在于，該非交聯共聚物是N-乙烯基咪唑與N-乙烯基吡咯烷酮和/或N-乙烯基己內酰胺子單元的組合。
7.按照權利要求6的用途，其特征在于，該非交聯共聚物是一種N-乙烯基咪唑/N-乙烯基吡咯烷酮共聚物。
8.按照權利要求1～7中任何一項的用途，其特征在于，該非交聯共聚物選自一種重均摩爾質量為1200000的乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑(50/50)共聚物和一種重均摩爾質量為10000的乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑(50/50)共聚物。
9.按照權利要求1～8中任何一項的用途，其特征在于，該N-乙烯基咪唑單元與該氧化敏感親水有效成分的摩爾比在0.004～16之間變化。
10.按照權利要求9的用途，其特征在于，該N-乙烯基咪唑單元與該氧化敏感親水有效成分的摩爾比在0.01～1之間變化。
11.按照權利要求1～10中任何一項的用途，其特征在于，該聚合物或共聚物是以水相的0.1～5重量％的濃度存在的。
12.按照權利要求11的用途，其特征在于，該聚合物或共聚物是以水相的0.1～2重量％的濃度存在的。
13.按照權利要求1～12中任何一項的用途，其特征在于，該聚合物或共聚物的N-乙烯基咪唑單元的摩爾分數是0.1～1。
14.按照權利要求13的用途，其特征在于，該聚合物或共聚物的N-乙烯基咪唑單元的摩爾分數是0.4～0.9。
15.按照權利要求1～14中任何一項的用途，其特征在于，該組合物還包含另一種刺激皮膚大分子或防止其分解的藥劑和/或刺激成纖維細胞或角質細胞增殖和/或角質細胞分化的藥劑。
16.旨在預防和/或處理皮膚本征老化跡象的化妝處理方法，包括對皮膚或粘膜施用一種組合物，該組合物在一種包含水相的生理上可接受介質中包含至少一種選自抗壞血酸及其衍生物的氧化敏感親水有效成分和至少一種非交聯N一乙烯基咪唑聚合物或共聚物，所述有效成分和所述聚合物或共聚物均在水相中。
全文摘要
本發明涉及一種組合物的化妝和/或皮膚病學用途，該組合物在一種包含水相的生理學上可接受介質中包含選自抗壞血酸及其衍生物的至少一種氧化敏感親水有效成分和至少一種非交聯N－乙烯基咪唑聚合物或共聚物，所述有效成分和所述聚合物或共聚物兩者均在該水相中，用于預防和/或處理皮膚本征老化跡象。
文檔編號A61P43/00GK1421196SQ0215278
公開日2003年6月4日 申請日期2002年11月28日 優先權日2001年11月28日
發明者B·比亞特里, E·萊伊羅克斯 申請人:萊雅公司