專利名稱：采用多元輔料制備吲哚美辛速釋制劑的熱熔擠出工藝的制作方法
技術領域：
本發明屬于制藥技術領域，特別設計一種適用于熱熔擠出法制備速釋型藥物固體分散體的多元輔料體系，并提供熱熔擠出法制備速釋型藥物固體分散體的工藝。
背景技術：
吲哚美辛在生物藥劑學分類系統(BCS)中屬第II類，即對生物膜具有較高通透性，但水溶性差，藥物的溶解和溶出成為這類藥物吸收的主要瓶頸，其生物利用度主要由溶出度決定。提高難溶性藥物溶解度和溶出的方法有藥物的微晶微粉化、納米化、助溶劑助溶、增溶劑增溶、制成聚合物膠束、微囊化、環糊精包合和固體分散技術等。目前，固體分散技術在改善藥物溶出方面有突出效果，正在得到越來越廣泛的關注和應用。固體分散技術是指將難溶性藥物高度分散在固體載體材料中的制劑技術，藥物狀態可以是分子分散(固體溶液型)、無定型、膠態或微晶，對于以親水性載體制備的藥物固體分散體，通常具有較高的溶解度和溶出速度。目前應用較多的制備固體分散體的方法有熔融法、研磨法、溶劑法、 熔融-溶劑法、噴霧干燥法和熱熔擠出法等。其中熱熔擠出法是應用雙/單螺桿擠出設備， 使物料經歷固體輸送、熔融、熔體輸送三階段，在捏制器和螺桿元件的強力剪切作用下，獲得高度混合分散的成型產品。熱熔擠出過程可在一臺設備上實現混合、造粒和成型制品，具有工序少、能耗小、成本低、產率高、連續化、可封閉式生產的特點。這項技術原本多用于塑料和食品的加工成型，但近年來在藥學領域也日益受到重視，用于制備難溶性藥物的固體分散體制劑，比之普通制備技術有分散均勻、環境友好、不存在有機溶劑殘留、載藥量大、受熱時間短、生產效率高等優勢。但目前可用于熱熔擠出法制備速釋型固體分散體的輔料并不多，常用的有聚乙二醇、泊洛沙姆等，但存在熔點較低，熱熔擠出過程中易液化，不易與藥物混合，不易成型的問題；而文獻報道過的其它聚合物如共聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯 (PVP-VA64)、聚維酮(PVP-包括PVPK30/25等)、交聯聚維酮(PVPP)、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(IR)、羥丙甲基纖維素(HPMC)等熔點較高，單獨應用時需要較高溫度才能軟化，甚至根本不軟化，這種情況一方面不利于藥物的高度分散，另一方面不利于熱熔擠出過程的順利進行。本發明針對目前熱熔擠出技術中存在的這些問題，采用了兩種輔料山梨醇、明膠作為制備吲哚美辛固體分散體的基礎體系，基本理念是在具有較高軟化點或熔點的聚合物中加入具有較低軟化點或熔點的糖醇等作為增塑劑，即達到降低擠出溫度、易化擠出過程的目的，同時使制備的難溶性藥物固體分散體具有快速溶出的特點。

發明內容
本發明的目的是提供能夠應用于熱熔擠出過程制備吲哚美辛速釋制劑的制備工藝，從而提高難溶性藥物的溶出度。本發明的主要特征是將明膠與山梨醇作為基礎輔料體系，應用熱熔擠出技術制備吲哚美辛的速釋型固體分散體，并且在后續工作中添加其他輔料進行優化的工藝過程，極大提高了藥物在輔料體系中的分散程度以及吲哚美辛的溶出度。
本發明所提供的采用多元輔料制備吲哚美辛速釋制劑的熱熔擠出工藝，其特征在于步驟如下分別將原料藥吲哚美辛和藥用輔料粉碎，過60 120目篩后，混合均勻，制成物理混合物；根據藥物與輔料的熔點或玻璃轉化溫度，設定雙螺桿熱熔擠出機的擠出溫度為 50 150°C，達到預設溫度后啟動螺桿，制成的物理混合物加入到擠出機中，混合物經過螺桿呈條狀擠出。將熱熔擠出的條狀物經粉碎處理后過20-80目篩得到藥物固體分散體顆粒或粉末。所述的原料藥吲哚美辛，在物理混合物中所占的重量百分比為10 60%。所述的藥用輔料為多元輔料組合，其組成為重量百分比的10 90%聚合物，5 50%增塑劑，0 10%潤滑劑，0 5%表面活性劑。更為具體描述如下1、分別將原料藥和藥用輔料粉碎，過60 120目篩，混合均勻，制成物理混合物；2、根據藥物與輔料的熔點或玻璃轉化溫度，設定雙螺桿熱熔擠出機的擠出溫度， 達到預設溫度后啟動螺桿，并將制成的物理混合物加入到擠出機中，混合物經過螺桿呈條狀擠出。3、將熱熔擠出的條狀物經粉碎處理后過篩，得到藥物固體分散體。步驟1中所述的原料藥為難溶性藥物吲哚美辛，藥物占總組成物的含量為10% 60%。步驟1中所述的藥用輔料為多元輔料體系，輔料體系組成為10 90%聚合物， 5 50%增塑劑，0 10%潤滑劑，0 5%表面活性劑。其中所述的聚合物包括明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(IR)、共聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯(PVP-VA64)、羥丙甲基纖維素(HPMC)中的一種或任意幾種的任意配比的混合。其中的增塑劑包括山梨醇、木糖醇、甘露醇、麥芽糖、聚乙二醇(PEG)，泊洛沙姆 (F68)、十二烷基硫酸鈉中的一種或任意幾種的任意配比的混合。所述的潤滑劑包括聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(F68)等；所述的表面活性劑泊洛沙姆(F68)、天然水溶性VE(TPGQ、十二烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯中的一種或任意幾種的任意配比的混合。本發明具有以下有益效果1、采用了兩種或兩種以上的輔料組合，在具有較高軟化點或熔點的聚合物中加入具有較低軟化點或熔點的多元醇等作為增塑劑，達到降低擠出溫度、易化擠出過程、穩定藥物的效果；2、多元輔料組合使制備的難溶性藥物固體分散體具有快速完全溶出的效果。示例藥物吲哚美辛的固體分散體的溶出速度和溶出百分數均高于目前文獻報道的熱熔擠出制劑。3、本發明中的熱熔擠出生產工藝及生產設備簡單，能耗小、成本低、產率高、連續化、可封閉式生產，生產過程無粉塵污染，無須添加任何有機溶劑，具有藥物分散均勻、載藥量大、受熱時間短等優勢。


圖1、實施例1與原料藥的藥物溶出曲線溶出度的測定分別取原料藥，物理混合物(Riiix)，擠出物(Emix)各一個口服劑量(含藥量為25mg)，照中國藥典2010版二部附錄)(C第二法，以磷酸緩沖液(pH為 7. 2)—水(1 4)900ML 為溶出介質，轉速為 100r/min，分別于 1，3，5，7，10，15，20，30，45， 60min時取溶液IOml，并同時補充相同溫度、相同體積的溶出介質，溶出液經0. 8微米的微孔濾膜過濾，取續濾液稀釋至適宜濃度，照分光光度法，在320nm波長處測定吸光度，計算藥物累計溶出量。圖2、實施例1的熱熔擠出物(Emix)、物理混合物(Rnix)、吲哚美辛的差示掃描量熱分析圖譜差示掃描量熱分析取不同的樣品5毫克置于鋁盤中，以氧化鋁為參比物，在氮氣流中升溫范圍為25°C到250°C，以10°C /mirT1的速率升溫掃描。圖3、實施例1的熱熔擠出物(Emix)、物理混合物(Rnix)、山梨醇、吲哚美辛、明膠的X射線衍射圖譜粉末X-射線衍射分析掃描角度2 θ角度為5-45°，掃描速度為5° /min。圖4、實施例1的熱熔擠出物(Emix)和吲哚美辛的掃描電鏡圖掃描電鏡分析將樣品粉碎后，將粉末粘于鋁臺表面，表面噴金后，采用IOkV的加速電壓掃描其表面，并拍照。
具體實施例方式實施例1將吲哚美辛(25% )、明膠(37.5% )、山梨醇(37.5% )用攪拌機混合制備成物理混合物，再將雙螺桿熱熔擠出機(KEYA TE-20雙螺桿擠出機，南京科亞實業有限公司，以下 4例均相同)設定溫度在一區70°C，二區140°C，三區130°C，待溫度穩定后加入物理混合物進行熱熔擠出，將擠出的條狀物冷卻后進行粉碎處理過60目篩，得到吲哚美辛固體分散體。藥物溶出在1分鐘時為88. 5%，3分鐘時達到95. 8%。而原料藥在一小時后達到最高值僅為49%。實施例2將吲哚美辛(25% ) ,F68(10% )、山梨醇(32. 5% )、明膠(32. 5% )用攪拌機混合制備成物理混合物，再將擠出機設定溫度在一區110°C，二區110°C，三區80°C，待溫度穩定后加入物理混合物進行熱熔擠出。將擠出的條狀物冷卻后進行粉碎處理過60目篩，得到吲哚美辛固體分散體。藥物溶出在1分鐘時達到93%，3分鐘時為95%。實施例3將吲哚美辛(25%),F68(5% ),IR(12. 5% )、山梨醇(28. 75% )、明膠(28. 75% ) 用攪拌機混合制備成物理混合物，再將擠出機設定溫度在一區120°C，二區130°C，三區 IlO0C,待溫度穩定后加入物理混合物進行熱熔擠出。將擠出的條狀物冷卻后進行粉碎處理過60目篩，得到吲哚美辛固體分散體。藥物溶出在1分鐘時達到96%，3分鐘時為98%。實施例4將吲哚美辛(25%),F68(25% )、IR (37. 5% )、PVPP (12. 5% )混合制備成物理混合物，用攪拌機混合制備成物理混合物，再將擠出機設定溫度在一區50°C，二區70°C，三區600C，待溫度穩定后加入物理混合物進行熱熔擠出。將擠出的條狀物冷卻后進行粉碎處理過60目篩，得到吲哚美辛固體分散體，在3分鐘時藥物溶出為90%。實施例5將吲哚美辛(25% )、IR(25% )、山梨醇(25% )、明膠)混合制備成物理混合物，放入擠出機，擠出溫度一區120°C，二區130°C，三區112°C。將擠出的條狀物冷卻后進行粉碎過60目篩，得到吲哚美辛固體分散體。藥物溶出在3分鐘時為90%。實施例6將吲哚美辛(15% )、山梨醇5% 明膠5% )用攪拌機混合制備成物理混合物，再將擠出機設定溫度在一區80°C，二區100°C，三區70°C，待溫度穩定后加入物理混合物進行熱熔擠出。將擠出的條狀物冷卻后進行粉碎處理過60目篩，得到吲哚美辛固體分散體。藥物溶出在1分鐘時達到80%，3分鐘時為100%。實施例7將吲哚美辛(35% )、山梨醇(32.5% )、明膠(32.5% )用攪拌機混合制備成物理混合物，再將擠出機設定溫度在一區80°C，二區110°C，三區70°C，待溫度穩定后加入物理混合物進行熱熔擠出。將擠出的條狀物冷卻后進行粉碎處理過60目篩，得到吲哚美辛固體分散體。藥物溶出在5分鐘時達到90%。
權利要求
1.采用多元輔料制備吲哚美辛速釋制劑的熱熔擠出工藝，其特征在于步驟如下分別將原料藥吲哚美辛和藥用輔料粉碎，過60 120目篩后，混合均勻，制成物理混合物；根據藥物與輔料的熔點或玻璃轉化溫度，設定雙螺桿熱熔擠出機的擠出溫度為50 150°C，達到預設溫度后啟動螺桿，制成的物理混合物加入到擠出機中，混合物經過螺桿呈條狀擠出；將熱熔擠出的條狀物經粉碎處理后過20-80目篩得到藥物固體分散體顆粒或粉末。
2.根據權利要求1所述的工藝，其特征在于，所述的原料藥吲哚美辛，在物理混合物中所占的重量百分比為10 60%。
3.根據權利要求1所述的工藝，其特征在于，所述的藥用輔料為多元輔料組合，其組成為重量百分比的10 90%聚合物，5 50%增塑劑，0 10%潤滑劑，0 5%表面活性劑。
4.根據權利要求3所述的工藝，其特征在于所述的聚合物為明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、共聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種或任意幾種的任意配比的混合。
5.根據權利要求3所述的工藝，其特征在于所述的增塑劑為山梨醇、木糖醇、甘露醇、 麥芽糖、聚乙二醇，泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉中的一種或任意幾種的任意配比的混合。
6.根據權利要求3所述的工藝，其特征在于所述的潤滑劑和表面活性劑為聚乙二醇、 泊洛沙姆、天然水溶性VE、十二烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯中的一種或任意幾種的任意配比的混合。
全文摘要
采用多元輔料制備吲哚美辛速釋制劑的熱熔擠出工藝屬于制藥領域。本發明步驟將吲哚美辛和藥用輔料粉碎，過60～120目篩后，混合均勻，制成物理混合物；根據藥物與輔料的熔點或玻璃轉化溫度，設定雙螺桿熱熔擠出機的擠出溫度為50～150℃，達到預設溫度后啟動螺桿，制成的物理混合物加入到擠出機中，經過螺桿呈條狀擠出。將條狀物粉碎處理后過20-80目篩得到藥物固體分散體顆粒或粉末。輔料的組成為10～90％聚合物，5～50％增塑劑，0～10％潤滑劑，0～5％表面活性劑，0～20％崩解劑。在較高軟化點或熔點的聚合物中加入具有較低軟化點或熔點的糖醇等作為增塑劑，達到降低擠出溫度、易化擠出過程的目的，同時使制備的吲哚美辛固體分散體具有快速溶出的特點。
文檔編號A61K31/405GK102204868SQ20111012968
公開日2011年10月5日 申請日期2011年5月18日 優先權日2011年5月18日
發明者聶丹萍, 趙會英 申請人:北京化工大學