專利名稱：一種鹽酸曲美他嗪緩釋片及其制備方法
技術領域：
本發明屬于緩釋藥物制劑領域，具體涉及一種鹽酸曲美他嗪緩釋片及其制備方法。
背景技術：
心絞痛是缺血性心臟病中較為常見的類型。據報道，美國約有720萬人患有心絞痛，并且以每年35萬人的速度遞增，因此病而死亡的人數高達50余萬人，占人口死亡總數的1/3 1/2，占心臟病死亡總數的50 75%。在我國，隨著人民生活水平的提高，生活方式的改變以及生活節奏的加快，心絞痛的發病率逐年增高。以發病率居全國首位的北京為例，2003年心絞痛合并有并發癥的病死率占人口死亡總數的1396，目前仍呈上升趨勢，已接近歐美國家水平。因此，積極開發控制穩定型心絞痛的藥物十分必要。曲美他嗪化學名稱為1- (2，3，4-三甲氧基苯甲基)哌嗪。曲美他嗪可與鹽酸成鹽，目前其二鹽酸鹽已在國內外廣泛應用于臨床，主要用于心絞痛發作的預防性治療，以及眩暈和耳鳴的輔助性對癥治療。曲美他嗪屬于其他類抗心絞痛心血管藥物，曲美他嗪通過保護細胞在缺氧和缺血情況下的能量代謝，阻止細胞內ATP水平的下降，從而保證了離子泵的正常功能和透膜鈉-鉀流的正常運轉，維持細胞內環境的穩定。心絞痛患者的對照實驗表明曲美他嗪可以增加冠脈血流儲備，在開始治療第15 天起，延遲運動誘發缺血的發生；曲美他嗪可以限制血壓的快速撥動而心率沒有明顯改變； 曲美他嗪可以明顯降低心絞痛發作的頻率；其還可以明顯降低三硝酸甘油酯的使用。曲美他嗪片水溶性較強，10分鐘溶出量90%以上，口服后吸收迅速，血漿峰值時間為1.5小時，需多次反復給藥才能到達穩態血藥濃度，臨床需每天給藥3次，每次20至 40 m g，病人依從性較差，難以維持平穩的血藥濃度。為了控制曲美他嗪藥物的釋放速度， 各種緩釋的包衣材料不斷使用和更新，目前常用的主要有聚醋酸乙烯酯和聚丙烯乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物兩種。這兩種包衣的曲美他嗪片經口服后，曲美他嗪迅速吸收，不到 2h即達到血漿峰值，消除半衰期大約為6h，每天至少服用三次，體內的血藥濃度很容易出現“峰谷”現象，不但使有效血藥濃度維持時間短，而且副作用大，藥效不能平穩發揮。

發明內容
為了克服現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種鹽酸曲美他嗪緩釋片。本發明的另一目的在于提供一種鹽酸曲美他嗪緩釋片的制備方法。為實現上述目的，本發明所采用的技術方案如下 一種鹽酸曲美他嗪緩釋片，其處方組成如下鹽酸曲美他嗪 40-4, 聚氧乙烯糊精
3-10%乙基纖維素液硬酯酸鎂3-5 j
40-45 份
3-5 份。
100 200份 100 200份 60 100份由于聚氧乙烯(PEO)分子量的大小對釋放動力學的影響，相對分子量較高的PEO 是緩控制劑的優良輔料，因此，本發明中所采用的PEO相對分子質量為4 X IO6 6 X 106。一種鹽酸曲美他嗪緩釋片的制備方法，其包括以下步驟
(1)混料將鹽酸曲美他嗪和聚氧乙烯、糊精按照配方量在混料機中攪拌混合均勻；
(2)制軟材上述混合后的組分中加入乙基纖維素液混合均勻制成軟材，在造粒機中用 16目篩制粒，得到軟藥粒；
(3)干燥上述軟藥粒置于干燥箱中干燥；
(4)壓片上述干燥后藥粒與硬酯酸鎂均勻混合，壓片即得緩釋片。本發明所述混料步驟中，攪拌的時間為15 20分鐘。為了使聚氧乙烯充分分散，優選的方案中，在混料步驟中邊攪拌邊加入聚氧乙烯。本發明所述干燥步驟中，干燥的溫度為60 70°C，干燥至物料的水份含量為 2-3% (質量百分比)。本發明的制備方法中，在軟藥粒的干燥過程中可能會有少量的藥粒散開，為了使這部分散開的藥粒能充分利用，本發明的鹽酸曲美他嗪緩釋片的制備方法還包括在干燥步驟之后壓片步驟之前的再造粒步驟，即將干燥后的藥粒再通過16目篩整粒。本發明的鹽酸曲美他嗪緩釋片每片重約170ml，每天服用2次，每次1 2片，整片不嚼碎，溫水送服即可。相比現有技術，本發明的有益效果在于本發明的鹽酸曲美他嗪緩釋片采用聚氧乙烯為輔料，通過直接壓片或制粒后壓片的方法，將藥物制成緩釋片劑，本發明的鹽酸曲美他嗪緩釋片6小時后藥物溶出量才達到90%左右，一天只需要服用兩次即可；因此，本發明鹽酸曲美他嗪緩釋片的藥物可緩慢均勻的釋放，達到降低釋放速度，推遲達峰時間，減少每天服藥次數，提高病人對藥物的依從性；另外，本發明的制備方法工藝簡單，易操作。下面結合具體實施方式
對本發明作進一步詳細說明。
具體實施例方式一種鹽酸曲美他嗪緩釋片的制備方法，其包括以下步驟
(1)混料將鹽酸曲美他嗪和聚氧乙烯、糊精按照配方量在混料機中攪拌混合均勻；
(2)制軟材上述混合后的組分中加入乙基纖維素液混合均勻制成軟材，在造粒機中用 16目篩制粒，得到軟藥粒；
(3)干燥上述軟藥粒置于干燥箱中干燥；
(4)壓片上述干燥后藥粒與硬酯酸鎂均勻混合，壓片即得緩釋片。實施例1
下列配方，按上述制備方法，制成2000片鹽酸曲美他嗪緩釋片，最終得到的每片緩釋藥片重約170mg 鹽酸曲美他嗪 40 g 聚氧乙烯100 g
糊精200g
3%乙基纖維素液60g 硬酯酸鎂3 g。實施例2
下列配方，按上述制備方法，制成2000片鹽酸曲美他嗪緩釋片，最終得到的每片緩釋藥片重約170mg
鹽酸曲美他嗪 40 g 聚氧乙烯150 g
糊精150g
5%乙基纖維素液80g 硬酯酸鎂3 g。實施例3
下列配方，按上述制備方法，制成2000片鹽酸曲美他嗪緩釋片，最終每片緩釋藥片重約 170mg
鹽酸曲美他嗪 45 g
聚氧乙烯200 g
糊精IOOg
10%乙基纖維素液IOOg 硬酯酸鎂5 g。藥物溶出量實驗
采用中國藥典2010版第二部附錄X C溶出度測定法中的裝置，按照附錄X D釋放度的測定方法，分別取實施例1-2中的緩釋藥片各一片，以水500ml為溶出介質，轉速為75轉 /min，按照上述方法操作，分別在1、2、3、4、5、6時取相應的溶液，過濾，用移液槍準確移取 5ml濾液于IOml容量瓶中，用0. Imol/L的硫酸溶液稀釋至刻度，搖勻，通過紫外-可見分光光度法測定232nm處的吸光度，再根據C14H22N2O3.2HC1的吸收系數計算釋放量，結果見表 1。表1 實施例1-2鹽酸曲美他嗪緩釋片隨時間的釋放量 上述實施例僅為本發明的優選實施方式，不能以此來限定本發明的保護范圍，本領域的技術人員在本發明的基礎上所作的任何非實質性的變化及替換均屬于本發明所要求保護的范圍。
權利要求
1.一種鹽酸曲美他嗪緩釋片，其特征在于其處方組成及重量份如下 鹽酸曲美他嗪 40-45份聚氧乙烯100 200份糊精100 200份3-10 %乙基纖維素液 60 100份硬酯酸鎂3-5份。
2.根據權利要求1所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片，其特征在于所述聚氧乙烯的相對分子質量為4X106 6X106。
3.如權利要求1所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片的制備方法，其特征在于其包括以下步驟(1)混料將鹽酸曲美他嗪和聚氧乙烯、糊精按照配方量在混料機中攪拌混合均勻；(2)制軟材上述混合后的組分中加入乙基纖維素液混合均勻制成軟材，在造粒機中用 16目篩制粒，得到軟藥粒；(3)干燥上述軟藥粒置于干燥箱中干燥；(4)壓片上述干燥后藥粒與硬酯酸鎂均勻混合，壓片即得緩釋片。
4.根據權利要求3所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片的制備方法，其特征在于所述混料步驟中，攪拌的時間為15 20分鐘。
5.根據權利要求3或4所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片的制備方法，其特征在于所述混料步驟中，邊攪拌邊加入聚氧乙烯。
6.根據權利要求3或4所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片的制備方法，其特征在于所述干燥步驟中，干燥的溫度為60 70°C，干燥至物料的水份含量為2 3%。
7.根據權利要求6所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片的制備方法，其特征在于其還包括在干燥步驟之后壓片步驟之前的在造粒步驟，即將干燥后的藥粒再通過16目篩整粒。
全文摘要
本發明屬于緩釋藥物制劑領域，具體涉及一種鹽酸曲美他嗪緩釋片及其制備方法。所述鹽酸曲美他嗪緩釋片由鹽酸曲美他嗪40-45份，聚氧乙烯100～200份，糊精100～200份，3-10％乙基纖維素液60～100份，硬酯酸鎂3-5份，通過混料、制軟材、干燥、壓片等步驟制備而成。本發明鹽酸曲美他嗪緩釋片用聚氧乙烯為輔料，通過直接壓片或制粒后壓片的方法，將藥物制成緩釋片劑，本發明鹽酸曲美他嗪緩釋片6小時后藥物溶出量才達到90%左右，一天只需要服用兩次；因此，本發明具有藥物可緩慢均勻的釋放，達到降低釋放速度，推遲達峰時間，減少每天服藥次數，提高病人對藥物的依從性等優點；另外，本發明的制備方法工藝簡單，易操作。
文檔編號A61K47/38GK102319225SQ20111028600
公開日2012年1月18日 申請日期2011年9月23日 優先權日2011年9月23日
發明者李翼鵬 申請人:廣州白云山光華制藥股份有限公司