專利名稱：N-乙酰-d-氨基葡萄糖在制備皮膚衛(wèi)生用品制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖作為藥品的應(yīng)用，特別是N-乙酰-D-氨基葡萄糖在制備皮膚衛(wèi)生用品藥物制劑的應(yīng)用。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖(N-Acctyl-D-glucosaminc)作為一個(gè)化學(xué)試劑，在市場上已公開出售。國際上最大的試劑公司-Sigma公司用化學(xué)合成法將氨基葡萄糖乙酰化而獲得該產(chǎn)品，其公知的用途一直是作為一種生物化學(xué)分析試劑使用。
國外關(guān)于N-乙酰-D-氨基葡萄糖治療作用的研究工作始于1991年Greventien以之用于小鼠試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)N-乙酰-D-氨基葡萄糖能使軟膏glycosaminoglycans增加，從而減輕軟骨的病理改變；1987年Carcelon等將含有N-乙酰-D-氨基葡萄糖的制劑RHINAAXIA試用于臨床，對(duì)186名過敏性鼻炎患者進(jìn)行治療，取得較好的療效。
生物化學(xué)的研究表明，人體正常情況下是可以產(chǎn)生N-乙酰-D-氨基葡萄糖的。作為一個(gè)化合物，它能夠在人體內(nèi)正常存在。由于在正常人體內(nèi)含量極微，對(duì)其代謝未進(jìn)行較深入的研究，生物化學(xué)的研究也從未涉及到該物質(zhì)對(duì)人體生理功能的影響。近年來，日本科學(xué)家在研究人體科學(xué)過程中逐漸認(rèn)識(shí)到透明質(zhì)酸在人體中的作用，透明質(zhì)酸是一種粘彈性的物質(zhì)，中等分子的N-乙酰-D-氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸所組成的大分子化合物，透明質(zhì)酸與水形成粘稠凝膠，有潤滑和保護(hù)細(xì)胞的作用。而有些細(xì)菌、惡性腫瘤和蛇毒中含有透明質(zhì)酸酶，能使透明質(zhì)酸分解，粘度減少，病原體得以侵入和傳播，因此說透明質(zhì)酸是保護(hù)機(jī)體健康的重要物質(zhì)，而作為合成透明質(zhì)酸的原料之一的N-乙酰-D-氨基葡萄糖也具有同樣重要的意義。
人們在進(jìn)行“生物波”理論的研究時(shí)，建立了細(xì)菌波動(dòng)生長模型，經(jīng)過研究認(rèn)識(shí)到這種波動(dòng)有其內(nèi)在的調(diào)節(jié)機(jī)制，主要是通過某些化學(xué)物質(zhì)采完成的。這些具有調(diào)節(jié)作用的化學(xué)物質(zhì)可促進(jìn)生物波動(dòng)，把病態(tài)的有序性慢波轉(zhuǎn)變成正常的呈混沌狀態(tài)的快波，有人把這種物質(zhì)稱為促波因子。將其分離提取出來并進(jìn)行鑒定，最后被確定為N-乙酰-D-氨基葡萄糖，其促波作用可能與其對(duì)細(xì)胞的潤滑和保護(hù)作用有關(guān)，因其促波作用，被稱為促波氨基糖。人體的許多功能需要促波因子協(xié)助完成，當(dāng)體內(nèi)這種促波因子缺乏時(shí)則會(huì)導(dǎo)致異常狀況。
目前，國內(nèi)外的皮膚衛(wèi)生用品大多以抗菌藥物為主配制而成，這對(duì)于病原明確，致病菌單一的皮膚患者確實(shí)有較好的效果，但此類衛(wèi)生用品由于忽略了皮膚微生態(tài)平衡的問題，在殺死病原菌的同時(shí)，也大量殺滅了皮膚表面正常的菌群，破壞了皮膚局部的微生態(tài)平衡，普通的抗蘚藥物對(duì)皮膚有刺激性，能引起疼痛，糜爛型腳蘚尤甚。目前市售的除臭藥水多采用中藥和福爾馬林，后者對(duì)組織亦有損傷，污染也較重。
本發(fā)明的目的在于開辟N-乙酰-D-氨基葡萄糖所具有的新的藥用用途，將其用于制備皮膚衛(wèi)生用品的藥物制劑中，以克服現(xiàn)有的常規(guī)藥品用于治療皮膚病癥而存在的不足。
本發(fā)明的上述目的是這樣實(shí)現(xiàn)的即采用結(jié)構(gòu)式為(I)的化合物作活性成分，與多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或/和載體結(jié)合，按常規(guī)工藝制備成外用水劑、乳劑、霜?jiǎng)?、膏劑等制劑形式，作為皮膚衛(wèi)生用品應(yīng)用，其中，結(jié)構(gòu)式(I)的化學(xué)名稱為N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)，分子式；C8H15NO6，結(jié)構(gòu)表示如下
活性物質(zhì)的用量為整個(gè)制劑量的0.01-0.1％。
本發(fā)明給出式(I)化合物的藥用用途是因?yàn)樵谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)皮膚蘚菌的生長往往伴隨有粘液臭桿菌，由于這種桿菌生長時(shí)使局部生態(tài)環(huán)境趨于潮濕，而利于蘚菌生長繁殖，既而損傷局部皮膚，表現(xiàn)滲出、糜爛。經(jīng)式(I)化合物局部涂擦可對(duì)抗粘液臭桿菌在皮膚上的定植，使蘚菌失去生長的生態(tài)條件，同時(shí)N-乙酰-D-氨基葡萄糖還能促進(jìn)表皮細(xì)胞的再分布，加速組織修復(fù)。
一.式(I)化合物的促波試驗(yàn)1.實(shí)驗(yàn)材料和方法1.1.樣品式(I)化合物純品。
1.2.實(shí)驗(yàn)材料菌種奇異變形桿菌(應(yīng)符合如下生化反應(yīng)特征動(dòng)力(+)、尿素酶(+)、乳糖(-)、葡萄糖(+)、H2S(-)、苯丙氨酸脫氨酶(+)。
培養(yǎng)基改良LB培養(yǎng)基(組成成份為1％胰蛋白胨、0.5％酵母提取物、1％氯化鈉、0.1％葡萄糖、0.002％TTC、PH7.2～7.4)。
1.3.實(shí)驗(yàn)方法在LB平板中心點(diǎn)種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)9小時(shí)，開始出現(xiàn)不斷向外擴(kuò)展間隔3小時(shí)的同心環(huán)，以此作為對(duì)照；在LB平板中加入終濃度為0.5％式(I)化合物同法點(diǎn)種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)，結(jié)果不但形成每隔3小時(shí)出現(xiàn)的同心環(huán)，而且與對(duì)照相比，可見在每條環(huán)上有許多細(xì)小的波動(dòng)也表現(xiàn)出來。
2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果及評(píng)價(jià)本實(shí)驗(yàn)采用生物波動(dòng)模型，用以研究式(1)化合物的促波作用，結(jié)果可見式(I)化合物不僅可以使細(xì)菌細(xì)胞表現(xiàn)正常的生物波特征，而且使這種波動(dòng)表現(xiàn)出更加微細(xì)的波動(dòng)方式，表明式(I)化合物對(duì)生物波動(dòng)是有促進(jìn)作用的，這種促波可能表現(xiàn)為皮膚細(xì)胞的修復(fù)和再分配作用。
二.式(I)化合物的毒理試驗(yàn)包括1.急性毒性試驗(yàn)包括口服、靜脈注射和最大極限量給藥試驗(yàn)；2.Ames試驗(yàn)；3.小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)；4.鼠精子畸性試驗(yàn)；
5.小鼠睪丸染色體畸變試驗(yàn)；6.慢性致死試驗(yàn)；7.亞慢性毒性(90天喂養(yǎng))試驗(yàn)；8.傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)。
試驗(yàn)結(jié)論表明式(I)化合物急性毒性試驗(yàn)劑量超過2g/kg，是人注射劑量的300倍，仍未出現(xiàn)急性中毒反應(yīng)；在長期毒性試驗(yàn)中，最高劑量已達(dá)到lg/kg，經(jīng)四周試驗(yàn)觀察，未出現(xiàn)中毒反應(yīng)；在生殖試驗(yàn)中，從常規(guī)劑量7mg/kg喂小鼠，經(jīng)三次傳代，證明式(1)化合物對(duì)小鼠受孕、妊娠、分娩、哺乳及仔鼠發(fā)育均無影響。證明式(I)化合物屬無毒物質(zhì)。
三.多糖調(diào)控因子抗細(xì)菌定植作用的試驗(yàn)1.抗綠濃桿菌皮膚定植試驗(yàn)2.抑菌試驗(yàn)通過以上兩個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果表明，式(I)化合物基本無殺菌抑菌作用，它是通過抗定植的作用使得綠膿桿菌不能定植生長，從而達(dá)到抗感染的目的。
四.臨床試驗(yàn)1.選擇腳臭、腳癬患者200例，其中腳臭患者50例，腳癬(干性)患者50例，腳癬(濕性)患者50例，腳臭及腳癬混合患者50例，分別用棉拭子，擦患者腳局部皮膚以采集標(biāo)本，通過真菌培養(yǎng)出和普通細(xì)菌培養(yǎng)分析，幾乎所有腳臭患者(49)例的標(biāo)本中均能培養(yǎng)出一種能分泌大量粘液的細(xì)菌——粘桿菌，并且其分泌的粘液具有揮發(fā)性的臭味，濕性腳癬組患者中有一半多(27例)能培養(yǎng)出該種細(xì)菌，而干性腳癬組患者則較少培養(yǎng)出該種粘桿菌(4例)。
2.促波氨基糖水溶液臨床試驗(yàn)選擇上述四組腳病患者各50人，每天用促波氨基糖水溶液擦涂患腳。連續(xù)5天，每天取標(biāo)本進(jìn)行真菌及細(xì)菌定性定量分析。結(jié)果見下表(以治療前的分析結(jié)果作為對(duì)照)
式(I)化合物水溶液除臭效果極佳，擦涂后1天，所有患者腳部臭味均消失，但對(duì)真菌的抑制效果欠佳。
本發(fā)明開辟了M-乙酰-D-氨基葡萄糖全新的藥物用途，其本身為無色無味無刺激的物質(zhì)，不但有獨(dú)特的療效，也避免了其它產(chǎn)品的缺點(diǎn)。
式(1)化合物可通過外擦惠部方式給藥，一日兩次。七天為一個(gè)療程。
可以采用常規(guī)的方法制備藥學(xué)上適宜制劑形式的外用藥物組合物。例如，賦形劑通常包括溶劑、潤膚劑、聚合物、營養(yǎng)劑、表面活性劑等；其中溶可用無菌水、蓖麻油、白油、甘油、乙醇、三乙醇胺、二甲亞砜等；潤膚劑可用白油、甘油、凡士林、十八烷醇、單硬脂酸山梨、乳酸十六醇脂、羊毛脂、膽固醇、硬脂酸等，其使用量占整個(gè)制劑的90-99％。
本發(fā)明開辟了N-乙酰-D-氨基葡萄糖，不同于其已知的應(yīng)用的新的壓藥用途，擴(kuò)大了N-乙酰-D-氨基葡萄糖的應(yīng)用范圍，提高了其開發(fā)價(jià)值，以其為活性物質(zhì)用于制備各種制劑形式的外用擦劑作為皮膚衛(wèi)生用品，具有配制方法簡單，無任何毒副作用的優(yōu)點(diǎn)。且由于其本身為無色無味無刺激的物質(zhì)，不但有獨(dú)特的療效，也避免了其它產(chǎn)品的缺點(diǎn)。
權(quán)利要求
1.N-乙酰-D-氨基葡萄糖在制備皮膚衛(wèi)生用品制劑的應(yīng)用，其特征在于采用結(jié)構(gòu)式為(I)的化合物作活性成分，與多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或/和載體結(jié)合，按常規(guī)工藝制備成外用水劑、乳劑、霜?jiǎng)⒏鄤┑刃问降闹苿渲?，結(jié)構(gòu)式(I)的化學(xué)名稱為N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)，分子式C8H15NO6，結(jié)構(gòu)表示如下
活性物質(zhì)的用量為整個(gè)制劑量的0.01-0.1％。
全文摘要
本發(fā)明公開一種已知的化合物N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)在醫(yī)藥上的新的用途。即以其為活性成分，采用結(jié)構(gòu)式為(I)的化合物作活性成分，與多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或/和載體結(jié)合，按常規(guī)工藝制備成外用水劑、乳劑、霜?jiǎng)?、膏劑等制劑形式，作為皮膚衛(wèi)生用品應(yīng)用，具有療效顯著，配制簡單，無刺激性，無任何副作用的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/70GK1156028SQ96117868
公開日1997年8月6日 申請(qǐng)日期1996年12月27日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月27日
發(fā)明者徐啟旺 申請(qǐng)人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)