專利名稱：一種氨氯地平與坎地沙坦酯的藥用組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及到一種氨氯地平與坎地沙坦酯的藥用組合物及其制備方法。
背景技術：
坎地沙坦酯，中文別名(士)-1_[[(環己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-l-[[2' -(IH-四氮唑基-5)-[1，Γ -聯苯基]-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸酯，英文名稱:Candesartan cilexetil，分子式C33H34N606，分子量:610. 67，結構式如
下坎地沙坦酯在體內迅速被水解成活性代謝物坎地沙坦，坎地沙坦為選擇性血管緊張素II受體(ATI)拮抗劑，通過與血管平滑肌ATI受體結合而拮抗血管緊張素II的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力。另有認為坎地沙坦可通過抑制腎上腺分泌醛固酮而發揮一定的降壓作用?？驳厣程共灰种萍る拿窱I，不影響緩激肽降解。在高血壓患者進行的實驗顯示患者多次服用本品可致血漿腎素活性、血管緊張素1濃度及血管緊張素II濃度升高；本品2-8mg每日1次連續服用，可使收縮壓、舒張壓下降，左室心肌重量、末梢血管阻力減少，而對心排出量、射血分數、腎血管阻力、腎血流量、腎小球濾過率無明顯影響；對有腦血管障礙的原發生性高血壓患者，對腦血流量無影響。氨氯地平，中文別名6-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)_1， 4-二氫-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，英文名稱Amlodipine，分子式C20H25C1N205，分子量 408. 88。氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑(鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑)，能阻滯心肌和血管平滑肌細胞外的Ca2+經細胞膜鈣通道進入細胞導致心肌及血管平滑肌松弛，主要作用部位在外周血管組織。降壓作用的產生與外周血管擴張導致全身血管阻力降低有關。2007年歐洲高血壓指南、美國高血壓指南及中國高血壓防治指南均提出，2級以上的高血壓，需要聯合治療。近來研究認為，為了最大程度取得治療高血壓的療效，要求更大程度的降低血壓，而單藥治療常常不能達到這個目的，而且劑量增大易出現不良反應。大規模臨床試驗表明降壓藥聯合應用，即聯合兩種或兩種以上的降壓藥可增強降壓效果，而且發揮藥物的協同作用和互補作用，可以減少用藥劑量，又能抵消不良反應。在這種情況下，許多學者又重新提出以聯合用藥方式治療高血壓，認為聯合用藥在治療高血壓時存在明顯優勢(1)作用機制不同的藥物降壓作用可能累加、協同或互補；( 小劑量聯合可減少單一用藥時劑量較大導致的不良作用；(3)并用藥物可鈍化反調節，互相限制另一藥物誘導的不良代償；(4)有利于兼顧患者存在的多種危險因素與并存疾??；(5)改善患者依從性與生活質量；同時發現聯合治療有很好的耐受性，因此，合理地聯合應用抗高血壓藥物在高血壓的治療中極其重要。李東彥《坎地沙坦酯與左旋氨氯地平合用對原發性高血壓微量蛋白尿的影響》(中國現代藥物應用2010年6月第4卷第11期)，得出結論作為強有力的鈣拮抗劑和血管緊張素II受體阻滯劑，坎地沙坦酯和左旋氨氯地平除有有效的降壓作用外，兩者均可減少尿微量蛋白的作用，兩者合用有更好更明顯減少尿微量蛋白，從而有更好的腎臟保護作用，坎地沙坦酯和左旋氨氯地平合用是高血壓早期腎損害治療的優先選擇。邢湘君等人《坎地沙坦酯聯合苯磺酸氨氯地平治療糖尿病并發高血壓45例》(醫藥導報2009年1月第觀卷第1期)，得出結論坎地沙坦酯(ARB)與苯磺酸氨氯地平(鈣離子通道拮抗藥)聯合應用優于單一用藥，能使血壓達到理想控制目標值，靶器官損害減輕，無明顯副作用，有更好的耐受性，值得臨床推廣?？驳厣程辊グ甭鹊仄狡摵涎芫o張素II受體拮抗劑和鈣拮抗劑，聯合不同的降壓機制，同時作用于不同的作用位點，在不提高藥物劑量的前提下，達到控制患者血壓的目的。同時，聯合用藥不僅可更有效地控制血壓，由于使用的劑量僅為兩種藥物的最低劑量，還可更全面地保護血管和靶器官，降低副作用，提高患者對治療的依從性?，F有技術中，氨氯地平及氨氯地平鹽(如馬來酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平等)在水中幾乎不溶，在人體中吸收慢，用藥后6 Ia1達到血藥濃度峰值，血藥濃度總體水平低，特別是給藥后初期的血藥濃度非常低，該藥起效非常慢，作用緩慢；而坎地沙坦酯藥后3 4h達到血濃度高峰濃度，該藥起效快，兩種藥物在同時給藥后各自達到血藥濃度峰值時的時間相差較遠，協同、累加、互補作用非常有限。如中國專利 CN101371834A公開了一種含有苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的藥用組合物，苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的重量比為1 1-6，該藥用組合物中在降血壓、擴血管方面具有一定的協同作用，但是苯磺酸氨氯地平起效慢，苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的藥用組合物協同作用有限。另外，為了提高氨氯地平鹽的生物利用度，現有技術采用將消旋體的氨氯地平鹽拆分為左旋氨氯地平鹽，左旋氨氯地平鹽給藥后，雖然生物利用度有所提高，但是其達到血藥濃度峰值的時間依舊是6 12h，起效慢，按正常人體所需劑量給藥后初期的血藥濃度非常低，其和坎地沙坦酯的協同、累加、互補作用非常有限。中國專利CN102106853A公開了一種治療高血壓的藥用組合物，其活性成分為左旋苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯，該組合物治療高血壓，較單方用量低，具有協同作用，但是左旋苯磺酸氨氯地平起效緩慢，二者的協同作用非常有限。并且，將氨氯地平鹽拆分為左旋氨氯地平鹽，增加了生產工序，并且在拆分的過程中有右旋氨氯地平鹽的損失和雜質的引入，這極大地增加了藥物的成本。有鑒于此，特提出本技術方案。

發明內容
本發明的第一個目的在于提供一種氨氯地平與坎地沙坦酯的藥用組合物，該藥用組合物中氨氯地平起效較快并且平穩，并能在M小時內平穩釋放藥效，該藥用組合物的協同、累加、互補作用強，其生物利用度高。本發明的第二目的在于提供一種氨氯地平與坎地沙坦酯的藥用組合物的制備方法，采用該制備方法制備的一種氨氯地平與坎地沙坦酯藥用組合物具有純度高、安全有效、 外觀好、穩定性更佳的優點。為實現本發明的第一目的，本發明采用如下技術方案一種氨氯地平與坎地沙坦酯的藥用組合物，以重量份計，所述藥用組合物包括氨氯地平2. 5 5份、坎地沙坦酯4-16份、可壓性淀粉5 50份、微晶纖維素10 60份、低取代羥丙基纖維素15 40、交聯聚乙烯吡咯烷酮10 45份、硬脂酸鎂1 3份；所述氨氯地平為馬來酸氨氯地平水合物晶體。所述馬來酸氨氯地平水合物晶體的分子式為C24H29ClN2O9 · 1. 5H20。所述馬來酸氨氯地平水合物晶體的X-射線粉末衍射圖中在5. 4°，6.1°，7.5°， 11.6°，14.6°，15.8°，17.7°，18.9°，20.4°，21.6°，24.9°，26. 1°，26.9°，29.4°， 31.4°，34. 1° ,36. 5° ,42. 2° ,44. 2° 衍射角處有特征峰。所述馬來酸氨氯地平水合物晶體的粒徑為75 150 μ m。所述馬來酸氨氯地平水合物晶體的制備方法為于反應釜中加入馬來酸氨氯地平、乙醇、二甲亞砜、去離子水，用三乙胺或乙酸調節PH至6 6.5，攪拌30min，密封，于 125-130°C烘箱中放置3天，取出反應釜，將反應釜置于40KHz超聲波場中自然降溫，待反應釜緩慢降溫至70-75°C，打開反應釜，滴加70-75°C去離子水，有白色結晶性粉末析出，冷卻至室溫并關閉超聲波，過濾，用二氯甲烷、乙醇洗滌，真空干燥2-池，得到馬來酸氨氯地平水合物晶體。以重量份計，優選的，所述藥用組合物包括氨氯地平2. 5份、坎地沙坦酯8份、可壓性淀粉35份、微晶纖維素50份、低取代羥丙基纖維素35、交聯聚乙烯吡咯烷酮42份、硬脂酸鎂1份。以重量份計，優選的，所述藥用組合物包括氨氯地平5份、坎地沙坦酯8份、可壓性淀粉35份、微晶纖維素50份、低取代羥丙基纖維素35、交聯聚乙烯吡咯烷酮42份、硬脂酸鎂1份。為實現本發明的第二目的，本發明提供了一種氨氯地平與坎地沙坦酯的藥用組合物的制備方法，所述制備方法包括如下步驟(1)將藥用輔料分別粉碎過80目篩，將處方量的微晶纖維素和馬來酸氨氯地平水合物晶體混合均勻；(2)再加入處方量的坎地沙坦酯、可壓性淀粉、低取代羥丙基纖維素和交聯聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻；(3)最后再加入處方量的硬脂酸鎂混合5min，中間體檢驗合格后，直接壓片即得該藥用組合物芯片；(4)薄膜包衣。上述制備方法中，步驟中薄膜包衣具體為a、配制薄膜衣層，充分攪拌至呈均勻乳狀。b、取步驟(3)中制備的藥用組合物芯片，放置包衣鍋內，包衣鍋緩慢轉動，同時加熱，等芯片溫度升高至45°C。C、用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續受熱，溶劑蒸發，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。
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以下對本發明作進一步的詳述大規模臨床試驗表明降壓藥聯合應用，即聯合兩種或兩種以上的降壓藥可增強降壓效果，而且發揮藥物的協同作用和互補作用，可以減少用藥劑量，又能抵消不良反應。坎地沙坦酯氨氯地平聯合血管緊張素II受體拮抗劑和鈣拮抗劑，聯合不同的降壓機制，同時作用于不同的作用位點，在不提高藥物劑量的前提下，達到控制患者血壓的目的。同時，聯合用藥不僅可更有效地控制血壓，由于使用的劑量僅為兩種藥物的最低劑量，還可更全面地保護血管和靶器官，降低副作用，提高患者對治療的依從性。因此，合理地聯合應用抗高血壓藥物在高血壓的治療中極其重要。同一種原料藥，不同的晶型造成內部固態結構不同，導致其晶格能不同，從而導致其物理性能也不同，所以不同的晶型可以有不同的表觀溶解度和溶解速率，這直接影響到藥物吸收的速率和程度，進而影響其藥效和生物利用度。據于此，發明人試圖通過改變氨氯地平的晶體結構，從而改變氨氯地平在人體內的吸收的速率和程度，以期得到一種吸收快、 起效較快且平穩、并在M小時內平穩釋放藥效、生物利用度高的新晶型。本發明的發明人經過反復的實驗，以馬來酸氨氯地平為原料，制備出了一種新型的馬來酸氨氯地平水合物晶體，與現有技術的馬來酸氨氯地平相比，馬來酸氨氯地平水合物分子中增加了親水基，在水中的溶解度有所增大，另外其晶體結構的改變也對其物理性質產生了影響，該晶型的馬來酸氨氯地平水合物更易于被人體所吸收，給藥后初期的血藥濃度高于現有技術的氨氯地平鹽，并在給藥后4-5個小時達到血藥高峰，藥效起效較快而且平穩，24小時內血藥濃度波動小，能平穩釋放藥效?？驳厣程辊ピ诮o藥后1-2小時達到血藥濃度高峰，以馬來酸氨氯地平水合物晶體和坎地沙坦酯作為活性成分的藥用組合物在給藥后，二者的血藥濃度峰值間的時間比較接近，該藥用組合物起效較快而且平穩，并且由于給藥后初期馬來酸氨氯地平的血藥濃度明顯提高，其二者之間的累加、協同、互補作用顯著增強，從而增強了該藥用組合物在人體內的生物利用度。為了得到粒徑較小的晶體顆粒，本發明在馬來酸氨氯地平水合物晶體的制備過程中，引入超聲波，在40KHz超聲波的干擾下，形成了粒徑為75 150μπι的 C24H29ClN2O9 · 1. 5Η20微晶。該微晶的粒徑非常小，比表面積明顯增大，因此晶體的溶出速率明顯增快，加快了在人體內的吸收，也有利于提高其在人體內的生物利用度。所制備的微晶粉末完全可以過80目的篩，不需要研磨，可直接用于制劑，所制備的片劑中，馬來酸氨氯地平水合物晶體仍然保持其完美的晶體結構，從而確保了馬來酸氨氯地平水合物晶體在制劑過程中的物理性能保持不變。本發明采用的均為安全可靠的藥用輔料，對于馬來酸氨氯地平水合物晶體與坎地沙坦酯的藥用組合物起到非常好的輔助作用。粉末直接壓片系指將藥物的粉末與適宜的輔料混合后，不經制顆粒而直接壓片的方法。如果粉末本身能滿足壓片的流動性與壓縮成型性要求，就可以用粉末直接壓片。粉末直接壓片的輔料除符合流動性、壓縮成型性，還需要有較大的藥物容納量及潤滑性，這就成為了粉末壓片的關鍵。為了避免軟片以及硬脂酸鎂潤滑劑疏水效應的產生，在實際操作中， 先將其他物料混好，最后再與香精和硬脂酸鎂混合，并控制混合時間，而且潤滑劑不能在高速剪切混合器里與直接壓片粉末混合物同時混合。因此本發明采用粉末直接壓片法進行制備，所制備的組合物在水中能迅速崩解成均勻的粘性混懸液，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點。采用粉末直接壓片法，根據原料的性質，輔料的篩選很重要?？蓧盒缘矸酆臀⒕Юw維素在處方中既增加了物料的流動性，同時使物料有較好的可壓性，還有助于提高組合物的溶出度，低取代羥丙基纖維素和交聯聚乙烯吡咯烷酮的使用，保證了組合物的崩解時限和分散均勻性，硬脂酸鎂使粉末具有較好的潤滑性。微晶纖維素可壓性好，兼有粘合、助流等作用，適用于直接壓片法。微晶纖維素可以有效的改善粉末的流動性，具有海綿狀多孔的管狀結構，極易變形，可壓性好，一般情況下，用量在5%時，即可增加片劑的硬度，如果生產中主要是片劑的硬度有問題，其用量可高達65%，含有微晶纖維素的片劑具有崩解快、硬度大和脆性低的特性。低取代羥丙基纖維素，具有很大的表面積和孔隙度，所以他有很有的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500 % 700 %，崩解后的顆粒也較細小，故而有利于藥物的溶出。交聯聚乙烯吡咯烷酮 (PVPP)具有高效毛細管作用和顯著的水合作用，崩解效果好?？蓧盒缘矸郏址Q預膠化淀粉，為白色或類白色粉末，微溶于冷水(20°C )，不溶于有機溶劑，有良好的可壓性、流動性和自身潤滑性，制成的片劑硬度、崩解性均較好，尤適于粉末直接壓片。與現有技術相對，本發明提供的一種由氨氯地平和坎地沙坦酯作為活性成份的藥用組合物及其制備方法的有益效果為(1)有關雜質少，質量穩定；(2)藥用組合物的崩解性能和溶出度良好；(3)重現性好；(4)成本低，效益好；(5)藥用組合物給藥后起效較快而且平穩二4小時內平穩釋放藥效，服用者血壓波動小，馬來酸氨氯地平和坎地沙坦酯的協同、累加、互補作用強，體外溶出優良，其生物利
用度高。


圖1為本發明實施例1制備的馬來酸氨氯地平水合物晶體的X-射線粉末衍射譜2為本發明實施例1制備的馬來酸氨氯地平水合物晶體的熱重分析3為兩種氨氯地平在健康人體內的平均血藥濃度-時間曲線
具體實施例方式下面的實施例將對本發明作更具體的解釋，但本發明并不僅僅局限于這些實施例，同樣這些實施例也不以任何方式限制本發明。實施例1于IOOml反應釜中加入馬來酸氨氯地平9g、乙醇21ml、二甲亞砜42ml、去離子水 7ml，用三乙胺或乙酸調節pH至6，攪拌30min，密封，于125°C烘箱中放置3天，取出反應釜， 將反應釜置于40KHz超聲波場中自然降溫，待反應釜緩慢降溫至70°C，打開反應釜，滴加 70°C去離子水，有白色結晶性粉末析出，冷卻至室溫并關閉超聲波，過濾，用二氯甲烷、乙醇洗滌，真空干燥池，得到馬來酸氨氯地平水合物晶體。該晶體的粒徑范圍為75 150 μ m，
7mp 178 180°C。采用美國Perkin-Elmer公司PE 2400 II元素分析儀，元素分析(％ )計算值為:C(52. 22)，H(5. 84)，Cl (6. 42)，N(5. 08)，0(30. 44)；元素分析(% )測定值:C(52. 25)， H (5. 88)，Cl (6. 39)，N (5. 06)，0(30. 42)。采用美國Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG熱分析儀，熱重分析實驗表明 (見圖2)本實施例1制備的馬來酸氨氯地平水合物晶體在溫度在25 59°C之間的曲線為一平臺，說明在這一溫度范圍內馬來酸氨氯地平水合物晶體十分穩定，尚未發生分解，在 59 78°C時失去0. 5個H2O分子，在91 127°C時失去1個H2O分子，在180°C開始分解。使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射譜圖(見圖1)中特征峰在2 θ 為 5.4°，6.1°，7.5°，11.6°，14.6°，15.8°，17.7°，18.9°，20.4°，21.6°，24.9°， 26. 1° ,26. 9° ,29. 4° ,31. 4° ,34. 1° ,36. 5° ,42. 2° ,44. 2° 顯示。實施例2于IOOml反應釜中加入馬來酸氨氯地平9g、乙醇21ml、二甲亞砜42ml、去離子水 7ml，用三乙胺或乙酸調節pH至6. 5，攪拌30min，密封，于130°C烘箱中放置3天，取出反應釜，將反應釜置于40KHz超聲波場中自然降溫，待反應釜緩慢降溫至75°C，打開反應釜，滴加75°C去離子水，有白色結晶性粉末析出，冷卻至室溫并關閉超聲波，過濾，用二氯甲烷、乙醇洗滌，真空干燥池，得到馬來酸氨氯地平水合物晶體。該晶體的粒徑范圍為75 150 μ m, mp 178 180°C。采用美國Perkin-Elmer公司PE 2400 II元素分析儀，元素分析(％ )計算值為:C(52. 22)，H(5. 84)，Cl (6. 42)，N(5. 08)，0(30. 44)；元素分析(% )測定值:C(52. 26)， H (5. 83)，Cl (6. 39)，N (5. 06)，0(30. 46)。采用美國Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG熱分析儀，得到的TG-時間曲線與實施例1的一致。使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜圖與實施例1的一致。實施例3按以下處方配料
權利要求
1.一種氨氯地平與坎地沙坦酯的藥用組合物，其特征在于，以重量份計，所述藥用組合物包括氨氯地平2. 5 5份、坎地沙坦酯4-16份、可壓性淀粉5 50份、微晶纖維素10 60份、低取代羥丙基纖維素15 40、交聯聚乙烯吡咯烷酮10 45份、硬脂酸鎂1 3份； 所述氨氯地平為馬來酸氨氯地平水合物晶體。
2.根據權利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述馬來酸氨氯地平水合物晶體的分子式為 C24H29ClN2O9 · 1. 5H20。
3.根據權利要求1或2所述的藥用組合物，其特征在于，所述馬來酸氨氯地平水合物晶體的 X-射線粉末衍射圖中在 5. 4°，6.1°，7. 5°，11. 6°，14. 6°，15. 8° ,17. 7°， 18.9°，20.4°，21.6°，24.9°，26. 1°，26.9°，29.4°，31.4°，34. 1° ,36. 5° ,42. 2°， 44.2°衍射角處有特征峰。
4.根據權利要求3所述的藥用組合物，其特征在于，所述馬來酸氨氯地平水合物晶體的粒徑為75 150 μ m。
5.根據權利要求4所述的藥用組合物，其特征在于，所述馬來酸氨氯地平水合物晶體的制備方法為于反應釜中加入馬來酸氨氯地平、乙醇、二甲亞砜、去離子水，用三乙胺或乙酸調節pH至6 6. 5，攪拌30min，密封，于125-130°C烘箱中放置3天，取出反應釜，將反應釜置于40KHz超聲波場中自然降溫，待反應釜緩慢降溫至70-75°C，打開反應釜，滴加 70-75°C去離子水，有白色結晶性粉末析出，冷卻至室溫并關閉超聲波，過濾，用二氯甲烷、 乙醇洗滌，真空干燥2-池，得到馬來酸氨氯地平水合物晶體。
6.根據權利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，以重量份計，所述藥用組合物包括氨氯地平2. 5份、坎地沙坦酯8份、可壓性淀粉35份、微晶纖維素50份、低取代羥丙基纖維素35、交聯聚乙烯吡咯烷酮42份、硬脂酸鎂1份。
7.根據權利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，以重量份計，所述藥用組合物包括氨氯地平5份、坎地沙坦酯8份、可壓性淀粉35份、微晶纖維素50份、低取代羥丙基纖維素35、交聯聚乙烯吡咯烷酮42份、硬脂酸鎂1份。
8.—種權利要求1-7任一項所述的藥用組合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟(1)將藥用輔料分別粉碎過80目篩，將處方量的微晶纖維素和馬來酸氨氯地平水合物晶體混合均勻；(2)再加入處方量的坎地沙坦酯、可壓性淀粉、低取代羥丙基纖維素和交聯聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻；(3)最后再加入處方量的硬脂酸鎂混合5min，中間體檢驗合格后，直接壓片即得該藥用組合物芯片；(4)薄膜包衣。
全文摘要
本發明涉及一種氨氯地平與坎地沙坦酯的藥用組合物，以重量份計，所述藥用組合物包括氨氯地平水合物晶體2.5～5份、坎地沙坦酯4-16份、可壓性淀粉5～50份、微晶纖維素10～60份、低取代羥丙基纖維素15～40、交聯聚乙烯吡咯烷酮10～45份、硬脂酸鎂1～3份；所述氨氯地平為馬來酸氨氯地平水合物晶體。所述馬來酸氨氯地平水合物晶體的分子式為C24H29ClN2O9·1.5H2O。該藥用組合物中馬來酸氨氯地平起效較快并且平穩，并能在24小時內平穩釋放藥效，該藥用組合物的協同、累加、互補作用強，其生物利用度高。
文檔編號A61K9/28GK102342937SQ20111020452
公開日2012年2月8日 申請日期2011年7月20日 優先權日2011年7月20日
發明者王小樹, 羅韜, 鐘正明, 馬鷹軍 申請人:海南錦瑞制藥股份有限公司