專利名稱：用基質包裹顆粒的制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及固體、透明的或半透明的可藥用制劑(糖錠劑，錠劑)，它包含一種或多種基質形成物質，在這些物質中包裹至少含一種有益作用劑的小的顆粒。這種制劑形式防止損害顆粒及其活性物質并且使得制劑填充物更明顯和耐損。
糖錠劑(也稱作錠劑或軟錠劑)為盤狀固體，含有在適當矯味基質中的醫用試劑。基質可以是硬糖塊，甘油明膠或糖與足夠粘液的混合物以獲得形狀或形式的穩定。將這些產品放到口中，它們在口中慢慢溶解，釋放活性組分。
糖錠劑可以由經過訓練的和被許可的配制人員隨時配制。傳統的方法是將水加到粉狀藥物、糖和樹膠的混合物中直至得到柔韌團。將該團狀物做成卷并將該條狀物切成片。可以將熱穩定的化合物配入硬糖基中；這種制劑通常稱糖錠劑。將含或不含粘合劑的糖漿經加熱濃縮直到成為柔韌團，這時加入活性物質并揉捏混合物同時經溫熱使之成為均勻團塊。通過一模具將該溫熱的團塊加工成一定形狀的產品，將該產品冷卻就形成硬糖塊。基于壓縮來生產的方法已用于制備含熱不穩定組分的糖錠劑。
本發明通過提供一種象糖錠劑一樣的制劑作為顆粒，尤其是小顆粒(小珠)的載體工具，這是本領域的進展。借此，通過基質形成物質可以看到小顆粒的自然狀態，除了這一事實外，在生產或包裝后，在任一點上都可以看到完整的象糖錠劑一樣的產品。
本發明包含可藥用的制劑，它至少含一種可藥用的透明或半透明的固態基質形成物質，在該物質中包裹至少含有一種有益作用劑的小的顆粒。
另一方面，本發明涉及用注入成型法生產這些產品的方法。
成品是一種藥用制劑，它包含某種形成基質的、可食用物質，在該物質中包裹著含有或包括一種活性物質的小的顆粒。基質形成物質是某種食用物質，它在室溫下是固體并且是透明，或半透明到其透明度可使得觀察者在正常光線條件下通過肉眼可看到所包裹顆粒的部分或全部。錠劑和糖錠劑是用來說明本發明范圍內制劑的。例如，在教科如Remingtor′s Pharmaceutical Science，18thEd.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，USA，PP 1644-1665(1990)和Sugar Confectionery Manufacture，E.B.Jackson，Ed，Van Nostrand Reinhold，New York，PP 245-247(1990)中可以看到糖錠劑和錠劑制劑組分的構成。
關于形成基質的物質，任何本領域已知是可食用的、在室溫下為固體并在該溫度下不是塑性的或韌性的、能作為小的顆粒基質并且使得包含在基質內的顆粒可見的物質都可用于這些制劑中。可以用一種化合物，例如蠟或糖或可使用物質的混合物來制備基質。混合物可以是同類化合物中的兩種或多種物質，例如混合的糖，或者可以是兩類或多類化合物的混合物，例如糖、蠟和多羥基化合物的混合物。使用混合物時，可以以化合物保留其原有特性的方式來使用，或者可以在生產過程中將其轉化為第二種形式，該形式表示由亞單位結合成一個不同的化學實體，如當出現聚合或交聯時所發生的。
優選的基質形成物質為糖或食用蠟。優選糖，如蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨糖醇、來卡生(lycasin)和其它可用于制備錠劑的簡單的和復雜的糖類。蠟如白蠟，gelucires，加洛巴蠟，氫化植物油，Labrafils，Comprital 888 ATO，Preciral，聚乙二醇，蜂蠟，石蠟，微晶蠟，乙酰化單酸甘油酯，鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯。白蠟是本發明尤其優選的基質形成物質。
用本發明方法制備的基質可有兩種類型，崩解或非崩解性的。非崩解性的基質可以用上述疏水性基質形成物質來制備。崩解性基質可以用親水性和疏水性基質形成物質的組合來制備；它們的代表性物質可見上述物質的名單。可以調節疏水-親水物質的比率來獲得需要的崩解時間。
除使用親水性基質形成物質外，也可以將崩解劑，如Ad-Di-Sol，Explotub，預膠凝化的淀粉，Crospovidone NF和配制領域已知的其它物質以細粉或小顆粒的形式并入基質中。
在本發明配方中可以使用任何種類的顆粒，只要它包括或含有一種或多種有益作用劑，在生產和貯存期間，在基質形成物質中是穩定的，并且具有足夠大的粒度和在形狀與顏色方面具有足夠高的清晰度使得它在基質中是可見的。下文所述的著色的小顆料是最優選的。
術語“有益作用劑”指任一種化合物或物質，當哺乳動物按預期的用途以規定的方式服用后，它以這種或那種方式發揮作用。例如，藥物是符合該定義的有益作用劑。但另外有大量其它的化合物，它們對使用者具有主觀或客觀的有益作用并也要包括在該術語含義范圍內。例如當用于治療消化不良時，抗酸劑或抗氣劑(anti-gasagent)具有有益的作用。呼吸清新劑(breath freshener)給很多人提供客觀和主觀的有益作用。對那些需要補充飲食的人而言，營養劑如維生素，無機物或氨基酸補充劑是有益的。矯味劑和甜味劑提供主觀的好處并且也提供能量來源，因此也包括在術語范圍內。這些實例僅說明了要被包括在術語有益作用劑范圍內的很多不同種物質中的幾個。對本領域工作人員而言，其它的物質都是顯而易見的。
本文最感興趣的是藥物及其釋放。詞“藥物”用其廣泛涵義并包括對使用者顯示藥理作用而且可以通過本文所述的SGC(軟明膠膠囊)技術利用顆粒給藥的任何作用劑。對本發明目的來說。藥物的任何固體或液體形成，只要它可制成顆粒，都可使用，對于任何構成有益作用劑的化合物來說，也是這樣。脂溶性和水溶性的藥物都可使用。最感興趣的是治療咳嗽，感冒和過敏癥的藥物。它們包括抗組胺藥；治療炎癥，疼痛和發熱的藥物；鼻減充血劑；祛痰藥；用于咳嗽和感冒治療的鎮靜藥等。最優選鹽酸苯丙醇胺，乙二磺酸卡拉美芬，對乙酰氨基酚，阿斯匹林或另一種的非甾體抗炎劑，鹽酸偽麻黃堿(Pseudoephrine hydrochloride)，氫溴酸右甲嗎南(美沙芬)，和馬來那敏。
就所關心的顆粒粒度而言，主要考慮制備一定粒度的顆粒，使得它們在正常光線下，透過基質是肉眼可見的。在任一給定的膠囊中，小顆粒的粒質可以變化。優選的小顆粒具有的直徑范圍約為149-1190微米，最優選的顆粒粒度約為420-840微米(約20-40目)。在一給定的制劑中，顆粒粒度可以變化或者可以將狹小范圍內不同的顆粒混合并且這些最終產品混合起來以提供選擇具有不同顆粒粒度制劑的機會。
顆粒可以由純作用劑或更經常的情況是該作用劑用保護層包衣，其中所述保護層可以影響或不影響顆粒溶解和釋放活性組分的速度。制備純作用劑顆粒主要是通過某種方法、通常為機械方法)使原材料成形。可加入某種包衣來保護純化合物。為了功能和美觀的原因，人們要包衣顆粒，所以包衣比不包衣更多見。有很多包衣顆粒的方法。倒如盤包衣是提供基礎丸粒的成熟技術。更精致的方法是制備一核芯然后在核芯上加一層或多層包衣。如果有區別地包衣“種子”，即某些具有較厚的包衣層，將具有不同包衣厚度的任何顆粒都裝填到一個膠囊中，那么藥物可以在延長的時間內釋放。該技術由R.H.Blythe在美國專利2,738,303中最先提出來。在該專利中他敘述到，將無壁種子(non-pariel seeds)(糖丸)過篩，放到包衣盤中，用糖漿濕潤，用80∶20的硫酸右旋苯異丙胺和二水硫酸鈣的混合物處理，然后干燥，由此制備單位劑量形式的治療用制劑。將該方法重復數次來增加該糖丸上的藥物；將其用滑石粉處理來制備芯丸。然后將這些芯丸用蠟-脂肪包衣溶液處理一次或多次來制備在芯丸外具有一層或多層脂肪的丸粒。近期的發展包括在芯丸的外面加一滲透壁，和藥物溶解在顆粒的壁形成物質中并當碰到水時穿過它到達外面的制劑。在文獻，例如在美國專利4,434,153中可以見到有關這種顆粒的參考，該專利的相關部分在這里被引入以作參考。也見美國專利4,961,932，它包含列有大量專利的名單，這些專利據說是關于微小或小藥丸和包含它們的劑量形式。
可以將顆粒制成單一顏色，或者如果需要可制成不同的顏色。可以使用任何種類的染料或色淀，只要它們無毒或對使用者沒有不利的或有害的作用即可。例如，可以制備藍色的顆粒并與半透明的白蠟一起用于制備糖錠劑。或者可以將紅色，白色和藍色的小顆粒并入山梨醇基質中來提供一種令人賞心悅目的糖錠劑。
與活性組分的穩定性比較，顆粒的穩定性是必須考慮的另一因素。在生產錠劑所使用的條件下，顆粒必須保持在化學和物理上是穩定的。進一步，一旦進行生產時，顆粒和基質必須不進行某種化學和物理的相互作用。確定或限定所有會導致顆粒-基質相互作用的條件或組合是不可能的。然而，已知可溶解在山梨醇或玉米糖漿中的顆粒包衣不應該用來配制包衣的顆粒，其中這些糖是想用的基質形成物質。
不僅在這些制劑中，正如在任何配方中一樣，也要考慮有益作用劑的穩定性。用來配制在化學上不降解產品的統一方法是不存在的。每個配方必須根據各自的具體情況來配制；這是配制領域經過訓練的技術人員公知的。
就生產而言，在實施本發明中不存在任何限制。例如，通常通過制備糖塊基體來制備糖錠劑，這是通過在攪拌或不攪拌下合并組分并蒸煮混合物來產生用于制備糖錠劑的原料的。然后將這一混合物的一部分保持在某高溫下(保持該部分混合物為液態)用作稀釋劑；在攪拌下將顆粒加到該液態混合物中產生分散體。將該物質傾入模具中，冷卻并包裝。
另外，可以用注入成型技術來制備產品。在以蠟作為基質形成物質的制備中，該方法是尤其適用的。將加熱的蠟和顆粒的混合物通過注入成型裝置，采用的方式是可以填充模具并在生產過程中冷卻產品。或者，為了消除冷卻步驟，將預先混合的室溫下的物質流在加壓下加到模具中。第三種方法是可以將基質形成物質的原料和顆粒的原料流混合，通過一混合裝置并注射到模具中形成最終產品。其它注入成型方法也認為屬于本發明范圍內。
成品可以不經任何特殊的處理措施來包裝，通常應該考慮的如需要防潮或避紫外光的問題，也需要注意。盡管優選的包裝方法是讓使用者在打開包裝前，便可看到基質中的內含物和顆粒，也可用不透明的小瓶或整個包裹的方法包裝產品來實施本發明。
本發明可以使用任何形式或形狀。糖錠劑或錠劑的形狀可以是統一的，如橢圓形的，正方形的，長方形的或多邊形的。可以使用幾何形狀。尤其當應用注入成型技術時，可以制備成表示真實的或想象中的人或物的形狀。形狀和形式只受制備人員想象力的限制。
下列實施例用于說明本發明。它們不以任何方式限制本發明。
實施例1制備含小顆粒的蠟基質小粒劑(caplet)將需要量的白蠟放到玻璃燒杯中并用熱板在油浴中加熱直到蠟熔化。將從Central Pharmaceuticals，Inc.Seymour，Indiana購得的小顆粒傾入熔化的蠟中并用刮勺攪拌，得到均勻的懸浮液。將熔化的蠟/顆粒懸浮液小心地傾入模具中并冷卻形成硬的小粒劑。然后將這些小粒劑從模具中推出。
小顆粒中的活性組分是馬來那敏12.0mg和鹽酸苯丙醇胺75.0mg。將這些小顆粒有區別地包衣使得某些小顆粒立即釋放活性組分，而其它的小顆粒在12小時中的一些時間點釋放活性組分。
實施例2
制備含小顆粒的澄明糖錠基質小粒劑如下制備含小顆粒的澄明糖錠基質小粒劑將需要量的山梨醇(70％溶液)和lycasin的混合物，以96∶4的比率加到帶蒸汽套的蒸煮器中并蒸煮直到所有的水都蒸發掉。然后對容器實施真空并繼續蒸煮直到在液態糖塊分散體中所有的氣泡都消失。將該熔融的糖塊全部倒入不銹鋼容器中并在烘箱中于110℃下貯存。將需要量的糖塊基質轉移到玻璃燒杯中并在機械攪拌下放置。將從Central Pharmaceutical，Inc.Seymour，Indiana購得的顆粒傾入糖塊基質中并攪拌，得到均勻的懸浮液。將糖塊基質/顆粒懸浮液中放入少量山梨醇(Neosorb)結晶體作為種子并小心地傾入模具中。將模具放置在40℃的烘箱中并冷卻形成硬的小粒劑。將這些小粒劑從模具中推出。
在小顆粒中的活性組分是馬來那敏12.0mg和鹽酸苯丙醇胺75.0mg。這些小顆粒被有區別地包衣使得某些小顆粒立即釋放活性組分，并且其它的小顆粒在12小時內的一些時間點釋放活性組分。
權利要求
1.一種可藥用制劑，它包含至少一種可藥用透明或半透明固態基質形成物質，在該物質中包裹至少含有一種有益作用劑的顆粒。
2.權利要求1的制劑，其中該基質形成物質是蠟或食用糖并且所述顆粒是直徑約為149—1190微米的小顆粒。
3.權利要求2的制劑，其中該有益作用劑是藥物。
4.權利要求3的制劑，其中小顆粒是定時釋放或立即釋放的小顆粒，它包含治療咳嗽、感冒和/或過敏癥的藥物。
5.權利要求1的制劑，其中小顆粒是定時釋放或立即釋放的小顆粒，它包含治療咳嗽、感冒和/或過敏癥的藥物。
6.生產權利要求1中制劑的方法，該方法包含使用注入成型法。
7.權利要求6的方法，其中該基質形成物質是蠟。
8.權利要求7的方法，其中該制劑包含的小顆粒是崩解性的或非崩解性的。
9.權利要求7的方法，其中該制劑至少包含一種蠟作為基質形成物質并且該顆粒是小顆粒，包含定時釋放或立即釋放的小顆粒，所述小顆粒中含有治療咳嗽、感冒和/或過敏癥的藥物。
全文摘要
本發明涉及可藥用制劑，它包含一種或多種基質形成物質，在該物質中包裹至少含有一種有益作用劑的顆粒。
文檔編號A61K9/16GK1130867SQ94193367
公開日1996年9月11日 申請日期1994年7月12日 優先權日1993年7月12日
發明者普拉薩德·S·艾德蘇米利 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司