專利名稱：一種供注射用的多索茶堿藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域中的藥品，尤其是涉及一種穩定性好的供注射用的多索茶堿藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
隨著地球空氣污染和環境惡化，哮喘的發病率和死亡率呈逐年上升態勢，專家預測，平喘藥市場是未來20年內最具發展前途的十大藥品市場之一，哮喘在我國沿海與華南地區發病率較高，福建最高為3. 03%，廣東其次為2. 53%，北方與內陸地區較少，哮喘冬季發病率較高，其次為晚秋和早春，夏季最低，支氣管哮喘和慢性支氣管炎、肺氣腫等慢性阻塞性肺病(COPD)最為常見，哮喘病素有治愈難、費用高的特點，在呼吸疾病中，以支氣管哮喘和慢性支氣管炎、肺氣腫等慢性阻塞性肺病(COPD)最為常見。在西方 國家，哮喘是最常見的慢性疾病。哮喘發病的主要因素有環境污染、接觸寵物、食物過敏、藥物誘發、心理因素。哮喘會導致呼吸道肌肉過度緊張，使人呼吸困難。其發病率和死亡率正在逐年上升。2000年我國流行病學調查顯示，哮喘的患病率為O. 25-4. 63%，比上10年增加了 I倍以上，其發病率和死亡率均呈上升趨勢。因此針對以上疾病有顯著療效的治療藥物市場需求量極為廣大。多索茶堿是甲基黃嘌呤的衍生物，它是一種支氣管擴張劑，可直接作用于支氣管，松弛氣管平滑肌。多索茶堿通過抑制平滑肌細胞內的磷酸二酯酶，松弛平滑肌，從而達到抑制哮喘的作用。多索茶堿英文名稱Doxofylline；化學名1，3-二甲基-7-( 1，3-二氧環戊基-2-基)甲基-3，7-二氫-IH-嘌呤-2，6-二酮；分子式=C11H14N4O4；分子量266.2533 ；化學性質結晶，溶于水、丙酮、乙酸乙酯、苯、氯仿、二氧六環、熱甲醇或熱乙醇，幾不溶于乙醚或石油醚；熔點144-146O;
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結構式多索茶堿為甲基黃嘌呤衍生物，是最新一代茶堿類平喘藥物，具有平喘、抗炎和鎮咳作用。其支氣管擴張作用是茶堿的10 —15倍，副作用則明顯小于茶堿及氨茶堿，而且由于多索茶堿治療指數高，因而用藥劑量的安全范圍大，在用藥過程中無需檢測血藥濃度。臨床研究表明多索茶堿還是一種安全有效的治療慢性阻塞性肺病的藥物。適應癥支氣管哮喘、喘息型慢性支氣管炎及其它支氣管痙攣引起的呼吸困難。用法用量成人每次200mg，12小時一次，以25%葡萄糖注射液稀釋至40ml緩慢靜脈注射，時間應在20分鐘以上，5-10日為一療程，或遵醫囑。也可將本品300mg加入5%葡萄糖注射液或生理鹽水注射液IOOml中，緩慢靜脈滴注，每日一次。作用機理通過抑制磷酸二脂酶，直接松弛支氣管平滑肌；抑制各種炎癥介質、細胞因子釋放，從而控制氣道炎癥，降低氣道高反應性；明顯增強膈肌力量，減緩外部阻力所致的疲勞，加速疲勞狀態的恢復。 多索茶堿優勢多索茶堿是茶堿類藥物中的換代產品；多索茶堿具有較強的支氣管擴張作用，其抑制支氣管痙攣的作用比氨茶堿強10-15倍；體內外實驗證明，本品有極強的抗支氣管痙攣作用，效果比茶堿顯著；作為鎮咳劑，本品能抑制檸檬酸和組胺氣霧劑誘發的咳嗽，臨床效果顯著；多索茶堿具有明顯的抗炎作用，對哮喘的治療尤為有利；多索茶堿的吸收、分布、代謝研究表明其吸收迅速且作用時間長；多索茶堿為新一代黃嘌呤衍生物，與傳統藥物茶堿和氨茶堿相比，毒性相對較小，無成癮性。劑型優勢藥品在有水的環境下保存不利于藥物穩定；小針分裝于安瓿中，在割鋸安瓿時容易產生玻璃碎渣污染藥液；輸液制劑不便于根據臨床需要與其他輸液配伍使用；運輸成本高。申請號為CN200910306505. X的發明公開了一種等滲的多索茶堿小容量注射液及其制備方法。本發明的等滲的多索茶堿小容量靜脈注射液的制劑單位為l_20ml，多索茶堿的重量百分濃度為1_4%，靜脈注射液的等滲值在257 340m0smOl/kg。申請號為CN201010270120. 5的發明公開了一種小體積多索茶堿凍干粉針的制備方法，其特征在于取處方量的多索茶堿和輔料，加入80°C 99°C的注射用水制成濃配液，充分攪拌使溶解，加活性炭攪拌均勻，加熱煮沸，過濾，濾液補入剩余配制量的80°C 99°C的注射用水稀配成的稀配液，持續保持溫度不低于80°C，充分攪拌，精濾，繼續保溫不低于80°C，灌裝到20ml安瓶，凍干，壓塞即得。申請號為CN201110061621. 7的發明涉及一種注射用多索茶堿凍干制劑，包括多索茶堿和甘露醇，其特征在于所述多索茶堿凍干制劑在凍干之前用159Γ20%乙醇溶液溶解，其中多索茶堿甘露醇乙醇溶液的比例為廣3 O. 5^1. 5 3(Γ80。申請號為CN201210002637. 5的發明涉及一種凍干粉針劑，具體涉及一種多索茶堿凍干粉針劑，其特征在于按照以下制備方法得到，將200g多索茶堿和150g甘露醇加入帶有刻度的容器內，加入注射用水至4800ml處，邊加入邊攪拌，按照與溶液lmg/ml的標準加入4. 8g活性炭，攪拌吸附30分鐘，脫炭，用O. 01mol/L鹽酸溶液調節pH值至4. 5飛.5，再加入注射用水至6000ml處，除菌過濾，然后進行灌裝，灌裝量為5. 8飛.3ml/瓶，最后將灌裝好后的針劑置入冷凍干燥機冷凍干燥，冷凍干燥結束后壓塞、軋蓋即得。現有技術生產的注射用多索茶堿對存儲、避光的要求都有非常嚴格的要求，在使用、保存及運輸上都存在不便。本發明人經過長期研究，意外發現，應用特殊的輔料，特定工藝制備的多索茶堿藥物組合物，耐光性好，不易產生不溶性微粒，穩定性好，不僅成功解決了多索茶堿穩定性差的問題，而且降低了生產成本，易于實施，可實現產業化，經濟效益顯著。

發明內容
本發明的第一目的在于 提供一種供注射用的多索茶堿藥物組合物，該注射用多索茶堿對光穩定，不易產生不溶性微粒，穩定性好，對提高產品收率，降低成本，實現產業化，更好的應用于臨床，具有更明顯的優勢。本發明的第二目的在于提供一種供注射用的多索茶堿藥物組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的多索茶堿藥物組合物，對光穩定，不易產生不溶性微粒，澄明度好，穩定性好。為實現本發明的第一目的，本發明采用如下技術方案一種供注射用的多索茶堿藥物組合物，每1000瓶所述的多索茶堿藥物組合物，其配方組成為
多索茶堿100-200g
內二醇50-1 OOg
甘露醇250-500g
注射用水加至5L-10L。優選，每1000瓶所述的多索茶堿藥物組合物，其配方組成為
多索茶堿IOOe
丙二醇50g
甘露醇250g
注射用水加至5L。優選，每1000瓶所述的多索茶堿藥物組合物，其配方組成為
多索茶堿IOOg
丙二醇IOOg
貨露醇300g
注射用水加至5L。本發明所述的多索茶堿藥物組合物是采用如下方法制備的取處方量注射用水70%，溫度在65_85°C，加入處方量的丙二醇，攪拌溶解后；力口入處方量的多索茶堿，攪拌至溶解后，向溶液中再加入處方量的甘露醇，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用10%醋酸溶液或者10%氫氧化鈉溶液調節pH值范圍在
5.0-7. O ;加入注射用水量的O. 05%藥用炭，攪拌，放置30分鐘；過濾除炭，補加注射用水至處方量，混合均勻；采用O. 45um及O. 22um微孔濾膜精濾；灌裝；進行冷凍干燥，啟動凍干機，將樣品在_45°C預凍6小時后，啟動真空泵，18小時內程序升溫至8°C，真空干燥10小時，再升溫至35°C，真空干燥2小時，壓塞，出箱，索蓋；即得注射用多索茶堿藥物組合物。為實現本發明的第二目的，本發明采用如下技術方案本發明所述的多索茶堿藥物組合物的制備方法，其中，該方法包括如下步驟取處方量注射用水70%，溫度在65_85°C，加入處方量的丙二醇，攪拌溶解后；力口入處方量的多索茶堿，攪拌至溶解后，向溶液中再加入處方量的甘露醇，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用10%醋酸溶液或者10%氫氧化鈉溶液調節pH值范圍在
5.0-7. O ;加入注射用水量的O. 05%藥用炭，攪拌，放置30分鐘；過濾除炭，補加注射用水至處方量，混合均勻；采用O. 45um及O. 22um微孔濾膜精濾；灌裝；進行冷凍干燥，啟動凍干機，將樣品在_45°C預凍6小時后，啟動真空泵，18小時內程序升溫至8°C，真空干燥10小時，再升溫至35°C，真空干燥2小時，壓塞，出箱，索蓋；即得注射用多索茶堿藥物組合物。 以下是對本發明更加詳細的闡述本發明一方面提供一種供注射用的多索茶堿藥物組合物，每1000瓶所述的多索
茶堿藥物組合物，其配方組成為
多索茶堿100-200g
丙一.醇50-1 OOg
甘露醇250-500g
注射用水加至5L10L傳統的注射用多索茶堿，對光穩定性差，易降解，析出，質量無法保證。本發明中，在對注射用多索茶堿光的穩定性研究過程中，發現選用一定量的丙二醇，先調節溶液的PH值后，再溶解多索茶堿，加入一定比例的甘露醇，可以有效提高該制劑對光的穩定性，溶液狀態下不易析出，成品制劑不溶性微粒合格，有關物質無變化。經過數十次的試驗處方的篩選及試驗數據的總結，優化了其處方量，不僅解決了對光穩定性差的問題，而且使產品在室溫放置36個月后澄清度符合規定，產品質量穩定。本發明所述一種供注射用的多索茶堿藥物組合物，每1000瓶所述的多索茶堿藥物組合物，其配方組成為
多索茶堿100-200g
丙二醇50-1 OOg
甘露醇250-500g
注射用水加至5L-10L。優選，每1000瓶所述的多索茶堿藥物組合物，其配方組成為多索茶堿IOOg
丙二醇50g
甘露醇250g
注射用水加至5L。優選，每1000瓶所述的多索茶堿藥物組合物，其配方組成為
多索茶堿IOOg
丙二醇IOOg
甘露醇300g
注射用水加至5L。本發明人經過大量的試驗研究發現，當作數的多索茶堿藥物組合物為上述配方時，所述的藥物組合物的質量最佳，穩定性最好。本發明另一方面提供注射用多索茶堿的制備方法，該方法簡單易行，所制備的注射用多索茶堿對光穩定，不易產生不溶性微粒，澄明度好，穩定性好。本發明所提供的制備方法包括取處方量注射用水70%，溫度在65_85°C，加入處方量的丙二醇，攪拌溶解后；加入處方量的多索茶堿，攪拌至溶解后，向溶液中再加入處方量的甘露醇，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用10%醋酸溶液或者10%氫氧化鈉溶液調節PH值范圍在5. 0-7. O ;加入注射用水量的O. 05%藥用炭，攪拌，放置30分鐘；過濾除炭，補加注射用水至處方量，混合均勻；采用O. 45um及O. 22um微孔濾膜精濾；灌裝；進行冷凍干燥，啟動凍干機，將樣品在_45°C預凍6小時后，啟動真空泵，18小時內程序升溫至8°C，真空干燥10小時，再升溫至35°C，真空干燥2小時，壓塞，出箱，索蓋；即得注射用多索茶堿藥物組合物。按照本發明方法制得的注射用多索茶堿經工業化放大生產機穩定性考察，證明產品穩定，經藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應，也無溶血現象，對人體無傷害。加入適量藥用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附熱源、色素，藥用炭對多索茶堿并無吸附，本發明人采用紫外可見分光光度法測定多索茶堿的含量，考察了藥用炭、溫度、吸附時間對注射液中多索茶堿含量的影響。結果表明，藥用炭用量在O. 05-0. 1%，吸附時間在30分鐘，吸附溫度在60-75 °C，效果最佳。與現有技術相比，本發明具有如下優點I)本發明所提供的新的多索茶堿藥物組合物徹底解決了多索茶堿對光的穩定性差問題。2)本發明所提供的注射用多索茶堿對于提高該產品的收率、降低產品的市場風險，更好的應用于臨床治療有著很大的幫助。3)本發明所提供的新的多索茶堿組合物經工業化大生產及穩定性考察，證明產品質量穩定，經藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應，也無溶血現象，對人體無傷害。4)本發明所提供的新的多索茶堿組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的注射用多索茶堿對光穩定，配制過程中不易析出，成品不溶性微粒合格，穩定性好。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明實施例I每1000瓶所述的多索茶堿藥物組合物，其配方組成為 多索茶堿IOOg
i內二醇50g
甘露醇250g
注射用水加至5L。制備工藝取處方量注射用水70%，溫度在65_85°C，加入處方量的丙二醇，攪拌溶解后；加入處方量的多索茶堿，攪拌至溶解后，向溶液中再加入處方量的甘露醇，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用10%醋酸溶液或者10%氫氧化鈉溶液調節pH值范圍在5. 0-7. O ;加入注射用水量的O. 05%藥用炭，攪拌，放置30分鐘；過濾除炭，補加注射用水至處方量，混合均勻；采用O. 45um及O. 22um微孔濾膜精濾；灌裝；進行冷凍干燥，啟動凍干機，將樣品在_45°C預凍6小時后，啟動真空泵，18小時內程序升溫至8°C，真空干燥10小時，再升溫至35°C，真空干燥2小時，壓塞，出箱，索蓋；即得注射用多索茶堿藥物組合物。實施例2每1000瓶所述的多索茶堿藥物組合物，其配方組成為
多索茶堿IOOg
丙二醇IOOg
甘露醇300g
注射用水加至5L。制備工藝同實施例I。實施例3每1000瓶所述的多索茶堿藥物組合物，其配方組成為
多索茶堿200g
丙二醇50g
甘露醇450g
注射用水加至8L。制備工藝同實施例I。實施例4每1000瓶所述的多索茶堿藥物組合物，其配方組成為多索茶堿200g
丙二醇IOOg
貨露醇400g
汴射用水加至8L。制備工藝同實施例I。比較實施例ICN201110061621. 7 實施例 2I.處方
多索茶堿300g甘露醇_150
加20%乙醇溶液至8000mL。2.工藝步驟I)精確稱取處方量的多索茶堿和甘露醇，加20%乙醇溶液攪拌溶解原輔料，加入藥液量O. 1%針用活性炭，攪拌30分鐘，壓濾除去活性炭2)用O. lmol/L鹽酸或氫氧化鈉將溶液pH值調節至4. 6-6. 5 ；3)將藥液通過O. 22um孔徑的過濾器進行除菌過濾，將8ml灌裝到25ml西林瓶中，
凍干、壓塞即得。所述凍干過程預凍箱內溫度降至-40°C，保持4小時；升華將冷凝器溫度升至_5°C，抽真空升華干燥18小時；二次干燥；水分大部分升華后，提高板層溫度，產品進入二次干燥階段，40°C干燥8小時。比較實施例2CN201010270120. 5例I小體積多索茶堿凍干粉針的制備方法，取多索茶堿2kg和甘露醇，加入80°C的注射用水制成O. 045g/ml的濃配液，充分攪拌使溶解，加入O. 3%的針用活性炭充分攪拌均勻，加熱煮沸30分鐘，O. 8um鈦棒過濾(P彡O. 6MPa)，調pH值5. 5-6. 5，取樣測定含量、細菌內毒素，合格后的濾液補入剩余配置量80°C的注射用水稀配成O. 038g/L的稀配液，溫度保持在不低于80°C，充分攪拌20分鐘，經O. 45um微孔濾膜過濾后(P彡O. 23MPa)，再用O. 22um的微孔濾膜進行終端過濾(P ^ O. 39MPa)，最后經管道送入保溫貯罐中，溫度持續保持在不低于80°C，將7. 895ml灌裝到20ml安瓶，凍干，壓塞即得。從開始灌裝到灌裝結束限制時間在60分鐘以內。所述的凍干過程包括預凍箱內溫度降至_35°C左右，保持3小時；升華將冷凝器的溫度升至_5°C左右，對整個系統抽真空，升華開始，控制溫度和真空度，升華干燥15小時；二次干燥水分大部分升華后，提高板層溫度，提高干燥箱的壓力以加快熱量傳遞，產品進入二次干燥階段，35°C干燥8小時。二次干燥后，打開箱體的氣源開關輸入無菌空氣，使箱內壓力與大氣一致；按《凍干機標準操作程序》壓塞。試驗例I
該試驗例用于考察處方的溶液穩定性及緩沖系統處方量和溶液的澄明度、不溶性微粒及沉淀的影響情況。處方組成
權利要求
1.一種供注射用的多索茶堿藥物組合物，其特征在于，每1000瓶所述的多索茶堿藥物組合物，其配方組成為多索茶堿100-200g丙二醇SO-IOOg甘露醇250-500g注射用水加至5L-10L。
2.權利要求I所述的多索茶堿藥物組合物，其特征在于，每1000瓶所述的多索茶堿藥物組合物，其配方組成為多索茶堿IOOg丙二醇50gU'露醇250g注射用水加至5L。
3.權利要求I所述的多索茶堿藥物組合物，其特征在于，每1000瓶所述的多索茶堿藥物組合物，其配方組成為多索茶堿IOOg丙二醇IOOg甘露醇300g注射用水加至5L。
4.權利要求1-3所述的多索茶堿藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟 取處方量注射用水70%，溫度在65-85°C，加入處方量的丙二醇，攪拌溶解后；加入處方量的多索茶堿，攪拌至溶解后，向溶液中再加入處方量的甘露醇，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用10%醋酸溶液或者10%氫氧化鈉溶液調節pH值范圍在5. 0-7. O ；加入注射用水量的O. 05%藥用炭，攪拌，放置30分鐘；過濾除炭，補加注射用水至處方量，混合均勻；采用O. 45um及O. 22um微孔濾膜精濾；灌裝；進行冷凍干燥，啟動凍干機，將樣品在-45 0C預凍6小時后，啟動真空泵，18小時內程序升溫至8 0C，真空干燥10小時，再升溫至35°C，真空干燥2小時，壓塞，出箱，索蓋；即得注射用多索茶堿藥物組合物。
全文摘要
本發明公開了一種供注射用的多索茶堿藥物組合物，該注射用多索茶堿由多索茶堿、丙二醇、甘露醇組成，每瓶含有多索茶堿100-200mg，丙二醇50-100mg，甘露醇250-500mg。其制備方法為取注射用水，加入丙二醇，攪拌溶解后；加入多索茶堿，攪拌至溶解后，再加入甘露醇，攪拌至溶解完全；調節pH值；加入藥用炭，攪拌，放置30分鐘；過濾除炭，補加注射用水至處方量，混合均勻；精濾；灌裝；進行冷凍干燥，啟動凍干機，凍干，壓塞，出箱，索蓋；即得注射用多索茶堿藥物組合物。該多索茶堿藥物組合物對光穩定性好，該發明對提高產品收率，降低成本，實現產業化，更好的應用于臨床，具有更明顯的優勢。
文檔編號A61K9/19GK102824318SQ20121030203
公開日2012年12月19日 申請日期2012年8月23日 優先權日2012年8月23日
發明者梅開忠, 黃欣 申請人:天津梅花醫藥有限公司