專利名稱：：止痛消腫貼膏的制作方法
技術領域：
：本發明屬止痛消腫藥物貼膏
技術領域：
。隨著社會平均壽命的提高、各種類型的退行性病變、骨關節炎、軟組織損傷等疾病已成為傷骨科的主要病種。目前，用于治療此類疾病的皮膚貼膏有麝香止痛膏、代灸膏、香桂活血膏、消炎止痛膏(巴布劑)等。這些藥膏縱然有一定的療效，但是它們的鎮痛作用不顯著，例如麝香止痛膏是以活血為主，而且麝香資源貧乏；雖可用人工合成麝香為原料，但療效尚受影響；又如代灸膏、香桂活血膏是以局部發熱、祛寒為主，而基本上無鎮痛作用；再如消炎止痛膏(巴布劑)不僅鎮痛作用欠佳，而且粘貼性能較差。本發明的目的在于克服上述缺點，選用合適的中藥，研制鎮痛消腫效果好的貼敷透皮吸收藥劑。丹皮酚又名芍藥醇、牡丹酚，是毛茛科植物牡丹皮，蘿蘑科植物徐長卿全草，樺木科植物白樺樹皮等植物中的有效成份，在古代醫書《神農本草經》、《金匱要略》、《名醫別錄》都有關于牡丹皮藥用的論述。1884年日本學者長井長義最早從丹皮中分離出丹皮酚(芍藥醇)“Peaonal”，其后，國內外學者大量報道了藥理研究結果、證實具有抗菌消炎、鎮痛等作用，并且毒性反應小。本發明人根據中醫記述的“牡丹皮性辛寒無毒、能瀉伏火、續筋骨除風痹、消撲損瘀血”的原理，結合現代醫學研究證明牡丹皮有鎮痛抗炎作用，采用中藥徐長卿和牡丹皮中的有效成份丹皮酚，研制了一種新的止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)。本發明提供了一種止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)。該貼膏是由中藥丹皮酚作為活性成分與藥用載體組成的。其中活性成分丹皮酚與藥用載體可以按下列比例量任意配制為100％的組成。丹皮酚0.1～30％、基質10～20％、增塑劑0.1～5％、填料0.01～30％、增粘劑1～20％、防老劑0.01～1.5％、溶劑45～75％上述中藥活性成分丹皮酚可以市售得到，其質量符合藥典標準；基質可以是天然或合成橡膠；增塑劑可以為聚異丁烯、鄰苯二甲酸二丁酯、凡士林、羊毛脂、液體石臘或椰子油；填料為氧化鋅、二氧化鈦、立德粉、氧化鎂或滑石粉；增粘劑為松香、萜烯樹脂、甘油松香或石油樹脂；防老劑為Z-二硫化甲苯駢咪唑鋅、辛基二苯胺、二苯胺甲醛縮合物(AN-2)、苯乙烯化苯酚(SP)、N，N’-二-β-萘基對苯二胺(DNP)或2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚等(264)。溶劑可以為甲苯、二甲苯、汽油。本發明的止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)的鎮痛作用研究結果如下一、試驗目的通過對牡丹酚貼膏(高劑量組)、(低劑量組)、及空白對照和消炎止痛膏(巴布劑)(陽性對照)的鎮痛與消炎作用的動物實驗，為臨床應用提供藥效學實驗依據。二、受試藥物牡丹酚貼膏上海衛生材料廠制消炎止痛膏(巴布劑)上海中藥三廠制三、動物來源上海醫科大學實驗動物中心提供，有合格證書。種屬昆明種。體重20g±2g。性別雌雄各半各組動物數每組10只。1、高劑量牡丹酚貼膏10只。2、低劑量牡丹酚貼膏10只。3、空白對照組(基質組)10只。4、陽性對照組消炎止痛膏(巴布劑)10只。四、試驗方法選擇采用小鼠光幅射熱甩尾法實驗方法采用上海第二醫科大學藥理教研室的幅射熱測痛儀，將小鼠固定于瓶內，尾部暴露在外，光刺激點選擇在尾部下1/3處。輻射熱測痛儀與D-20P編程式自動控制儀(上海自動化研究所產)相連接，以便在受試鼠出現甩尾反應的同時，立即記錄下反應時間(秒)。五、實驗步驟在動物實驗之前，測出每個小鼠的基礎痛閾，條件選擇熱反應在5-10秒者，然后給小鼠后背部剃毛約2×2.5cm2，再用脫毛霜脫去殘留短毛后，將四種不同的膏藥貼在背部待測。實驗條件室溫20度±2度觀察時間為用藥后0.5，1，2小時再測痛閾值。定量指標為秒。六、劑量設置1.各組均制成2×1.5cm大小(3cm2)，其中高劑量組內含丹皮酚2.6mg/3cm2or2.6mg/20g。2.低劑量組內含丹皮酚0.87mg。3.空白對照組為不含丹皮酚的基質組。4.陽性對照組即巴布劑組。七、給藥方法將不同組別的2×1.5cm2的膏藥貼在背部脫毛處。貼一次后按時測痛。八、對照實驗1.空白對照即用制作牡丹貼膏的基質。2.陽性對照消炎止痛膏(巴布劑)。九、試驗結果所有鎮痛數據均為不同時間點測得值減去基礎痛閾值后得到的差值，經SAS3.0版本軟件進行雙因素方差分析。1.不同藥物的貼膏對小鼠痛閾值的影響。(X±SD)<</tables>表一A高劑量組B低劑量組C陽性對照組D空白對照組*(P＜0.05)**(P＜0.01)KS(P＞0.05)2.不同劑量的丹皮酚對小鼠痛閾的影響從表一可見高劑量組與低劑量組間的劑量差三倍，但各組的痛閾提高率分別為0.5h-77.07％；1h-50.29％；2h-36.5％。與低劑量組相比較P＜0.01，有非常顯著的差異。相反低劑量組與空白，陽性對照組之間卻無顯著差異(P＞0.05)。十、試驗結論根據上述鎮痛實驗的動物實驗結果表明本發明貼膏選用丹皮酚對鎮痛確實有一定的效果，低劑量組與高劑量組的鎮痛作用有顯著差異。本發明的止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)的抑制腫脹作用研究結果如下一、試驗目的本試驗主要觀察不同劑量的牡丹酚貼膏在抗炎消腫方面的藥效學研究。二、受試藥物牡丹酚貼膏上海衛生材料廠制消炎止痛膏(巴布劑)上海中藥三廠制1.動物來源上海醫科大學實驗動物中心提供，有合格證書；種屬大白鼠；品名SD品系；體重170-200g，雌雄各半。2.各組動物10只三、試驗方法(一)蛋清實驗采用大鼠足跖浮腫法，用毛細管放大測量足跖容積以換算出腫脹程度與抑制率。致炎方法無菌操作，給大鼠右后足跖睫膜下注射10％蛋清0.1ml致炎檢測指標采用大鼠足爪容積測定致炎前和致炎后不同時間大鼠足爪容積變，以致炎前后容積和差值作為腫脹度。觀察時間用藥后1h，2h，3h，4h進行測試。劑量設置同鎮痛作用研究實驗。給藥方法注射完致炎劑之后，即在該足貼上受試的外用貼膏，給藥次數亦是一次性。試驗對照同鎮痛作用研究實驗實驗結果高、低劑量組與基質組的腫脹程度(ml)(均數±標準差)將所得數據按抑制率公式(3)加以計算它們的抑制率分別為1h66.9％，2h88.4％，3h77.4％，4h79.2％。將各組腫脹度經SAS3.0版本統計軟件進行雙因素方差分析，結果表明高劑量組與低劑量組，基質組之間均有顯著性差異(P＜0.05)。低丹組與基質組亦有顯著性差異(P＜0.05)。試驗方法(二)(鹿角菜實驗)采用大鼠足跖浮腫法，用毛細管放大法測量足跖容積以換算出腫脹程度與抑制率。致炎方法無菌操作，給大鼠左后足跖腱膜下注射1％鹿角菜膠0.1ml致炎檢測指標(同蛋清致炎實驗)。觀察時間用藥后2h，4h，6h，8h進行測試。劑量設置見鎮痛實驗。給藥方法見蛋清致炎實驗。試驗對照1.空白對照為牡丹酚貼膏之基質2.陽性對照消炎止痛膏(巴布劑)所有炎癥數據均為不同時間點測得容積值(ml)減去基礎容積值所得之差值，經SAS3.0版本軟件進行雙因素方差分析。試驗結果不同藥物組不同時間所測得體積(ml)M±SD從本實驗數據結果所見，高劑量組牡丹貼膏處于容積的低水平，其腫脹抑制率2h為26％，4h為14％，6h為6％，8h為14％。說明高劑量組的腫脹抑制能力比蛋清組為遜色，經SAS3.0版本軟件統計運算結果，高劑量組與其它三組比較，仍有顯著性差異(P＜0.05)。本發明的止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)的臨床療效總結如下一、臨床醫院上海第二醫科大學附屬瑞金醫院傷科。該院收集了94年2月至94年5月間共52例病例，其中男性18例、女性34例。年齡最大67歲、最小12歲、平均43歲。52例中膝關節退變12例(23％)、腰痛8例(15％)、頸肩軟組織損傷7例(13％)、肩周炎7例(13％)、頸椎病4例(7％)、網球肘4例(7％)。術后腫痛4例(7％)、骨折腫痛3例(5％)、其它3例(5％)。病程最長20年、最短一天。其中二周內的急性損傷占17例(33％)。二、治療方法及使用注意點治療方法本貼膏由上海衛生材料廠提供，面積為7×10/cm2，在疼痛部位貼敷，每隔12至24小時換藥一次，3-5次為一療程，應用以覆蓋整個病變部份為宜。本藥物安全可靠，使用方便。一般在貼敷15分鐘后即可起效，持續10-12小時。局部皮膚破損者禁用。局部皮膚過敏者慎用。三、觀察指標本貼膏的主要功能為止痛、消腫，故在確定診斷標準時以疼痛、腫脹、活動度的體征為主要觀察指標，為便以統計學處理，則采用打分制方法記錄。(一)疼痛強度1分無痛；2分疼痛輕，可意識到，但不影響工作休息，不會因疼痛睡醒；3分疼痛中，但可忍耐，輕度影響日常工作休息，有時因疼痛睡醒；4分疼痛重，無法忍耐，嚴重影響日常工作休息，因疼痛不能入睡。(二)腫脹程度(與健側比較)1分無腫脹；2分腫脹輕，周經增加＜3％；3分腫脹中，周經增加＞3％、＜10％；4分腫脹重，周經增加＞10％。(三)活動度(與健側比較)1分活動自如；2分活動受限輕，＜20％；3分活動受限中，＞20％、＜50％；4分活動受限重，＞50％。四、療效標準療效均以自身配對為主。由于本組病人大多數都已經過各種外用藥物的治療，故在臨床病例中，不再設制陽性對照組。痊愈治療前后癥狀改善之差值(以下簡稱差值)≥3分；顯效差值≥2分；有效差值≥1分；無效差值＜1分。五、治療結果疼痛治療前為4分的有13例(25％)；3分的有34例(65％)；2分的有5例(10％)。治療后疼痛為4分的0例(0％)；3分的11例(21％)；2分的18例(84％)；1分的有23例(45％)。有效率為100％。腫脹治療前為4分的有1例(2％)；3分的有8例(15％)；2分的有19例(37％)；1分的有24例(46％)。治療后4分有0例(0％)；3分有0例(0％)；2分有6例(12％)；1分有18例(35％)。有效率為47％。活動范圍治療前為4分的有5例(10％)；3分有29例(56％)；2分有15例(29％)；1分有3例(5％)。治療后活動范圍為4分的有0例(0％)；3分有1例(2％)；2分的有20例(38％)；1分的有26例(50％)。有效率為90％。見表(一)(二)。表一治療前癥狀分布情況疼痛腫脹活動4分13例(25％)1例(2％)5例(10％)3分34例(65％)8例(15％)29例(56％)2分5例(10％)19例(37％)15例(29％)1分0例(0％)24例(46％)3例(5％)表二癥狀治療前后差值之分數及比例疼痛腫脹活動3分11例(21％)0例(0％)1例(2％)2分18例(34％)6例(12％)20例(38％)1分23例(45％)18例(35％)26例(50％)0分0例(0％)28例(53％)5例(10％)有效率100％47％90％同時疼痛癥狀的平均分由治療前3.17分改為治療后的1.42；腫脹癥狀則由1.73分改為1.15分；活動范圍的影響由2.73分改為1.40分。見表(三)。經統計學檢驗，三個指標治療前后都有非常顯著的差異。P＜0.01見表(四)。表三治療前后各癥狀的均數(分)治療前疼痛腫脹活動治療后疼痛腫脹活動均數3.171.732.731.421.151.40標準差0.550.790.740.530.360.69表四統計學檢驗結果治療前后差值疼痛腫脹活動均數1.760.581.32標準差0.770.690.67例數525252P值＜0.01＜0.01＜0.01六、付作用在此52例病例中除局部騷癢、皮疹者7例(15％)外，余無任何不良反應。七、典型病例龔××，女，59歲。右肘關節疼痛，無力，時已貳年，近以肘外側疼痛為主，不能持物，經檢查右肱骨外上髁壓痛明顯，抗阻力伸腕試驗陽性。在此以前，曾應用各種膏藥，效果都不明顯，甚至出現皮膚反應。經用本貼膏后半小時，癥狀就明顯改善，2天癥狀消失。且無過敏反應。上述結果表明本發明的止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)有顯著的止痛消腫作用。臨床證實其中的丹皮酚能透過皮膚被人體吸收，與空白對照組、陽性對照組(巴布劑)相比P＜0.05有顯著性差異，又因是中藥丹皮酚，無不良付作用。本發明的另一目的是公開了止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)的制備方法。本發明的制備止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)的方法是先將基質置于溶劑內浸泡至全部膨脹，軟化后攪拌打漿，再將配方量的丹皮酚及其它上述藥用載體包括油脂、填料、增粘劑、防老劑加入制成含藥膠漿，過濾，最后將膠液通過涂布包裝機涂布、切片、包裝即成。本發明的止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)有顯著的止痛消腫作用。適用于各種類型的退行性疾病、骨關節炎、扭傷、勞損、腰部疼痛、肩周炎、滑囊炎、腱鞘炎等，是一種含中藥丹皮酚的皮膚貼敷藥劑，本發明采用的基質對皮膚無刺激、粘貼性能強、能合乎患者的需要。本發明的制備方法簡單，原料成本低，適宜于規模化工業生產。實例一、制備止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)配方汽油60.87％、天然橡膠15.22％、羊毛脂與凡士林(1∶1)2.17％、氧化鋅4.35％、松香14.78％、264與DNP(2∶1)0.44％、丹皮酚2.17％將橡膠片置于汽油內浸泡，至橡膠全部膨脹，軟化，攪拌打漿，混入上述配方量的丹皮酚及其它載體，制成膠漿，過濾后的膠液經涂布包裝機涂布，切片，包裝即制成止痛消腫帖膏。實例二、制備止痛消腫帖膏(牡丹酚帖膏)配方甲苯70.67％、天然橡膠與合成橡膠(3.2∶5)14.13％椰子油與液體石蠟(5∶1)1.77％、氧化鋅與二氧化鈦(1∶1)3.53％、松香與甘油松香(3∶1)8.83％、VANCX與STALITE(6∶1)0.18％、丹皮酚0.89％按實例一方法制備。實例三、制備止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)配方甲苯58.82％、合成橡膠18.81％、聚異丁烯與鄰苯二甲酸二丁酯(15∶2)4.2％、立德粉與滑石粉(5∶1)5.88％、松香與萜烯樹脂(1∶1)6.40％、AN-2與SP(1∶1)0.85％、丹皮酚5.04％。按實例一方法制備。權利要求1.一種止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)，其特征在于該貼膏是由中藥丹皮酚作為活性成份與藥用載體組成的，其中活性成份丹皮酚與藥用載體可以按下列比例量任意配制為100％的組成丹皮酚0.1-30％、基質10-20％、增塑劑0.1-5％、填料0.01-30％、增粘劑1-20％、防老劑0.01～1.5％、溶劑45-75％。2.根據權利要求1所述的止痛消腫貼膏，其特征在于其中的基質可以為天然橡膠或合成橡膠。3.根據權利要求1所述的止痛消腫貼膏，其特征在于其中的增塑劑可以為聚異丁烯，鄰苯二甲酸二丁酯，凡士林，羊毛脂，液體石蠟或椰子油。4.根據權利要求1所述的止痛消腫貼膏，其特征在于其中的填料為氧化鋅，二氧化鈦，立德粉，氧化鎂或滑石粉。5.根據權利要求1所述的止痛消腫貼膏，其特征在于其中的增粘劑為松香，萜烯樹脂，甘油松香或石油樹脂。6.根據權利要求1所述的止痛消腫貼膏，其特征在于其中的防老劑為Z-二硫化甲苯駢咪唑鋅，辛基二苯胺，二苯胺甲醛縮合物(AN-2)，苯乙烯化苯酚(SP)，N，N’-二-β-萘基對苯二胺(DNP)或2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(264)。7.根據權利要求1所述的止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)，其特征在于其中的溶劑為甲苯、二甲苯、汽油。8.一種如權利要求1所述的止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)的制備方法，其特征在于該方法是先將基質置于溶劑內浸泡至全部膨脹，軟化后攪拌打漿，再將配方量的丹皮酚及其它藥用載體包括增塑劑、填料、增粘劑、防老劑加入制成含藥膠漿，過濾，最后將膠液通過涂布包裝機涂布、切片、包裝即成。全文摘要本發明公開了一種止痛消腫貼膏(牡丹酚貼膏)。是由中藥丹皮酚作為活性成份與其它藥用載體包括基質，增塑劑，填料，增粘劑，防老劑，溶劑制成。能用于治療各種退行性病變，骨關節炎，軟組織損傷等疾病，療效顯著，副作用少，貼敷于皮膚的粘性強。本發明的貼膏制備方法簡單，原材料成本低，宜于規模化生產。文檔編號A61K9/70GK1130079SQ9511154公開日1996年9月4日申請日期1995年3月1日優先權日1995年3月1日發明者杜寧,錢霄霞,符詩聰,馬秀鳳申請人:上海市傷骨科研究所,上海衛生材料廠