專利名稱：哌啶基甲基噁唑烷酮的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及下式(I)的新哌啶基甲基噁唑烷-2-酮衍生物及其生理上可接受的鹽 式中R1和R2在每種情況下相互獨立地為未取代或單取代至二取代的苯基，該苯基的取代基可以是A、OA、具有6-10個碳原子的芳氧基、具有7-11個碳原子的芳烷氧基、-O-(CH2)n-O-(直接鍵合在苯環(huán)上的相鄰位、間位或?qū)ξ?、-O-(CH2)n-OH、Hal、CF3、OH、NO2、NH2、NHA、NA2、NHR3、NAR3、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、SO2NHR3(排除R3＝SO2A)、SO2N(R3)2(排除R3＝SO2A)或R3；R3為COH，烷基中具有1至7個碳原子的CO-烷基、具有8-12個碳原子的CO-烷基-Ar、具有7-13個碳原子的CO-Ar、SO2A；A為具有1-6個碳原子的烷基；n為1或2；Hal為F、Cl、Br或I。本發(fā)明還涉及這些新化合物的制備和其作為精神藥理活性物質(zhì)的用途。
除了大量可能的其它化合物外，專利申請DE4005371A1也一般性地描述了作為藥物活性化合物的哌啶基烷基噁唑烷酮，其中在5位的氮原子被取代的噁唑烷酮環(huán)通過乙基或丙基與同樣被取代的哌啶環(huán)的氮原子鍵合。根據(jù)該申請，已發(fā)現(xiàn)這些化合物影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的對照作用。
申請DE4324393 A1還公開了哌啶基烷基噁唑烷酮，它們具有影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，特別是安定作用，而無顯著的僵住癥作用出現(xiàn)。在這種情況下，這些哌啶基烷基噁唑烷酮是在4位被芳氧基或芳硫基取代的哌啶衍生物。
因此，本發(fā)明目的在于制備有效的新化合物，這些化合物可用于生產(chǎn)藥物，但與已知的活性化合物相比，它們具有更顯著的作用譜并選擇性地對神經(jīng)系統(tǒng)起作用，這些化合物幾乎無副作用，考慮到改進的結(jié)構(gòu)它們還可以可能的最低劑量給藥，同時沒有或僅有非常低的依賴性。
目前已發(fā)現(xiàn)，式I的化合物和其生理上可接受的鹽具有有用的藥理性能和良好的耐受性。它們尤其影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)定、安神和/或抗抑郁作用，并且未觀察到顯著的僵住癥作用。
因此，本發(fā)明涉及上述式I的新哌啶基甲基噁唑烷-2-酮衍生物和它們的鹽及其作為藥理活性物質(zhì)的用途。
同時，本發(fā)明還涉及制備這些化合物和其鹽的合適方法。
上述式I的化合物和其鹽對于小鼠特別具有抑制其行為的作用(Methodology，參見Irwin，Psychopharmacologica 1381968)，222257)。對于小鼠，它們抑制阿樸嗎啡誘發(fā)的爬行行為(Methodology，參見Costall等人，European J.Pharmacol.50(1968)，39-50)或抑制半帕金森(hemiparkinson)老鼠的誘發(fā)的對側(cè)繞軸旋轉(zhuǎn)行為(可通過Ungerstedt等人，Brain Res.24(1970)，485-493的方法檢測)，且沒有顯著的僵住癥副作用出現(xiàn)(Methodology，參見Dolini-Stola，PharmakoPsychiat.6(1973)，189-197)。這些活性化合物還可抑制氚化多巴胺興奮劑和拮抗劑與紋狀(extraparamidal)受體之間的結(jié)合(可通過Schwarcz等人J.Neurochemistry 34(1980)，772-778和Creese等人European J.Pharmacol.46(1977)，377-381的方法檢測)。此外這些化合物抑制麻醉的老鼠舌側(cè)下頜骨反射(可通過下列方法檢測Barnett等人，European J.Pharmacol.21(1973)178-182和Ilhan等人，European J.Pharmacol.33(1975)，61-64)。同時，可檢測到止痛和低血壓作用，即對于插入異管的有知覺的同時血壓高的老鼠(SHR/NiH-MO//CHB-EMD應變)，經(jīng)活性化合物胃內(nèi)給藥后降低了直接測量到的動脈血壓(Methodology，參見Weeks andJones，Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.104(1960)，646-648)。
考慮到這些研究結(jié)果，已證明式I的化合物和其生理上可接受的酸加成鹽可用作藥物活性化合物，而且可用作制備另外的藥物活性化合物的中間體。
式I的化合物和它們的鹽可通過式II的化合物與式III的化合物或當Z1為NH2時，與式IIIa的化合物反應制備，其中所述式II的化合物為 式中R1的含意如前面式I中所定義，和Z1為Cl、Br、I、OH、烷基中具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基、芳基中具有60以內(nèi)個碳原子的芳基磺酰氧基或另一反應性官能化改性的OH基團，所述式III的化合物為 式中R2的含意如前面式I中所定義，所述式IIIa的化合物為 式中R2的含意如前面式I中所定義，和Z2和Z3是相同或不同的，各自為Cl、Br、I、OH、SO3CH3或另一反應性官能化改性的OH基團，其中將其它方面符合式I，但含一個或多個可還原基團和/或一個或多個另外的SO2-和/或-SO-基團代替一個或多個氫原子的化合物用還原劑處理，或其中為制備式I的化合物，將基團R1和/或R2轉(zhuǎn)化成另外的基團R1和/或R2，或其中將式IV的化合物 式中R1和R2的含意如前面式I中所定義，與碳酸衍生物反應，和/或其中若合適，將式I的化合物用溶劑解試劑或氫解試劑處理使其從它的一種官能衍生物中釋放出來，或?qū)⑹絀的化合物通過還原或氧化轉(zhuǎn)化為式I的另一化合物，和/或其中將式I的堿用酸處理轉(zhuǎn)化為它的鹽。
除非另有說明，上下文中的基團R1、R2、R3、A和Hal以及參數(shù)n具有式I所述的含意。
在所有通式和亞式中，A為具有1-6個碳原子，優(yōu)選具有1、2、3或4個碳原子的烷基。具體來說，A為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、還有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、己基、1-、2-或3甲基戊基或2，2-或2，3-二甲基丙基。
基團R1和R2可以是相同或不同的。在每種情況下R1和R2優(yōu)選相互獨立地為未取代或取代的苯基，其中可能的取代基可位于鄰位、間位及特別優(yōu)選對位。
具體地，R1和R2優(yōu)選為苯基或在對位上被甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、羥基、硝基、氨基、烷基氨基(其中烷基具有A的含意)、酰氨基、磺酰氨基、磺酰胺、亞磺酰氨基或?qū)Ρ交籽趸σ阴０被交驅(qū)?N-甲基乙酰氨基苯基取代的苯基。
此外，R1和R2還優(yōu)選為3，4-亞甲基二氧基、丙酰氨基或?qū)谆鶃喕酋０被交?br> 酰基特別為乙酰基、丙酰基，以及甲酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊酰基(三甲基乙酰基)和任意性取代的具有7-13個碳原子的芳酰基，合適的取代基優(yōu)選為下列基團具有1-3個碳原子，優(yōu)選1或2個碳原子的烷基，烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基或烷基磺酰基、亞甲基二氧基、OH、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、各烷基中具有1-3個碳原子、優(yōu)選1或2個碳原子的烷基氨基或二烷基氨基。優(yōu)選的芳酰基是苯甲酰基、鄰-、間-或?qū)?甲苯甲酰基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯甲酰基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯甲酰基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2，4，6-或3，4，5-三甲氧基苯甲酰基、鄰-、間-或?qū)?甲基磺酰基苯甲酰基、2，3-或3，4-亞甲基二氧基苯甲酰基、1-或2萘甲酰基。酰基還可以是具有1至10個碳原子的芳烷酰基如苯基乙酰基、2-或3-苯基丙酰基或2-、3-或4-苯基丁酰基或2-或3-苯基異丁酰基。
因此，本發(fā)明還特別涉及式I的那些化合物，其中至少一個所述基團具有一種所述含意，尤其是特別指出的那些。
化合物的一些優(yōu)選組可用下列對應于式I的亞式表示，其中沒有更詳細說明的基團和參數(shù)具有式I所示的含意，但在Ia中R1是對甲氧基苯基或苯基，和R2是對乙酰氨基苯基；在Ib中R1是對氟苯基和R2是對乙酰氨基苯基；在Ic中R1是對甲氧基苯基和R2是苯基、間甲氧基-、對甲氧基-、對羥基-、對氨基-、對氯-、對氟-、對苯基甲氧基-、3，4-亞甲基二氧基-、對甲基-或?qū)κ宥』交辉贗d中R1是對甲氧基苯基和R2是對甲基亞磺酰氨基苯基；在Ie中R1是苯基和R2是苯基、間甲氧基-、對甲氧基-、對羥基-對氨基-、對氯-、對氟-、對苯基甲氧基-、3，4-亞甲基二氧基-、對甲基-、對叔丁基-、或?qū)谆鶃喕酋０被交?br> 制備式I的化合物可按本身已知的方法，如描述于文獻(例如描述于權(quán)威著作如Houben-Weyl，Methodcn der Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕，Gcorg-Thieme-Verlag；J.March，Advanced Organic Chemistry第三版(1984)或Organic Reactions，都由John Wiley&Sons，Inc.New York出版)中的方法，即在已知的并適合所述反應的反應條件下進行。對此可進行各種本身已知的變化，但這里不作更詳細的描述。
若需要，用于所述方法的起始物質(zhì)也可以就地形成，按此方式不將其從反應混合物中分離出來，而是立即進一步反應制備式I的化合物。在式II的化合物中，Z1優(yōu)選為Cl、Br、I、OH、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或另外的反應性官能化改性的OH基團。因此，特別將式II的化合物與式III的胡椒堿衍生物反應以制備式I的化合物。特別地，當Z1是反應性官能化改性的OH基團時，其為具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基如甲烷磺酰氧基、或具有60以內(nèi)個碳原子的芳基磺酰氧基如苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、1-或2-萘磺酰氧基。
然而，式II的化合物中Z1也可以是NH2。由其制備本發(fā)明化合物可通過使其與式IIIa的化合物反應進行，其中Z2和Z3可以是相同或不同的，優(yōu)選為Cl或Br，但也可以是I或OH或如上所述的反應性官能化改性的OH基團。式II、III和IIIa的化合物在文獻中基本上是已知的。以前未知的這些結(jié)構(gòu)式的化合物可按類似于相應已知化合物的簡單方式制備。例如，式II的伯醇可通過例如相應的酸或其酯還原制得。用亞硫酰氯、溴化氫、三溴化磷或類似鹵化物處理得到式II的相應鹵化物。
式II的磺酰氧基化合物可由相應的醇與合適的磺酰氯反應制得。式II的碘化合物例如可通過碘化鉀作用于相應對甲苯磺酸酯制得。式II的胺尤其可利用苯鄰二甲酰亞胺鉀由鹵化物制備或由相應的腈還原制備。
式III的哌啶一般是已知的。若為了制備所需的式I的化合物需要相應的以前未知的哌啶，則這些化合物可類似于已知化合物而制備。例如，式IIIa的化合物可通過將相應的二酯還原為二醇，接著若合適的話與SOCl2或PBr3反應制備。
化合物II與III的反應根據(jù)文獻中已知的用于胺烷基化的方法進行。例如，可根據(jù)起始物質(zhì)的具體性質(zhì)，若合適將其在密閉管或高壓釜中直接相互熔融。然而，也可以在惰性溶劑存在下使化合物進行反應。例如，合適的溶劑是烴如苯、甲苯、二甲苯；酮如丙酮、丁酮；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇；醚如四氫呋喃(THF)或二噁烷；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈如乙腈及若合適，這些溶劑與另一種溶劑的混合物或與水的混合物。加入酸結(jié)合劑，如加入堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或加入堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選鉀、鈉或鈣的另一種弱酸鹽，或加入有機堿如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉或加入過量的胺組分或式III或IIIa的化合物是有利的。反應溫度根據(jù)所用的條件在約0至150℃，優(yōu)選約20至130℃之間。
通過在至少一種惰性溶劑存在下優(yōu)選在-80至250℃溫度下用還原劑處理含一個或多個可還原基團和/或一個或多個額外的C-C和/或C-N鍵代替氫原子的前體也可得到式I的化合物。
可還原(可被氫原子取代)基團特別是羰基中的氧原子、羥基、芳基磺酰氧基(例如甲苯磺酰氧基)、N-苯磺酰基、N-芐基或O-芐基。
基本上可通過還原將僅含一個或同時含兩個或多個這些基團或額外的鍵的化合物轉(zhuǎn)化為式I的化合物。為此目的優(yōu)選使用初生態(tài)氫或某些復合金屬氫化物如NaBH4或LiAlH4的催化氫化。
適合催化氫化的催化劑是例如貴金屬、鎳和鈷催化劑。貴金屬催化劑可存在于載體上(例如碳上的鉑或鈀、碳酸鈣或碳酸鍶上的鈀)或為氧化物催化劑(如氧化鉑)或為細碎的金屬催化劑。鎳和鈷催化劑可有利地以Raney金屬、硅藻土或浮石載體上的鎳使用。氫化可在室溫和常壓下或在高溫和/或高壓下進行。在壓力1至100巴、溫度-80至+150℃，主要在室溫至100℃之間進行氫化是優(yōu)選的。該反應可有利地在酸性、中性或堿性范圍內(nèi)并在溶劑存在下進行，可以使用的溶劑的例子是水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二噁烷、乙酸或THF和這些溶劑的混合物。
若將初生態(tài)氫用作還原劑，則例如可通過用弱酸或用堿處理金屬生成。例如，可使用鋅與堿金屬氫氧化物溶液的混合物或鐵與乙酸的混合物。使用在醇如乙醇、異丙醇、丁醇、正戊醇或異戊醇或苯酚中的鈉或另一種堿金屬也是合適的。還可以使用在堿性水溶液中的鋁-鎳合金，若合適可加入乙醇。在含水的醇溶液或水溶液中的鈉或鋁汞齊適合于產(chǎn)生初生態(tài)氫。該反應還可在非均相中進行，可有利地使用水相和苯相或甲苯相。
使用的還原劑還可以是復合金屬氫化物，如NaBH4、氫化二異丁基鋁或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2以及乙硼烷，若需要可加入催化劑如BF3、AlCl3或LiBr。為此目的的合適溶劑特別為醚如二乙醚、二正丁醚、THF、二噁烷、二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧基乙烷以及烴如苯。為用NaBH4還原，醇類如甲醇或乙醇以及水和含水醇主要適合作為溶劑。根據(jù)這些方法，還原優(yōu)選在溫度-80至+150℃、特別是在0至約100℃之間進行。
式I的化合物還可通過例如親電取代將芳族基團R1和/或R2轉(zhuǎn)化為另一基團R1和/或R2制得。
式I的化合物還可通過式IV的氨基醇與碳酸的反應性衍生物反應制備。所述合適衍生物優(yōu)選為碳酸二烷基酯如碳酸二甲酯或二乙酯、氯甲酸酯如氯甲酸甲酯或乙酯、N，N’-羰基二咪唑或光氣。反應可有利地在溫度約20至200℃、優(yōu)選100至150℃之間，在惰性溶劑，優(yōu)選鹵代烴如氯仿、烴如甲苯或酰胺如DMF存在下進行。使用過量的碳酸衍生物是有利的。
式I的化合物還可通過溶劑解，特別是通過水解或通過氫解使其從它們的官能衍生物中釋放出來而制備。
用于溶劑解或氫解的優(yōu)選起始物質(zhì)是那些其它方面符合式I，但含有相應的被保護的氨基和/或羥基代替一個或多個游離氨基和/或羥基的化合物，優(yōu)選是那些帶有一個氨基保護基團代替與N原子鍵合的H原子的化合物，特別是那些帶有一個R1-N基團(其中R1為氨基保護基團)代替HN基團的化合物和/或那些帶有一個羥基保護基團代替羥基的氫原子的化合物。
在起始物質(zhì)的分子中還可存在幾個相同或不同的被保護的氨基和/或羥基。若存在的保護基團相互不同，則在大多數(shù)情況下可將它們選擇性地除去。
術(shù)語氨基保護基團通常是已知的，而且是指適合保護氨基免于化學反應，但易于在分子中其它位置已發(fā)生所需的反應后除去的基團。這類典型的基團特別為未取代或取代的酰基、芳基(例如2，4-二硝基苯酚)。芳烷氧基甲基(例如芐氧基甲基)或芳烷基(例如芐基、4-硝基苯甲基、三苯基甲基)。因為在所需的反應或反應步驟后除去該氨基保護基團，所以它們的種類和大小并不重要；然而，那些具有1-20個碳原子，特別是1-8個碳原子的基團是優(yōu)選的。術(shù)語“酰基”應理解為具有與本發(fā)明方法相聯(lián)系的最寬的含意。它包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸的酰基，但特別是烷氧基羰基、芳氧基羰基和芳烷氧基羰基。這類酰基的例子是鏈烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基如苯乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯甲酰基；芳氧基鏈烷酰基如苯氧基乙酰基；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基。優(yōu)選的氨基保護基團是叔丁氧基羰基、2，4-二硝基苯酚、芐氧基甲基、芐氧基羰基、芐基和乙酰基。
術(shù)語“羥基保護基團”通常也是已知的，并且是指適合保護羥基不發(fā)生化學反應， 但在分子中其它位置已發(fā)生所需化學反應后容易除去的基團。這類典型基團是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基以及還有烷基。在此情況下，羥基保護基團的種類和大小同樣并不重要，因為它們在所需的化學反應或反應步驟后同樣被除去。然而，具有1-20個碳原子，特別是具有1-10個碳原子的保護基團是優(yōu)選的。這類羥基保護基團的例子特別為叔丁基、芐基、對硝基苯甲酰基、對甲苯磺酰基和乙酰基，芐基和乙酰基是特別優(yōu)選的。
從其官能衍生物中釋放出式I的化合物，根據(jù)所用的保護基團，例如用強酸如鹽酸或硫酸、強羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或?qū)妆交撬徇M行。若必要，此過程可在額外的溶劑存在下進行。
為此目的的合適惰性溶劑特別為有機溶劑即羧酸如乙酸、醚如四氫呋喃、酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、鹵代烴如二氯甲烷以及醇如甲醇、乙醇或異丙醇和水。然而，也可以使用這些溶劑的混合物。為此優(yōu)先選用生理上可接受的惰性溶劑或那些若最少殘余物保留在制備的產(chǎn)品中，也不會危害健康的溶劑。
優(yōu)選使用過量的三氟乙酸，而不加入另外的溶劑。另一方面，將高氯酸以比例為9∶1的乙酸與70％高氯酸的混合物使用。除去保護基團可有利地在溫度約0至50℃，優(yōu)選15-30℃或室溫下進行。
叔丁氧基羰基優(yōu)選用在二氯甲烷中的40％三氟乙酸，或者若它不能按另一種方式，則用在二噁烷中的約3-5N HCl在15-60℃下除去。9-芴基甲氧基羰基用在DMF中的二甲胺、二乙胺或吡啶的約5-20％溶液在15-50℃下除去。
2，4-二硝基苯基的除去用2-巰基乙醇在DMF/水中的約3-10％溶液在15-30℃下進行。
可氫解除去的保護基團如芐氧基甲基、芐氧基羰基或芐基可通過在催化劑(例如貴金屬催化劑如有利地載于載體如碳上的鈀)存在下用氫處理除去。為此目的的合適溶劑是在上面指出的那些溶劑，特別是醇如甲醇或乙醇或酰胺如DMF。氫解一般在溫度0至100℃，壓力1至200巴下進行，優(yōu)選在20-30℃和1-10巴下進行。例如芐氧基羰基的氫解容易在20至30℃下在甲醇中的5-10％Pd-C上進行。
若合適，也可通過本身已知的方法將式I的化合物進一步轉(zhuǎn)化為式I的另一化合物。
于是可將合適的醚裂解，形成相應的羥基衍生物。這類醚也可通過在溶劑如甲苯、1，2-二氯乙烷、THF或二甲亞砜中用二甲硫-三溴化硼配合物處理而裂解或通過與氫鹵酸吡啶或苯胺一起熔化而裂解。此反應優(yōu)選用鹽酸吡啶在約150-250℃下進行、用HBr/乙酸或用在氯代烴如1，2-二氯乙烷中的三鹵化鋁進行。
式I的化合物可具有不對稱中心。因此它們可以外消旋體制得，或者若用光學活性起始物質(zhì)，則也可以光學活性形式得到。若需要，所得外消旋體也可通過本身已知的方法進行物理或化學拆分。非對映體優(yōu)選通過與光學活性拆分試劑進行化學反應而由外消旋體形成。合適的拆分試劑是例如光學活性酸如D-和L-型酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、樟腦磺酸、扁桃酸、蘋果酸或乳酸。各種形式的非對映體可按本身已知的方式，例如通過分級結(jié)晶分離，同時式I的光學活性化合物按本身已知方式從非對映體中分離出來。
所得式I的堿可用酸轉(zhuǎn)化為相應的酸加成鹽，用于此目的的合適酸特別為產(chǎn)生生理上可接受鹽的酸。可用于此目的的無機酸是硫酸、氫鹵酸如HCl、HBr、磷酸如正磷酸、硝酸、氨基磺酸，以及有機酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)一或多元羧酸、磺酸或硫酸如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲烷或乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸、月桂基硫酸，生理上不可接受的酸加成鹽可適用于分離和純化式I的堿。
若需要，可通過用強堿如氫氧化鈉或鉀、或碳酸鉀或鈉處理使式I的游離堿從其鹽中釋放出來。
因此通式I的化合物和其生理上可接受的鹽可通過將其與至少一種賦形劑或助劑和若需要與一種或多種另外的活性化合物一起制成合適劑形而用于生產(chǎn)藥物制劑。
如此制得的制劑可用作人用藥或獸藥。
可能的賦形劑是適合腸內(nèi)(例如經(jīng)口或經(jīng)直腸)或腸胃外給藥或局部用藥并且不與該新化合物反應的有機或無機物質(zhì)如水、植物油、芐醇、聚乙二醇、動物膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、纖維素、硬脂酸鎂、滑石或凡士林、甘油三乙酸酯和其它脂肪酸甘油酯、大豆卵磷脂。
片劑、包衣片劑、膠囊、糖漿、汁劑或滴劑特別用于經(jīng)口給藥。具有腸衣或膠囊殼的包衣片劑和膠囊特別有意義。栓劑用于直腸給藥，溶液，優(yōu)選油溶液或水溶液以及懸浮液、乳液或植入片用于腸胃外給藥，軟膏、霜劑或粉劑用于局部給藥。
本發(fā)明所述的活性化合物還可以被凍干，制得的凍干物可用于例如生產(chǎn)注射制劑。
所述制劑可被消毒和/或含有助劑如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑和/或調(diào)味劑。若需要，它們還可含有一種或多種其他活性化合物，例如一種或多種維生素、利尿劑或抗炎藥。
式I的化合物和其生理上可接受的鹽可用于治療人體或動物體，特別是用于控制疾病。它們對于治療精神分裂癥、精神病反應紊亂和精神變態(tài)、抑郁癥、嚴重慢性痛及與高血壓有關的疾病有效。該化合物也可用于治療錐體束外病癥。本發(fā)明的化合物作為非典型的安定劑也有效，且在這種情況下有利的是不出現(xiàn)任何明顯的僵住癥副反應。
本發(fā)明式I的化合物和其生理上可接受的鹽通常按與所述其它已知市售制劑(硫利達嗪、氟哌啶醇)相似的方式給藥，劑量優(yōu)選為每劑量單位約0.1mg至500mg，特別優(yōu)選為0.2至50mg。每天的劑量優(yōu)選為約0.002至20mg/kg體重，特別優(yōu)選為0.2至0.4mg/kg體重。
然而，每個患者的具體劑量取決于各種因素，例如所用具體化合物的效能、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間和途徑、排泄速率、藥物組合以及所治療的特定病癥的嚴重性。口服是優(yōu)選的。下面給出用于說明本發(fā)明的實施例，但本發(fā)明并不局限于所給實施例。
下列實施例中，“慣用”處理是指若必要，加入水，將混合物用二氯甲烷萃取，分離出有機相，將其在硫酸鈉上干燥、然后過濾并蒸發(fā)，將殘余物在硅膠上用色譜法純化和/或通過結(jié)晶純化。所有溫度都以℃表示，〔α〕D值在二甲亞砜中在20℃下測得。
實施例1將由4.92g(5R)-(-)-5-(甲烷磺酰氧基甲基)-3-對氯苯基噁唑烷-2-酮、65ml乙腈、4.70g 4-(4-氨基芐基)哌啶〔可由4-(4-硝基芐基)吡啶通過在鈀催化劑存在下在冰醋酸中將硝基氫化為NH2、吡啶環(huán)氫化為哌啶環(huán)制得〕和4.43g碳酸氫鈉組成的溶液在回流下攪拌26小時。然后將反應混合物用100ml二氯甲烷稀釋、用少量水萃取幾次并干燥之。干燥后，將溶劑蒸除，將所得產(chǎn)品在硅膠柱上用色譜法純化。按此方式，得到結(jié)晶無色樹脂形式的反應產(chǎn)物。產(chǎn)量3.18g(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-氟苯基)噁唑烷-2-酮(理論的48.8％)，m.p.95-99℃〔α〕D20＝-24.5°(DMSO)下列產(chǎn)品可類似地由4-(4-乙酰氨基芐基)哌啶〔可由4-(4-硝基芐基)吡啶通過在鎳催化劑(Raney鎳)存在下將硝基氫化為NH2得到4-(4-氨基芐基)吡啶、用乙酸酐/三乙胺乙酰化得到4-(乙酰氨基芐基)吡啶，然后在鈀催化劑存在下在冰醋酸中氫化吡啶環(huán)制備〕和(5R)-(-)-5-(甲烷磺酰氧基甲基)-3-(對氟苯基)噁唑烷-2-酮制備(5S)-(-)-〔4-(4-乙酰氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-氟苯基)噁唑烷-2-酮
M.P.177-179℃；〔α〕D20＝-23.6°(DMSO)由4-(4-氟芐基)哌啶和(5R)-(-)-5-(甲烷磺酰氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮制備(5S)-(-)-5-〔4-(4-氟芐基)哌啶基甲基〕-3(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮M.P.203-205℃〔α〕D20＝-27.7°(DMSO)由4-(4-乙酰氨基芐基)哌啶和(5R)-(-)-5-(甲烷磺酰氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮制備(5S)-(-)-5-〔4-(4-乙酰氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮M.P.204-206℃〔α〕D20＝-25.8°(DMSO)由4-(4-氨基芐基)哌啶和(5R)-(-)-5-(甲烷磺酰氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮制備(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮M.P.126-128℃〔α〕D20＝-27.8°(DMSO)由4-(4-乙酰氨基芐基)哌啶和(5R)-(-)-5-(甲烷磺酰氧基甲基)-3-苯基噁唑烷-2-酮制備(5S)-(-)-5-〔4-(4-乙酰氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-苯基噁唑烷-2-酮M.P.199-201℃〔α〕D20＝-24.3°(DMSO)由4-(4-乙酰氨基芐基)哌啶和5R-(-)-5-(甲烷磺酰氧基甲基)-3-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮制備(5S)-(-)-5-〔4-(4-乙酰氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮
M.P.221-223℃〔α〕D20＝-27.4°(DMSO)由4-(4-氨基芐基)哌啶和5R-(-)-5-(甲烷磺酰氧基甲基)-3-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮制備(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮M.P.146-149℃〔α〕D20＝-29.8(DMSO)由4-(4-氨基芐基)哌啶和5R-(-)-5-(甲烷磺酰氧基甲基)-3-苯基噁唑烷-2-酮制備(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-苯基噁唑烷-2-酮M.P.148-150℃〔α〕D20＝-28.5°(DMSO)下列實施例涉及藥物制劑。實施例A注射小瓶將100g式I的活性化合物和5g磷酸氫二鈉的溶液在31二次蒸餾水中用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH6.5、然后滅菌過濾、裝入注射瓶中、在滅菌條件下凍干并進行無菌密封。每一個注射瓶含5mg活性化合物。實施例B栓劑將20g式I的活性化合物的混合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂熔化，然后倒入模具中并使其冷卻。每個栓劑含20mg活性化合物。實施例C溶液在940ml二次蒸餾水中由1g式I的活性化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯芐烷銨制備溶液。將此混合物調(diào)至pH6.8，補足至1升并用輻射消毒。實施例D軟膏在無菌條件下將500mg式I的活性化合物與99.5g凡士林混合。實施例E片劑按慣用方法將1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.28kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓成片劑，使每個藥片含10mg活性化合物。實施例F包衣片劑與實施例E類似，先壓制片劑，然后將其按慣用方式用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑包衣包覆。實施例G膠囊將2kg式I的活性化合物按慣用方式裝入硬動物膠膠囊中，使每個膠囊含20mg活性化合物。實施例H安瓿劑將在60升二次蒸餾水中的1kg式I的活性化合物的溶液滅菌過濾后，裝入安瓿中，在無菌條件下凍干并進行無菌密封。每一安瓿劑含10mg活性化合物。
權(quán)利要求
1.式I的哌啶基甲基噁唑烷-2-酮衍生物和其鹽 式中R1和R2在每種情況下相互獨立地為未取代或單取代至二取代的苯基，該苯基的取代基可以是A、OA、具有6-10個碳原子的芳氧基、具有7-11個碳原子的芳烷氧基、-O-(CH2)n-O-(直接鍵合在苯環(huán)上的相鄰位、間位或?qū)ξ?、-O-(CH2)n-OH、Hal、CF3、OH、NO2、NH2、NHA、NA2、NHR3、NAR3、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、SO2NHR3(排除R3＝SO2A)、SO2N(R3)2(排除R3＝SO2A)或R3；R3為COH，烷基中具有1至7個碳原子的CO-烷基、具有8-12個碳原子的CO-烷基-Ar、具有7-13個碳原子的CO-Ar、SO2A；A為具有1-6個碳原子的烷基；n為1或2；Hal為F、Cl、Br或I。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物a)(5S)-(-)-5-〔4-(4-氟芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮b)(5S)-(-)-5-〔4-(4-乙酰氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮c)(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮d)(5S)-(-)-5-〔4-(4-乙酰氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-苯基噁唑烷-2-酮c)(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基芐基)哌啶基甲基〕-3(4-氟苯基〕噁唑烷-2-酮f)(5S)-(-)-5-〔4-(4-乙酰氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-氟苯基)噁唑烷-2-酮g)(5S)-(-)-5-〔4-(4-乙酰氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮h)(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕3-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮i)(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-苯基噁唑烷-2-酮
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的哌啶基甲基噁唑烷-2-酮衍生物和其鹽的制備方法，其特征在于將式II的化合物與式III的化合物或當Z1為NH2時，與式IIIa的化合物反應，其中所述式II的化合物為 式中R1的含意在權(quán)利要求1中給出，和Z1為Cl、Br、I、OH、烷基中具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基，芳基中具有60以內(nèi)個碳原子的芳基磺酰氧基或另一反應性官能化改性的OH基團，所述式III的化合物為 式中R2的含意在權(quán)利要求1中給出，所述式IIIa的化合物為 式中R2的含意在權(quán)利要求1中給出，Z2和Z3是相同或不同的，各自為Cl、Br、I、OH、SO3CH3或另一反應性官能化改性的OH基團，其中將其它方面符合式I，但含一個或多個可還原基團和/或一個或多個額外的SO2-和/或-SO-基團代替一個或多個氫原子的化合物用還原劑處理，或其中為制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物，將基團R1和/或R2轉(zhuǎn)化為另外的基團R1和/或R2，或其中將式IV的化合物 式中R1和R2具有權(quán)利要求1中給出的含意，與碳酸衍生物反應，和/或其中若合適的話，將式I的化合物用溶劑解試劑或氫解試劑處理使其從它的一種官能衍生物中釋放出來，或?qū)⑹絀的化合物通過還原或氧化轉(zhuǎn)化為式I的另一化合物，和/或其中將根據(jù)權(quán)利要求1的式I的堿用酸處理轉(zhuǎn)化為它的一種鹽。
4.生產(chǎn)藥物制劑的方法，其特征在于將權(quán)利要求1的式I的化合物和/或一種其生理上可接受的鹽與至少一種固體、液體或半液體賦形劑和/或助劑一起形成合適劑形。
5.藥物制劑，其特征在于它含有至少一種權(quán)利要求1的通式I的化合物和/或一種其生理上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物或其生理上可接受的鹽用于生產(chǎn)藥物的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物或其生理上可接受的鹽用于生產(chǎn)具有精神藥理作用的藥物的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物或其生理上可接受的鹽用于生產(chǎn)具有非典型安定作用的藥物的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物或其生理上可接受的鹽在控制疾病上的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的新哌啶基甲基噁唑烷-2-酮衍生物及其生理上可接受的鹽式中，R
文檔編號A61P25/20GK1148594SQ9611114
公開日1997年4月30日 申請日期1996年8月21日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月25日
發(fā)明者H·普魯切爾, G·巴托斯基 申請人:默克專利股份有限公司