專利名稱：治療孤獨癖的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供使用2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜(下文稱為“奧氮平”)治療孤獨癖和精神發(fā)育遲緩的方法。
孤獨癖和精神發(fā)育遲緩是嚴重的無能疾病，對此沒有什么方法可治。孤獨癖患者具有重大的和持續(xù)的被削弱的社會相互作用。交流方面的削弱也是顯著的和持久的。孤獨癖患者表現(xiàn)出受限制的重復(fù)的和刻板的行為、興趣和活動，它們在強度和集中力方面都是無作用的和異常的。此外，三歲以下的幼年患者在至少下列一個方面表現(xiàn)出遲緩社會相互作用、語言交流或文字符號或想象力游戲。
精神發(fā)育遲緩患者的智力水平低于一般的平均智力水平。
精神發(fā)育遲緩和孤獨癖如果嚴重的話都可以是致人衰弱的疾病，可能要求收容到社會福利機構(gòu)。
已知奧氮平具有抗精神病藥物活性，目前正為此而對其進行研究。奧氮平是一種已知化合物，美國專利5229382中記載了可將其用于治療精神分裂癥、精神分裂癥樣的障礙、急性躁狂、中度焦慮狀態(tài)以及精神病。美國專利5229382全文引入本文作為參考。但是，并不知道奧氮平可用于治療孤獨癖和精神發(fā)育遲緩。申請人發(fā)現(xiàn)奧氮平可用于治療孤獨癖和/或精神發(fā)育遲緩。奧氮平具有良好的安全性并能有效地使患有孤獨癖和/或精神發(fā)育遲緩的患者或個體得到緩解，從而可長期用于治療。
本發(fā)明提供了治療孤獨癖疾病的方法，該方法包括向需要所述治療的患者施用有效量的奧氮平或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還提供了治療精神發(fā)育遲緩的方法，該方法包括向需要所述治療的患者施用有效量的奧氮平或其可藥用的鹽。
奧氮平是下式化合物 或其酸加成鹽。
特別優(yōu)選Ⅱ型奧氮平多晶型物，該多晶型物具有由下列面間距所表示的標(biāo)準(zhǔn)x-射線粉末衍射類型d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007Ⅱ型x-射線衍射類型的典型例子如下，其中d代表面間距，I/I1代表標(biāo)準(zhǔn)相對強度d I/I110.2689 100.008.577 7.967.4721 1.417.125 6.506.1459 3.126.071 5.125.4849 0.525.2181 6.865.1251 2.474.9874 7.414.7665 4.034.7158 6.804.4787 14.724.3307 1.484.2294 23.194.141 11.283.9873 9.013.7206 14.043.5645 2.273.5366 4.853.3828 3.473.2516 1.253.134 0.813.0848 0.453.0638 1.343.0111 3.512.8739 0.792.8102 1.472.7217 0.202.6432 1.262.6007 0.77
本文所列的x-射線衍射類型是用波長λ=1.541埃的銅Kα輻射源的西門子D5000x-射線粉末衍射側(cè)量儀得到的。
進一步優(yōu)選的是將Ⅱ型奧氮平多晶型物以基本上純的Ⅱ型奧氮平多晶型物給藥。
文中所用的“基本上純的”是指含少于約5％Ⅰ型、優(yōu)選少于約2％Ⅰ型、更優(yōu)選少于約1％Ⅰ型的Ⅱ型。此外，“基本上純的”Ⅱ型含少于約0.5％的相關(guān)物質(zhì)，其中“相關(guān)物質(zhì)”指不想要的化學(xué)雜質(zhì)或殘留溶劑或水。具體地講，“基本上純的”Ⅱ型應(yīng)含少于約0.05％的乙腈，更優(yōu)選少于約0.005％的乙腈。另外，Ⅱ型多晶型物應(yīng)含有少于0.5％的締合水。
用專利US 5229382中教導(dǎo)的方法得到的多晶型物被稱作Ⅰ型，其具有用西門子D5000x-射線粉末衍射側(cè)量儀得到的基本如下的一般x-射線粉末衍射類型，其中d代表面間距d9.94638.55798.24456.88626.37876.24395.58955.30554.98154.83334.72554.62864.5334.46244.29154.23464.08553.82543.74893.69833.58173.50643.33923.28063.21383.11183.05072.9482.81722.75892.65972.63362.5956Ⅰ型的x-射線衍射類型的典型例子如下，其中d代表面間距，I/I1代表標(biāo)準(zhǔn)相對強度d I/I19.9463 100.008.5579 15.188.2445 1.966.8862 14.736.3787 4.256.2439 5.215.5895 1.105.3055 0.954.9815 6.144.8333 68.374.7255 21.884.6286 3.824.533 17.834.4624 5.024.2915 9.194.2346 18.884.0855 17.293.8254 6.493.7489 10.643.6983 14.653.5817 3.043.5064 9.233.3392 4.673.2806 1.963.2138 2.523.1118 4.813.0507 1.962.948 2.402.8172 2.892.7589 2.272.6597 1.862.6336 1.102.5956 1.73本文所列的x-射線衍射類型是用波長λ=1.541埃的銅Kα得到的。“d”欄中的面間距以埃計?！癐/I1”欄中是標(biāo)準(zhǔn)相對強度。
文中所用術(shù)語“哺乳動物”應(yīng)指高等脊椎動物中的哺乳動物綱。術(shù)語“哺乳動物”包括，但不限于，人。文中所用術(shù)語“治療”包括預(yù)防所述疾病或者減輕或消除已確定的疾病。
文中所用術(shù)語“孤獨癖疾病”是指特征為孤獨癖疾病的狀況，在DSM-IV-R中為catagory 299.**.。這樣，就包括但不限于299.00,299.80和299.10。Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders,Revised,3rd Ed.(1994)。特別優(yōu)選的是用奧氮平治療孤獨癖疾病catagory 299.00。因此，術(shù)語“精神發(fā)育遲緩”是指特征為DSM-IV-R中的catagories 317.**,318.**和319的疾病狀況。這樣，就包括但不限于317,318.0,318.1,318.2和319。特別優(yōu)選的是用奧氮平治療catagory 318.*。
DSM-IV-R由the American Psychiatric Association的命名和統(tǒng)計上的Task Force制備的，對診斷性的catagories提供了清楚的說明。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會認識到對病理心理學(xué)疾病有其他的命名法、疾病分類學(xué)和分類系統(tǒng)并且這些系統(tǒng)涉及醫(yī)學(xué)科學(xué)進步。
藥理學(xué)研究的結(jié)果表明奧氮平有毒蕈堿膽堿能受體活性。該化合物對多巴胺D-1和D-2受體有活性，如在3H-SCH233390(Billard等，生命科學(xué)35:1885(1984))和3H螺哌隆(Seeman等，自然，216:717(1976))結(jié)合試驗中的IC50均小于1μM所表明的。此外，奧氮平對5-HT-2受體和5-HT1C受體有活性。該化合物復(fù)雜的藥理學(xué)活性提供了可用于治療孤獨癖和/或精神發(fā)育遲緩的藥物。
該化合物用于治療孤獨癖疾病和/或精神發(fā)育遲緩的有用性受到下述研究的支持。
Ⅰ．臨床觀察設(shè)計雙盲多中心臨床試驗以評估奧氮平的安全性和效力。給患者隨機施用奧氮平和安慰劑。研究結(jié)果表明奧氮平可用于治療孤獨癖。
此外，研究結(jié)果表明奧氮平可用于治療精神發(fā)育遲緩。
奧氮平在很寬的劑量范圍內(nèi)是有效的，所施用的實際劑量取決于待治療的疾病。例如，在治療成人時，可以使用大約0.25mg至50mg，優(yōu)選1-30mg，最優(yōu)選1-20mg/天的劑量。通常，一天給藥一次即可，但也可以分多次給藥。治療孤獨癖疾病時，適宜的劑量范圍是1-30mg，優(yōu)選2.5-30mg/天。而治療精神發(fā)育遲緩時，優(yōu)選的劑量范圍是大約1至大約30mg/天。放射性標(biāo)記的奧氮平可在唾液中檢測到，因此，可在患者中監(jiān)測該化合物以評估依從性。
本發(fā)明的優(yōu)選制劑是固體口服制劑，該制劑含有約1至約30mg或1至10mg奧氮平作為活性成分的有效量。
首選將所述固體口服制劑包裝在可使制劑防潮和避光的包裝材料中。例如，適宜的包裝材料包括琥珀色高密度聚乙烯瓶、琥珀色玻璃瓶和用可阻止光通過的材料制成的其他容器。包裝中最好含有干燥劑袋。可將容器用鋁箔泡密封以提供理想的保護作用并保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
通常將奧氮平通過口服或注射給藥，為此，常以藥物組合物的形式使用。
因此，可以制備含有奧氮平作為活性成分以及可藥用載體的藥物組合物。在制備本發(fā)明組合物的過程中，可以使用制備藥物組合物的常規(guī)技術(shù)。例如，通常將活性成分與載體混合，或?qū)⑵溆幂d體稀釋，或包封在可以是膠囊、小藥囊、紙或其他容器的載體內(nèi)。當(dāng)載體起稀釋劑的作用時，它可以是作為活性成分的載體、賦形劑或溶媒的固體、半固體或液體材料。可將活性成分吸附在顆粒狀固體容器如小藥囊上。適宜載體的例子是乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂或礦物油。如需要，可將本發(fā)明的組合物配制成可在向患者給藥后提供快速、緩釋或延遲釋放活性成分的形式。
根據(jù)給藥方法，可將用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的組合物制成片劑、膠囊、用于胃腸外使用的注射溶液、用于經(jīng)皮給藥的凝膠或懸浮劑、用于口服的懸浮劑或酏劑或栓劑。優(yōu)選將組合物配制成單位劑量形式，每一劑量含有0.25-30mg，更通常1-30mg的活性成分。
本發(fā)明所用的物質(zhì)可購買到或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種方法來制備?？砂凑誄hakrabarti在美國專利5229382(該專利全文引入本文作為參考)中所作的描述制備奧氮平。此外，下列制備例具體說明了用于制備特別優(yōu)選的Ⅱ型奧氮平多晶型物的方法。
化合物鑒定方法包括，例如x-射線粉末類型分析法、熱重量分析法(TGA)、示差掃描量熱法(DSC)、對水的滴定分析法和對溶劑含量的H1-NMR分析法。
提供下列實施例的目的是為了說明目的，而不是構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。制備例1工業(yè)級奧氮平 中間體1向適宜的三頸燒瓶中加入下列物質(zhì)二甲亞砜(分析純) 6體積中間體1 75gN-甲基哌嗪(試劑純)6當(dāng)量可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備中間體1。例如，US專利5229382中教導(dǎo)了中間體1的制備方法。
液面下通入氮氣流以除去在反應(yīng)過程中形成的氨。將反應(yīng)液加熱到120℃，并在整個反應(yīng)過程中保持該溫度。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)，直到剩余≤5％的中間體1未反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物緩慢冷卻至20℃(約2小時)。然后將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到適宜的三頸圓底燒瓶中并置于水浴中。攪拌下向該溶液中加入10體積試劑醇的甲醇，然后將反應(yīng)液在20℃攪拌30分鐘。在約30分鐘內(nèi)緩慢加入3體積水。將反應(yīng)漿液冷卻到0至5℃并攪拌30分鐘。將產(chǎn)物過濾并將濕的濾餅用冷甲醇洗滌。將濕的濾餅在45℃下真空干燥過夜。經(jīng)鑒定，產(chǎn)物為工業(yè)純奧氮平。
產(chǎn)率76.7％；效力98.1％制備例2Ⅱ型奧氮平多晶型物將270g工業(yè)純2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜樣品懸浮于無水乙酸乙酯(2.7L)中。將混合物加熱到76℃，并在76℃保持30分鐘。將混合物冷卻到25℃。真空過濾分離所得產(chǎn)物。經(jīng)x-射線粉末分析鑒定，所述產(chǎn)物是Ⅱ型。
產(chǎn)量197g。
上述用于制備Ⅱ型的方法提供了效力≥97％，總相關(guān)物質(zhì)＜0.5％，且分離的產(chǎn)率＞73％的精細藥物產(chǎn)品。實施例1將部分羥丙基纖維素溶解在純水中以形成用于制粒的溶液。將剩余的極細的羥丙基纖維素(共4.0％w/w最終片劑重)與奧氮平(1.18％w/w)、乳糖(79.32％w/w)和部分交聯(lián)聚維酮(5％w/w)在高剪切成粒機中混合。在加入前將所有成分過篩，然后在成粒機中干法混合。然后將該混合物與羥丙基纖維素溶液在高剪切成粒機中制粒。用標(biāo)準(zhǔn)方法將顆粒濕法過篩。然后將濕顆粒用流化床干燥器干燥并過篩。然后將材料加到鼓轉(zhuǎn)倉混合器中。
將由微晶纖維素(顆粒)(10％w/w)、硬脂酸鎂(0.5％w/w)和剩余的交聯(lián)聚維酮組成的流動粉末加到過篩的顆粒中。將混合物混合并用壓片裝置上的適宜工具壓片。
內(nèi)層包衣將羥丙甲基纖維素(10％w/w)與純水混合以形成溶液。將片芯分成近似相等的部分并用羥丙甲基纖維素溶液噴霧包衣。該操作在多孔包衣鍋中進行。
片芯的包衣將著色混合物白(Color Mixture White)(羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、吐溫80和二氧化鈦)與純水混合形成包衣懸浮液。將內(nèi)層包衣的片劑分成近似相等的部分并用上述包衣懸浮液噴霧包衣。該操作在多孔包衣鍋中進行。
將包衣片劑用巴西棕櫚蠟粉打光并打上適宜的標(biāo)記。
權(quán)利要求
1．治療孤獨癖疾病的方法，該方法包括向需要所述治療的哺乳動物施用有效量的奧氮平或其可藥用鹽。
2．權(quán)利要求1的方法，其中孤獨癖疾病被分類為選自299.0、299.80和299.10的DSM-IV-R catagory。
3．權(quán)利要求2的方法，其中孤獨癖疾病被分類為DSM-IV-Rcatagory 299.0。
4．權(quán)利要求1的方法，其中的奧氮平是具有如下標(biāo)準(zhǔn)x-射線粉末衍射類型的Ⅱ型奧氮平多晶型物，其中d代表面間距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007。
5．權(quán)利要求2的方法，其中的奧氮平是具有如下標(biāo)準(zhǔn)x-射線粉末衍射類型的Ⅱ型奧氮平多晶型物，其中d代表面間距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007。
6．權(quán)利要求1的方法，其中有效量是約1mg至約25mg/天。
7．權(quán)利要求4的方法，其中有效量是約1mg至約30mg/天。
8．治療精神發(fā)育遲緩的方法，該方法包括向需要所述治療的哺乳動物施用有效量的奧氮平或其可藥用鹽或溶劑化物。
9．權(quán)利要求8的方法，其中精神發(fā)育遲緩被分類為選自317、318.0,318.1,318.2和319的DSM-IV-R catagory。
10．權(quán)利要求9的方法，其中精神發(fā)育遲緩選自318.0,318.1和318.2。
11．權(quán)利要求8的方法，其中的奧氮平是具有如下標(biāo)準(zhǔn)x-射線粉末衍射類型的Ⅱ型奧氮平多晶型物，其中d代表面間距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007。
12．權(quán)利要求8的方法，其中有效量是約1mg至約25mg/天。
13．權(quán)利要求11的方法，其中有效量是約1mg至約30mg/天。
14．奧氮平或其可藥用鹽或溶劑化物在生產(chǎn)用于治療孤獨癖疾病的藥物中的用途。
15．奧氮平或其可藥用鹽或溶劑化物在生產(chǎn)用于治療精神發(fā)育遲緩的藥物中的用途。
16．權(quán)利要求14或15的用途，其中的奧氮平是具有如下標(biāo)準(zhǔn)x-射線粉末衍射類型的Ⅱ型奧氮平多晶型物，其中d代表面間距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療孤獨癖疾病和/或精神發(fā)育遲緩的方法,該方法包括向所需患者施用有效量的奧氮平。
文檔編號A61P25/18GK1213970SQ96180207
公開日1999年4月14日 申請日期1996年12月4日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月11日
發(fā)明者小C·M·貝亞斯利, G·D·托爾夫森 申請人:伊萊利利公司