專利名稱：：含硫雜環緩激肽拮抗劑,其制備方法及其應用的制作方法EP-A622361，US5,212,182,US5,126,165和US5,438,064公開了O-和N-取代的喹啉及其作為緩激肽受體拮抗劑的應用。本發明涉及使藥物動力學改善的含硫雜環化合物。通過式I化合物及其生理上可耐受的鹽來描述本發明化合物其中的符號具有下列含義a)、X1，X2或X3中的一個基團為C-O-R2，并且X1，X2和X3中的其它基團與X4相同或不同地為，1、N2、CR1；b)、R1和R2相同或不同地為，1、H2、鹵素3、(C1-C6)-烷基4、O-R65、S-R66、NHR67、(C6-C12)-芳基8、(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基9、C(O)-OR610、C(O)-H11、(C2-C5)-鏈烯基12、NO213、SO3R714、CN15、C(O)-NHR8其中，3、，7、，8、和11、可由一個或多個下列基團取代或不取代，所述基團如C(O)-(O)o-(C1-C5)-烷基，OR6，SR7，NO2，CN，NHR8或鹵素；c)、R2為式(II)化合物d)、R4或R5相同或不同地為，1、H2、鹵素3、OR64、SR65、CN6、(C1-C5)-烷基e)、R6，R7和R8相同或不同地為，1、H2、(C1-C5)-烷基3、(C3-C5)-鏈烯基4、(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基5、(C3-C10)-環烷基6、(C3-C10)-環烷基-(C1-C3)-烷基7、C(O)-(O)o-(C1-C5)-烷基8、C(O)-(NH)o-(C1-C5)-烷基f)、A為氨基羧酸，例如甲硫氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，2-氯苯丙氨酸，3-氯苯丙氨酸，4-氯苯丙氨酸，2-氟苯丙氨酸，3-氟苯丙氨酸，4-氟苯丙氨酸，酪氨酸，鄰-甲基酪氨酸，β-(2-噻吩基)丙氨酸，甘氨酸，環己基丙氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸，正亮氨酸，苯基甘氨酸，絲氨酸，半胱氨酸，氨基丙酸或氨基丁酸；g)、R9為1、H2、C(O)-(O)o-(C1-C5)-烷基3、C(O)-(O)o-(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基；h)、R10為1、-C(O)-D-E2、-C(S)-D-E3、-SO2-D-E4、鹵素i)、D為1、(C2-C5)-鏈烯二基2、(C1-C8)-烷烴二基3、-(CH2)n-Yo-(CH2)m-4、(C3-C10)-環烷二基5、(C3-C10)-環烷基-(C1-C3)-烷烴二基6、(C3-C10)-環烯二基7、(C3-C10)-環烯基-(C1-C3)-烷烴二基其中，1-7可由一個或多個下列基團取代或不取代，所述基團如OR6，NO2，CN，CO2R7，NR8R9，SO2R6，SO2NR8R9，SO3R7或C(O)-NR8R9；j)、E為1、H2、(C6-C10)-芳基，3、(C1-C9)-雜芳基，其中，2、和3、可由一個或多個下列基團取代或不取代，所述基團如NR8R9，CN，CO2R6，SO3R7，NO2，SO2NR8R9，SO2R6，O-(C1-C5)-烷基，S-(C1-C5)-烷基，(C1-C5)-烷基或(C2-C5)-鏈烯基，其中O-(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷基可由鹵素部分或全部取代或不取代；k)、Y為1、O2、S3、NR81)、n和m相同或不同地為0-6；m)、O為0或1。烷基和鏈烯基可以是直鏈的或支鏈的。也可以以相應的方式使用它們衍生的基團，如烷氧基。鏈烯基是單不飽和的或多不飽和的化合物，如1，4-丁二烯基，8，11-庚二烯基，8，11，14-庚三烯基，和丁烯基。也可以以相應的方式用于環烯基。環烷基是單環或雙環化合物，如環丙基，環戊基，環己基和二環壬基。也可以以相應的方式用于環烯基。例如，(C6-C12)-芳基為苯基，萘基或二苯基，優選苯基。也可以以相應的方式使用它們衍生的基團，如芳烷基。鹵素(Hal)為氟，氯，溴或碘，優選氯或氟。(C1-C9)-雜芳基為由苯基或萘基衍生的基團并且其中一個或多個CH基由N取代和/或其中至少兩個相鄰的CH基由S，NH或O取代(形成五元芳環)。另外，二環基(如中氮茚基)稠合部位的一個或兩個原子也可以是N原子。尤其，雜芳基為呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，肉琳基，苯并吡喃酮基，香豆素基(coumarinyl)，吡喃酮基(pyranonyl)和呋喃二酮基(furandionyl)。式(I)化合物的生理可耐受鹽為其有機鹽和其無機鹽，如Remington′sPharmaceuticalSciences(A.R.Gennard，Editor，MackPublishingCo.，EastonPA，17thEdition，page1418(1995))中所述。基于其物理和化學穩定性，和其溶解性，對于酸基來說，鈉，鉀，鈣和銨鹽是特別優選的；對于堿基來說，鹽酸，硫酸或磷酸鹽或者羧酸或磺酸鹽，如乙酸，枸櫞酸，苯甲酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸和對甲苯磺酸鹽是特別優選的。優選的式(I)化合物是，其中a)、R1和R3相同或不同地為，1、H2、(C1-C6)-烷基3、O-R64、S-R65、NHR66、(C2-C5)-鏈烯基7、C(O)-OR68、C(O)-H9、NO210、CN11、C(O)-NHR8b)、R6，R7和R8相同或不同地為，1、H2、(C1-C5)-烷基3、(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷基；其余的基團和變量如上所述。特別優選的式(I)化合物是，其中a)、R1和R3相同或不同地為，1、H2、(C1-C4)-烷基3、NH-(C1-C5)-烷基4、O-(C1-C5)-烷基5、S-(C1-C5)-烷基6、C(O)-H7、CO2R68、(C2-C3)-烯基其中2-5、和8、可由一個或多個相鄰基團取代，所述基團如鹵素，CO2R6或NHR8b)、A為亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸，丙氨酸，甲硫氨酸，甘氨酸，絲氨酸，氨基丙酸或氫基丁酸；其余的基團和變量如上所述。本發明進一步涉及制備式(I)化合物的方法，它包括a1)1、首先，在0-20℃下，用活化羧酸衍生物，優選其酰基氯，同時使用輔助堿，優選三乙胺或二異丙基乙胺，將式(III)化合物酰化，其中R3，X2，X3和X4如上式I的定義。2、在乙酸丁酯或其它惰性高沸點溶劑中，將Laweson′s試劑或優選P2S10與得到的式(IV)化合物加熱至沸騰，得到式(V)化合物，其中式IV和V中的R1，R3，X2，X3和X4如上式I的定義，并且，其中，當X2或X3為C-O-R2時，R2為R2′＝H或(C1-C5)-烷基，優選甲基或乙基，3、在惰性溶劑，優選H2O中，在80-110℃下，通過游離基環化方法，將得到的化合物(V)與游離基產生劑，優選K3Fe(CN)6或Br2反應，得到式(VI)化合物其中R1，R3，X2，X3和X4如上式I的定義，并且，其中，當X2或X3為C-O-R2時，R2為R2′＝H或(C1-C5)-烷基，優選甲基或乙基，4、在惰性溶劑或不含溶劑的情況下，在0℃至沸點的溫度下，通過醚裂解劑，優選BBr3，HI/紅磷或HBr/CH3CO2H，將式(VI)化合物，其中，X2或X3為C-O-R2并且如3定義，轉化為式(VI)化合物，其中X2或X3為COR2并且R2＝R2′＝氫；或者a2)1、在升高的壓力和溫度，優選在100atm和200℃下，通過按順序用CO2和NH3處理，將式(VII)化合物其中R3，X3和X4如上式I的定義，并且M為鉀，鈉或銫，轉化為式(VIII)化合物，其中R3，X3和X4如上式I的定義，2、通過重氮化并接著用HS-CHR1-CO2H處理，將式(VIII)化合物轉化為式(IX)化合物其中R1，R3，X3和X4如上式I的定義，3、在惰性溶劑，優選H2O中或不含溶劑的情況下，優選在～100℃下，通過環化同時脫羧和脫水的方法，將式(IX)化合物轉化為式(X)化合物，其中R1，R3，X3和X4如上式I的定義；b)、在惰性溶劑，優選DMF或N-甲基吡咯烷中，用Cs2CO3或K2CO3，將式(VI)或(X)化合物脫保護其中X2，X3，X4，R1和R3如上式I的定義，在式(VI)化合物中，X2或X3為C-O-H，然后在室溫下，將其與式(XI)化合物反應式其中R4和R5如式II中定義；c)、在過渡金屬鹵化物，優選SnCl2或FeCl3的輔助下，將得到的式(XII)或(XII′)化合物還原其中R1，R3，R4，R5，X2，X3和X4如式I和式II中定義，得到式(XIII)或(XIII′)化合物，其中R1，R3，R4，R5，X2，X3和X4如式I和式II中定義；d)、在惰性溶劑如NMP中，將式(XIII)或(XIII′)化合物與活化的、適當保護的氨基羧酸衍生物A(A-Prot)，優選鄰苯二甲酰基保護的氨基羧酸衍生物A的酰基氯反應，如果需要，加入DMAP，并因此得到式(XIV)或(XIV′)化合物，其中A，R1，R3，R4，R5，X2，X3和X4如式I和式II中定義，并且Prot為氨基保護基，如T.W.GreeneProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyPublishers，2ndedition，1991中所述，例如，氨基保護基上的兩個質子被芐基，對甲氧基芐基或鄰苯二甲酰基保護；e)、當式(XIV)或(XIV′)化合物在惰性溶劑，優選DMF或NMP中，與堿金屬氫化物，堿金屬碳酸鹽或醇化物作用后，將其與R6X反應，其中R6如式(I)定義并且X為離去基團，例如鹵素，甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，因此得到式(XV)或(XV′)化合物其中A，R1，R3，R4，R5，R6，X2，X3和X4如式I和式II中定義，并且Prot如式(XIV)中定義；f)、為了除掉式(XV)或(XV′)化合物的保護基(Prot)，后者優選，在保護基為鄰苯二甲酰基的情況下，以醇作為溶劑，在室溫至沸點溫度下，優選在室溫下，與肼反應，得到式(XVI)或(XVI′)化合物，含硫雜環緩激肽拮抗劑，其制備方法及其應用<p>EP-A622361，US5,212,182,US5,126,165和US5,438,064公開了O-和N-取代的喹啉及其作為緩激肽受體拮抗劑的應用。本發明涉及使藥物動力學改善的含硫雜環化合物。通過式I化合物及其生理上可耐受的鹽來描述本發明化合物其中的符號具有下列含義a)、X1，X2或X3中的一個基團為C-O-R2，并且X1，X2和X3中的其它基團與X4相同或不同地為，1、N2、CR1；b)、R1和R2相同或不同地為，1、H2、鹵素3、(C1-C6)-烷基4、O-R65、S-R66、NHR67、(C6-C12)-芳基8、(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基9、C(O)-OR610、C(O)-H11、(C2-C5)-鏈烯基通過在惰性溶劑，優選DMF，NMF或相應的醇中，在0℃-60℃，優選0℃至室溫下，與相應的醇化物或硫醇化物，優選其堿金屬或堿土金屬鹽反應，用烷氧基或相應的S-鏈烯基取代氯。通過在高沸點溶劑，如DMF或NMF中，在其沸點下，與氰化物，優選氰化酮反應，用氰基取代氯。通過在惰性溶劑，優選溴苯或環己烷中，在60℃至沸點溫度下，將相應的甲基衍生物與N-溴琥珀酰亞胺，二溴乙內酰脲或溴反應，轉化為溴乙基化合物。所有在肽合成中使用的活化劑，例如，見Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie[MethodsofOrganicChemistry]，Volume15/2，GeorgThiemeVerlagStuttgar1974，但具體的碳化二亞胺如N，N′-二環己基碳化二亞胺，N，N′-二異丙基碳化二亞胺或N-乙基-N′(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺可用作偶聯劑。在本文，可通過加入羧酸衍生物和活化劑直接進行偶聯并且，如果需要可分別將添加劑如1-羥基苯并三唑(HOBt)(W.Konig，R.Geiger，Chem.Ber.103，708(1970))或3-羥基-4-氧-3，4-二氫苯并三嗪(HOObt)(W.Konig，R.Geiger，Chem.Ber.103，2054(1970))，或其它羧酸衍生物預先活化為對稱酸酐或HOBt或HOObt的酯并且可將活化物在適宜溶劑中的溶液加到胺中。用一種上述活化劑來偶聯或活化氨基酸衍生物可在二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或二氯甲烷，或所述溶劑的混合物中進行。保護氨基上兩個質子的保護基，例如兩個芐基，也可以用于代替鄰苯二甲酰基。單獨或聯合應用時，本發明新的化合物都具有緩激肽拮抗劑作用，這可在各種方法中得到檢驗(見HandbookofExp.Pharmacol.Vol.25，SpringerVerlag，1970，pp.53-55)，例如在離體鼠子宮，在荷蘭豬回腸，在兔頸靜脈或在離體荷蘭豬肺動脈上。可用與Br.J.Pharmacol.102，774-777(1991)類似的方法測定式(I)化合物對緩激肽引起的支氣管狹窄和角叉菜膠引起的爪水腫的作用。下文描述了與荷蘭豬回腸緩激肽B2受體結合的檢測方法(R.B.Innis等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA；17(1981)2630)1、配位體3H-緩激肽(由NENDuPont獲得)2、緩沖劑混合物a)、TES緩沖劑25mMTES(SIGMA，Cat.No.T-4152)1mM1，10-菲咯啉(SIGMA；Cat.No.P-9375)b)培養緩沖劑25mMTES(SIGMA；Cat.No.T-4152)1mM1，10-菲咯啉(SIGMA；Cat.No.P-9375)0.1％牛白蛋白(SIGMA；Cat.No.A-7906)140μg/ml桿菌肽(SIGMA；Cat.No.B-0125)1mM二硫蘇糖醇(SIGMA；Cat.No.D-0632)1μM卡托脯利→1-〔(2S)-3-巰基-2-甲基丙酰基〕-L-脯氨酸用5molarNaOH將兩種緩沖劑調至PH6.8。3、膜的制備小心地除掉荷蘭豬回腸中的腸內物并用0.9％NaCl溶液清洗。將大約2cm長的回腸轉移到冰冷卻的TES緩沖劑(大約1g/10ml)中并在冰浴中用Ultraturrax均化大約30秒。將均化物通過3層紗布過濾并將濾液以50,000g的速度離心10分鐘。將上清液棄去并在相同體積的TES緩沖劑中，將沉淀物再均化并再次以50,000g的速度離心10分鐘。將沉淀物在培養緩沖劑(大約1g/5ml)中再均化并在-70℃下，以2ml等分試樣，在冷凍管中冷凍。通過LOWRY方法測定所得到的膜懸浮液中蛋白質的濃度并且大約為15μg/100μl。4、結合試驗所有的培養都在室溫下，在微量滴定板(96×300μl)上，以200μl的體積進行60分鐘。所有的混合物都在培養緩沖劑中。為此，將50μl放射性配位體，50μl待試驗制劑和100μl膜懸浮液連續地吸量到微量滴定板的孔中。a)、飽和試驗(熱飽和)制備3H-緩激肽溶液相當于0.05-3.0pmol/ml的濃度0.05，0.1，0.2，0.4，0.6，0.8，1.0，1.5，2.0，2.5，和3.0nmol/l用于飽和試驗中。適當稀釋后，每次每個樣品加入50μl。非特異性結合測定每個濃度放射性配位體的非特異性結合。這可通過加入高濃度(1-100μmol)未標記配位體或緩激肽受體的其它拮抗劑或激動劑來進行。在該試驗中使用HOE140(10μmol/l)。為此，將1.862mg溶解在1ml二甲基亞砜(DMSO)中；將該溶液用培養緩沖劑稀釋(1∶25)并將50μl得到的溶液加到在微量滴定板上的樣品中。通過加入100μl膜懸浮液開始反應。b)、競爭試驗(IC50)在該試驗中，使用一定量的放射性配位體(0.25-0.3nmol/l3H-緩激肽)和不同濃度的未標記激動劑或拮抗劑。將50μl試驗用制劑或標準物以1O-5-10-10mol/l的濃度加到50μl3H-緩激肽溶液中并通過加入100μl膜懸浮液開始反應。在該試驗中，測定三次并將三個樣品培養，利用10μmol/l的HOE140來測定非特異性結合。通常，將競爭試驗用制劑以1mmol/l的濃度溶解在二甲基亞砜(DMSO)中并隨后再用DMSO稀釋。然后，用培養緩沖劑將該溶液稀釋(1∶25)。培養后，將樣品在Skatron細胞捕獲器中的、預先用0.1％PEI(聚乙烯亞胺)濕潤的WhatmannGF/B濾紙條上過濾，然后用10ml冰冷卻的TES緩沖劑洗滌各樣品。將仍然濕潤的濾紙沖出到裝有3ml閃爍劑的微型閃爍管中。浸泡大約12小時后，將樣品稍稍振搖，然后在β計數器中測定。c)、篩選通常，在初次篩選中，僅僅使用1-2個濃度的試驗制劑(10-5和10-6mol/l)。如果可證明在最高濃度下，50％以上的配位體被置換，那么至少用8個濃度進行競爭分析(競爭試驗)。4、評估通過配位體程序軟件(McPherrson，Minson&amp;Rodbard，MarketingElsevier-BIOSOFT)的方法進行評估，其中所述程序軟件進行測定IC50和Ki值時必要的計算。該程序也可以描繪飽和劑量和置換曲線和SCATCHARD圖，HILL圖或HOFSTEE圖。按照下列實驗方法，測定對緩激肽引起的、荷蘭豬回腸收縮的拮抗作用通過打擊頸部，將體重大約為300g的荷蘭豬(Morioth種，雄性，雌性)處死并放血。將長大約為20cm的回腸分割出來并用Tyrode溶液(記錄注射器)徹底沖洗使得其中不含腸內容物。然后將其分割成1.5cm長的片斷。將這些片斷固定在充有Tyrode溶液的10ml器官浴中，并與應變儀(測定等張收縮)連結。最初負荷為1g。將Tyrode溶液在37℃水浴中溫熱并通入加壓空氣泡。30分鐘后開始試驗。記錄生理基線后，加入緩激肽至最終濃度為4×10-8mol/器官浴并記錄該濃度。然后，用Tyrode溶液沖洗3次，間隔20分鐘后再次加入緩激肽。達到收縮最大值(對照)。間隔一段時間后再次沖洗。加入緩激肽拮抗劑(產生作用的時間為10分鐘)。然后再次加入緩激肽并與對照比較此時的收縮作用。在筆式記錄器上繪制試驗結果。Tyrode溶液(mM)NaCl137葡萄糖5.05KCl2.68NaHCO311.9NaH2PO40.47MgCl2×2H2O0.49CaCl2×2H2O0.68放大器TF6V3從Fleck，Mainz獲得筆式記錄器GoerzMetrawattSE460，BBC緩激肽從Bachem獲得為了在離體肺動脈上試驗本發明新的化合物，通過擊打頸部，將體重為400-450g的荷蘭豬(DunkinHartley)處死。打開胸部并小心地取出肺動脈。小心地除掉周圍組織并以45°角將肺動脈螺旋式切開。將所切開的、長2.5cm，寬3-4mm的血管帶固定在加入林格溶液的10ml器官浴中。溶液組分(mmol/l)NaCl154Kcl5.6CaCl21.9NaHCO32.4葡萄糖5.4將95％的O2和5％的CO2氣泡通入溫熱至37℃的該溶液中。PH為7.4并且血管帶上的最初負荷為1.0g。用HugoSach杠桿裝置和高頻解調器(距離測定裝置)來測定等張收縮并記錄在電位記錄器(BEC，GoerzMetrawattSE460)上。平衡1小時后開始試驗。當獲得血管帶對2×10-7mol/l緩激肽的最大敏感性時(緩激肽引起血管帶收縮)，加入5×10-8-1×10-5mol/l劑量的試驗化合物，10分鐘即產生作用，再次加入緩激肽后，與對照組比較緩激肽作用的減小。測定式(I)化合物對離體兔頸靜脈作用方法的描述。通過注射過量的戊巴比妥鈉(1mlNarcoren+0.5ml肝素)將雄兔(新西蘭白兔，繁殖的動物Mollegaard，Denmark，2.5-3.0kg)處死。將兩個頸靜脈分離出來并螺旋式切開，將長大約1.5cm的頸靜脈切片懸浮在緩沖的器官浴(Krebs-Henseleit緩沖劑)中，最初張力為0.5g。放置30分鐘后，通過加入緩激肽(10-7M)引起收縮，并作為初值。然后，以10-5M的濃度加入試驗化合物。所顯示的抑制值是平均值(n＝6)。在第15分鐘時所得到的值表示對緩激肽引起收縮的抑制作用，同時，在培養15分鐘后，器官浴液體中仍然存在試驗化合物。然后，通過用單一的緩沖劑溶液沖洗來終止緩激肽引起的收縮作用。在接下來的各時間點(器官浴液體中不合試驗化合物)，重新用緩激肽刺激并用單一的緩沖劑溶液代替器官浴液體以便終止收縮。利用上述方法，將實施例1，6，9，12，23和37化合物對荷蘭豬B2受體的拮抗作用表達為IC50值，所述實施例不受任何限制，并且發現荷蘭豬肺動脈中試驗化合物的濃度小于10-7。為了口服和粘膜應用，將活性化合物與常規添加劑，如載體物質，穩定劑或惰性稀釋劑混合，并利用常規方法制成適宜的給藥劑型，如片劑，包衣片，硬明膠膠囊，水、醇或油狀懸浮液，或水、醇或油狀溶液。可使用的惰性賦形劑的實例為阿拉伯膠，氫氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖，硬脂酰富馬酸鎂或淀粉，特別是玉米淀粉。在本文中，可以通過干法制粒或濕法制粒來制備。適宜的油狀載體物質或溶劑的實例為植物油或動物油，如葵花油和魚肝油。局部用的制劑可以為水或油溶液，洗液，乳劑或凝膠，軟膏劑或油脂性軟膏劑，或者，如果可能，可以為噴霧劑，并且如果需要，通過加入聚合物來改善粘性。為了鼻內應用，將化合物與常規添加劑，如穩定劑或惰性稀釋劑混合，并利用常規方法制成適宜的給藥劑型，如水、醇或油狀懸浮液，或水、醇或油狀溶液。也可以將螯合劑，乙二胺-N，N，N′，N′-四乙酸，枸櫞酸或酒石酸，或其鹽加到水性鼻內應用制劑中。鼻內應用的溶液可通過定量霧化器方法或以含粘度增強組分的滴鼻劑，或鼻用凝膠或鼻用霜劑形式來給藥。上述式(I)化合物及其生理上適宜的鹽是有效的緩激肽拮抗劑。因此，其治療價值在于治療和/或預防由緩激肽和與緩激肽類似的肽介導、引起或促進的所有病理性疾病。這包括變態反應，炎癥，自身免疫性疾病，休克和疼痛，并且尤其包括哮喘，咳嗽，支氣管炎，鼻炎，慢性阻塞性肺病，肺炎，敗血病休克，內毒素休克，過敏性休克，播散性血管內凝血病，關節炎，風濕病，骨關節炎，腰痛，炎癥引起的骨吸收，結膜炎，虹膜炎，頭痛，偏頭痛，牙痛，背痛，癌癥引起的疼痛，術后疼痛，外傷(創傷，燒傷等)，疹病，紅斑，浮腫，濕疹，皮炎，帶狀皰疹，皰疹，搔癢，牛皮癬，苔蘚，炎性腸道疾病，肝炎，胰腺炎，胃炎，食管炎，食物變態反應，潰瘍，便秘(irritablebowel)，心絞痛，腦水腫，低血壓，血栓形成，顱-大腦和脊柱損傷，早產，動脈粥樣硬化，與腫瘤生長和腫瘤轉移有關的腹水，與腫瘤有關的大腦浮水，由發燒，病毒性疾病引起的腦損傷和肝硬變。已知，由于緩激肽與介質，如前列腺素，白細胞三烯，速激肽，組胺和凝血噁烷的釋放有關，所以，式(I)化合物也具有治療和/或預防由這些介質引起的疾病的作用。因此，本發明也涉及利用式(I)化合物作為藥物和包含這些化合物的藥物制劑。藥物制劑包含有效量的式(I)活性化合物(單一或混合形式)和無機或有機的可藥用載體物質。可通過腸道，非腸道，如皮下，i.m.或i.v.-，舌下，表皮(epicutaneous)，鼻，直腸，陰道內，或口腔，或者通過吸入方式給予活性化合物。所給予活性化合物的劑量依賴于溫血動物的種類，體重和年齡及給藥方式。通過已知的溶解，混合，制粒或糖包衣方法來制備本發明藥物制劑。噴霧器，或壓縮氣體包裝，惰性載體氣體可用于吸入法應用中。對于靜脈，皮下，表皮，或真皮內給藥來說，如果需要，將活性化合物或其生理上可耐受的鹽，與藥學常規用輔助物質，例如，產生等滲性或調節PH的物質，以及助溶劑和乳化劑，或其它輔助物質一起制成溶液、懸浮液或乳濁液。如果所述藥物在體液中的半衰期不適當，那么使用可注射緩釋制劑是適宜的。可使用的藥物形式的實例為油性結晶懸浮液，微膠囊，棒條體(rods)或移植片，后者可由組織耐受性聚合物，特別是可生物降解性聚合物，如以乳酸和羥基乙酸共聚物或人白蛋白為基礎的聚合物來合成。含0.01-5mg/l的溶液代表局部給藥和吸入給藥適宜的劑量；0.01-10mg/kg是系統給藥的適宜劑量。通常，每天可給予0.1mg/主體-1000mg/主體的量。每主體是指體重大約為75kg的成年人。縮寫表AIBNα，α′-偶氮二(異丁腈)DEI解吸電子碰撞DCI解吸化學電離E乙酸乙酯FAB快原子轟擊DME二甲氧基乙烷DMF二甲基甲酰胺DMAP二甲基氨基吡啶NMPN-甲基吡咯烷酮H正庚烷RT室溫CH2Cl2二氯甲烷h小時ESI電子噴霧電離T溫度下列實施例用于說明本發明。實施例14-〔3-(N-(3-甲氧基肉桂酰甘氨酰基)-N-甲基氨基)-2，6-二氯芐氧基〕苯并噻唑a)、2，6-二氯-3-硝基芐基溴在150℃下，將二溴乙內酰脲(70g，0.24mol)和AIBN(5g)的混合物分次加到2，6-二氯-3-硝基甲苯(100g，0.48mol)的氯苯(400ml)液中。1小時后，再加入二溴乙內酰脲(35g，0.12mol)和AIBN(2.5g)的混合物。再過1.5h后，將混合物冷卻并加入乙酸乙酯(500ml)。用飽和Na2SO3，Na2CO3和NaCl溶液洗滌該混合物，干燥(MgSO4)并濃縮，得到標題化合物的非晶型粉末。Rf(E/H1/1)＝0.7MS(DEI)＝283(M+)b)、4-(2，6-二氯-3-硝基芐氧基)苯并噻唑在RT下，將實施例1a)標題化合物(6g，21.1mmol)加到4-羥基苯并噻唑(Helv.Chim.Acta25(1942)515)，(3.3g，21.8mmol)和K2CO3(3g，21.7mmol)的DMF(50ml)液中。90分鐘后，將混合物用乙酸乙酯(500ml)稀釋并用水(100ml)洗滌5次；將有機相干燥(MgSO4)并濃縮，從乙酸乙酯中重結晶，得到標題化合物的非晶型粉末。Rf(E/H1/1)＝0.5MS(ESI)＝355(M+1)c)、4-(3-氨基-2，6-二氯芐氧基)苯并噻唑將SnCl2×H2O(12g，53mmol)加到實施例1b)標題化合物(3.8g，10.7mmol)的乙酸乙酯(50ml)液中，并將混合物在70℃下加熱。1小時后，將其冷卻至室溫并傾到冰(大約300g)上。通過加入2NNaOH溶液將PH調至13并將混合物在冷卻狀態下用乙酸乙酯(200ml)提取3次。用飽和NaHCO3(200ml)溶液洗滌合并的有機提取液，干燥(MgSO4)并濃縮；該粗品濃縮物用于下面的反應步驟中。Rf(E/H1/1)＝0.4MS(ESI)＝325(M+1)d)、4-(2，6-二氯-3-鄰苯二甲酰甘氨酰基氨基芐氧基)苯并噻唑在50℃下，將1c)標題化合物(1.2g，3.7mmol)，鄰苯二甲酰甘氨酰氯(1.3g，7mmol)，DMAP(160mg，1.3mmol)和吡啶(2ml)在NMP(10ml)中的混合物加熱。2小時后，將混合物冷卻至RT并傾到水(大約200ml)中。將得到的沉淀過濾，用水洗滌并在空氣中干燥。Rf(E/H1/1)＝0.3MS(FAB)＝512(M+1)e)、4-〔3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰-N-甲基氨基)-2，6-二氯芐氧基〕-苯并噻唑在0℃和氬氣下，將50％NaH(170mg，3.5mmol，60％礦物油的懸浮液)加到實施例1d)標題化合物(1.8g，3.5mmol)的無水DMF(50ml)中。30分鐘后，通過注射加入碘甲烷(500mg，3.5mmol)。在0℃下再放置2小時后，將混合物傾到水(200ml)中并用乙酸乙酯提取該混合物3次。將合并的有機提取液用水洗滌3次，干燥(MgSO4)并濃縮。在SiO2上色譜層析，用E/H1/1作為洗脫劑，得到標題化合物。Rf(E/H1/1)＝0.2MS(ESI)＝526(M+1)f)、4-〔3-(N-甘氨酰-N-甲基氨基)芐氧基〕苯并噻唑在RT下，將水合肼(0.3ml)加到實施例1e)標題化合物(750mg，1.4mmol)的乙醇(20ml)液中。1小時后，將混合物濃縮并加入二氯甲烷(20ml)將得到的沉淀吸濾并將濾液濃縮，得到標題化合物；該化合物的粗品用于下面的反應步驟中。MS(ESI)＝396(M+1)g)、4-〔3-(N-(3-甲氧基肉桂酰甘氨酰)-N-甲基氨基)-2，6-二氯芐氧基〕苯并噻唑在RT下，將二環己基碳化二亞胺(DCC)(170mg，0.83mmol)和羥基苯并三唑(HOBt)(150mg，1.13mmol)加到3-甲氧基肉桂酸(130mg，0.75mmol)和DMF(2ml)中。30分鐘后，加入實施例1f)標題化合物(300mg，0.75mmol)的DMF(2ml)液。在RT下18小時后，將混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋并分別用100ml飽和Na2CO3溶液，NaCl溶液和H2O洗滌兩次；然后干燥(MgSO4)并濃縮。在SiO2上色譜層析，用E/H3/1作為洗脫劑，得到實施例1標題化合物。Rf(E/H1/1)＝0.2MS(FAB)＝556(M+1)實施例26-〔3-(N-(3-甲氧基肉桂酰甘氨酰基)-N-甲基氨基)-2，6-二氯芐氧基〕苯并噻唑用實施例1類似的方法得到標題化合物。Rf(E/H1/1)＝0.2MS(FAB)＝556(M+1)實施例34-〔3-(N-(4-三氟甲基肉桂酰甘氨酰基)-N-甲基氨基)-2，6-二氯芐氧基〕-2-甲基苯并噻唑a)、2-甲氧基乙酰基苯胺在0℃-10℃和氬氣下，將乙酰氯(9.6g，120mmol)加到2-甲氧基苯胺(15g，120mmol)和三乙胺(12.3g，120mmol)的二氯甲烷(100ml)液中。2小時后，加入二氯甲烷(100ml)并用飽和NaHCO3溶液和5％NaHSO4溶液洗滌一次(100ml)；然后干燥(CaCl2)并濃縮，得到標題化合物的非晶型粉末。Rf(E/H1/1)＝0.2MS(ESI)＝166(M+1)b)、2-甲氧基硫代乙酰基苯胺將P2S10(11.7g，53mmol)加到實施例3a)標題化合物(17.5g，106mmol)的乙酸丁酯(100ml)液中，并將混合物加熱至沸5小時。冷卻至室溫后，用水(100ml)和飽和NaHCO3(100ml)洗滌一次，然后再用水(100ml)洗滌一次；干燥(MgSO4)并濃縮，得到標題化合物的油狀物。Rf(E/H1/1)＝0.235MS(ESI)＝182(M+1)c)、4-甲氧基-2-甲基苯并噻唑在80-90℃下，將實施例3b)標題化合物(19g，105mmol)，10％NaOH(300ml)和乙醇(40ml)的混合物緩慢地加到六氰高鐵酸(III)鉀(138g，419mmol)和水(350ml)溶液中。加完后，將溫度保持在80-90℃下4小時，然后將混合物冷卻至室溫。然后用乙酸乙酯(3×300ml)提取3次并將合并的有機提取液干燥(MgSO4)并濃縮。在SiO2上色譜層析，用E/H1/1作為洗脫劑，得到標題化合物非晶型粉末。Rf(E/H1/1)＝0.3MS(DCI)＝180(M+1)d)、4-羥基-2-甲基苯并噻唑將實施例3c)標題化合物(16.4g，91.6mmol)，氫碘酸(57％，70ml)乙酸(15ml)和紅磷(4.2g)煮沸回流10小時。混合物冷卻至室溫后，加入水(200ml)，用2NNaOH將PH調至5，并用乙酸乙酯(每次200ml)提取3次。將合并的有機提取液干燥(MgSO4)并濃縮，得到標題化合物的非晶型粉末。Rf(E/H1/1)＝0.4MS(DCI)＝166(M+1)e)、反式-4-三氟甲基肉桂酰氯在0℃下，將亞硫酰二氯(335μl，4.6mmol)加到4-三氟甲基-E-肉桂酸(1g，4.6mmol)和吡啶(375μl，4.6mmol)的無水CH2Cl2(11ml)液中。然后不必冷卻，將混合物攪拌1小時，再冷卻至0℃并過濾，同時干燥。將含標題化合物的濾液(10ml)的等分試樣用于下面的反應步驟中。f)、4-〔3-(N-甘氨酰-N-甲基氨基)-2，6-二氯芐氧基〕-2-甲基苯并噻唑用實施例1b)-f)類似的方法得到標題化合物。Rf(丙酮/水10/1)＝0.3MS(ESI)＝410(M+1)g)、4-〔3-(N-三氟甲基肉桂酰甘氨酰基)-N-甲基氨基)-2，6-二氯芐氧基〕-2-甲基苯并噻唑在RT下，將等分試樣的實施例3e)標題化合物溶液(2ml，1.5eq，0.9mmol)加到3f)標題化合物(245mg，0.6mmol)的二氯甲烷(5ml)液中。18小時后，加入飽和Na2CO3溶液(10ml)并用二氯甲烷(3×20ml)提取3次。將有機相干燥(CaCl2)并濃縮。在SiO2上色譜層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到實施例3標題化合物的非晶型粉末。Rf(E)＝0.45MS(FAB)＝608(M+1)h)、實施例3標題化合物的另一種合成方法在RT下，將在NMP(10ml)中的實施例3f)標題化合物(200mg，0.49mmol)，4-三氟甲基肉桂酸(106mg，0.49mmol)，鄰-〔氰基(乙氧基羰基)亞甲基氨基〕-1，1，3，3-四甲基鈾(uronium)四氟硼酸鹽(Totu)(160mg，0.49mmol)和三乙胺(49mg，0.49mmol)組成的混合物攪拌1小時。然后，將混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用飽和Na2CO3洗滌2次并用水洗滌(每次100ml)，干燥(MgSO4)并濃縮。在SiO2上色譜層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到實施例3標題化合物。用實施例1和3(表1)類似的方法可得到實施例4-41。在SiO2上色譜層析，用E/H1/2作為洗脫劑，得到三種標題化合物的油狀物。1、(2-甲氧基，6-氯)異構體Rf(E/H1/2)＝0.52，6-二甲氧基-3-硝基甲苯Rf(E/H1/2)＝0.32、(2-氯，6-甲氧基)異構體Rf(E/H1/2)＝0.25對于兩個氯，甲氧基異構體來說，MS(DCI)＝202(M+1)對于二甲氧基產物來說，MS(DCI)＝198(M+1)b)、2-甲氧基-6-氯-3-硝基芐基溴1.用類似的方法，將實施例46a標題化合物的異構體(8g，40mmol)與實施例1a)標題化合物反應。Rf(E/H1/2)＝0.35MS(DCI)＝280(M+1)c)、用實施例1和3類似的方法得到實施例46標題化合物Rf(E/H1/2)＝0.4MS(DCI)＝604(M+1)用實施例46類似的方法，可得到實施例47和48化合物。權利要求1.式I化合物及其生理上可耐受的鹽其中的符號具有下列含義a)、X1，X2或X3中的一個基團為C-O-R2，并且X1，X2和X3中的其它基團與X4相同或不同地為，1、N2、CR1；b)、R1和R2相同或不同地為，1、H2、鹵素3、(C1-C6)-烷基4、O-R65、S-R66、NHR67、(C6-C12)-芳基8、(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基9、C(O)-OR610、C(O)-H11、(C2-C5)-鏈烯基12、NO213、SO3R714、CN15、C(O)-NHR8其中，3、，7、，8、和11、可由一個或多個下列基團取代或不取代，所述基團如C(O)-(O)o-(C1-C5)-烷基，OR6，SR7，NO2，CN，NHR8或鹵素；c)、R2為式(II)化合物d)、R4或R5相同或不同地為，1、H2、鹵素3、OR64、SR65、CN6、(C1-C5)-烷基e)、R6，R7和R8相同或不同地為，1、H2、(C1-C5)-烷基3、(C3-C5)-鏈烯基4、(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基5、(C3-C10)-環烷基6、(C3-C10)-環烷基-(C1-C3)-烷基7、C(O)-(O)o-(C1-C5)-烷基8、C(O)-(NH)o-(C1-C5)-烷基f)、A為氨基羧酸，例如甲硫氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，2-氯苯丙氨酸，3-氯苯丙氨酸，4-氯苯丙氨酸，2-氟苯丙氨酸，3-氟苯丙氨酸，4-氟苯丙氨酸，酪氨酸，鄰-甲基酪氨酸，β-(2-噻吩基)丙氨酸，甘氨酸，環己基丙氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸，正亮氨酸，苯基甘氨酸，絲氨酸，半胱氨酸，氨基丙酸或氨基丁酸；g)、R9為1、H2、C(O)-(O)o-(C1-C5)-烷基3、C(O)-(O)o-(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基；h)、R10為1、-C(O)-D-E2、-C(S)-D-E3、-SO2-D-E4、鹵素i)、D為1、(C2-C5)-鏈烯二基2、(C1-C8)-烷烴二基3、-(CH2)n-Yo-(CH2)m-4、(C3-C10)-環烷二基5、(C3-C10)-環烷基-(C1-C3)-烷烴二基6、(C3-C10)-環烯二基7、(C3-C10)-環烯基-(C1-C3)-烷烴二基其中，1-7可由一個或多個下列基團取代或不取代，所述基團如OR6，NO2，CN，CO2R7，NR8R9，SO2R6，SO2NR8R9，SO3R7或C(O)-NR8R9；j)、E為1、H2、(C6-C10)-芳基，3、(C1-C9)-雜芳基，其中，2、和3、可由一個或多個下列基團取代或不取代，所述基團如NR8R9，CN，CO2R6，SO3R7，NO2，SO2NR8R9，SO2R6，O-(C1-C5)-烷基，S-(C1-C5)-烷基，(C1-C5)-烷基或(C2-C5)-鏈烯基，其中O-(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷基可由鹵素部分或全部取代或不取代；k)、Y為1、O2、S3、NR8l)、n和m相同或不同地為0-6；m)、O為0或1。2.權利要求1式(I)化合物，其中各符號具有下列含義a)、R1和R3相同或不同地為，1、H2、(C1-C6)-烷基3、O-R64、S-R65、NHR66、(C2-C5)-鏈烯基7、C(O)-OR68、C(O)-H9、NO210、CN11、C(O)-NHR8其中2和6可任意地被如鹵素，CO2R6或NHR8的一或多個基團取代；b)、R6，R7和R8相同或不同地為，1、H2、(C1-C5)-烷基3、(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷基。3.權利要求1或2式(I)化合物，其中a)、R1和R3相同或不同地為，1、H2、(C1-C4)-烷基3、NH-(C1-C5)-烷基4、O-(C1-C5)-烷基5、S-(C1-C5)-烷基6、C(O)-H7、CO2R68、(C2-C3)-烯基其中2-5和8可由一個或多個基團取代，所述基團如鹵素，CO2R6或NHR8b)、A為亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸，丙氨酸，甲硫氨酸，甘氨酸，絲氨酸，氨基丙酸或氨基丁酸。4.制備權利要求1-3要求的式(I)化合物的方法，它包括a1)1、首先，在0-20℃下，用活化羧酸衍生物，同時使用輔助堿。將式(III)化合物酰化，其中R3，X2，X3和X4如上式I的定義。2、在乙酸丁酯或其它惰性高沸點溶劑中，將Lawesons試劑與得到的式(IV)化合物加熱至沸騰，得到式(V)化合物，其中式IV和V中的R1，R3，X2，X3和X4如上式I的定義，并且，其中，當X2或X3為C-O-R2時，R2為R2′＝H或(C1-C5)-烷基，3、在惰性溶劑中，在80-110℃下，通過游離基環化方法，將得到的化合物(V)與游離基產生劑，優選K3Fe(CN)6或Br2反應，得到式(VI)化合物其中R1，R3，X2，X3和X4如上式I的定義，并且，其中，當X2或X3為C-O-R2時，R2為R2′＝H或(C1-C5)-烷基，4、在惰性溶劑或不含溶劑的情況下，在0℃至沸點的溫度下，通過醚裂解劑，將式(VI)化合物，其中，X2或X3為C-O-R2并且如3定義，轉化為式(VI)化合物，其中X2或X3為COR2并且R2＝R2′＝氫；或者a2)1、在升高的壓力和溫度，優選在100atm和200℃下，通過按順序用CO2和NH3處理，將式(VII)化合物其中R3，X3和X4如上式I的定義，并且M為鉀，鈉或銫，轉化為式(VIII)化合物，其中R3，X3和X4如上式I的定義，2、通過重氮化并接著用HS-CHR1-CO2H處理，將式(VIII)化合物轉化為式(IX)化合物其中R1，R3，X3和X4如上式I的定義，3、在惰性溶劑或不含溶劑的情況下，通過環化同時脫羧和脫水的方法，將式(IX)化合物轉化為式(X)化合物，其中R1，R3，X3和X4如上式I的定義；b)、在惰性溶劑中，用Cs2CO3或K2CO3，將式(VI)或(X)化合物脫保護其中X2，X3，X4，R1和R3如上式I的定義，在式(VI)化合物中，X2或X3為C-O-H，然后在室溫下，將其與式(XI)化合物反應其中R4和R5如上式II的定義；c)、在過渡金屬鹵化物的輔助下，將得到的式(XII)或(XII′)化合其中R1，R3，R4，R5，X2，X3和X4如上式I和式II的定義，得到式(XIII)或(XIII′)化合物，其中R1，R3，R4，R5，X2，X3和X4如上式I和式II的定義；d)、在惰性溶劑中，將式(XIII)或(XIII′)化合物與活化的、適當保護的氨基羧酸衍生物A(A-Prot)反應，如果需要，加入DMAP，并其中A，R1，R3，R4，R5，X2，X3和X4如上式I和式II的定義，并且Prot為氨基保護基，氨基保護基上的兩個質子被保護；e)、當式(XIV)或(XIV′)化合物在惰性溶劑中與堿金屬氫化物，堿金屬碳酸鹽或醇化物作用后，將其與R6X反應，其中R6如式(I)定義并且X為離去基團，因此得到式(XV)或(XV′)化合物，其中A，R1，R3，R4，R5，R6，X2，X3和X4如上式I和式II的定義，并且Prot如上式(XIV)定義；f)、為了除掉式(XV)或(XV′)化合物的保護基(Prot)，后者優選在保護基為鄰苯二甲酰基的情況下，以醇作為溶劑，在室溫至沸點溫度下，將其與肼反應，得到式(XVI)或(XVI′)化合物，其中A，R1，R3，R4，R5，R6，X2，X3和X4如上式I和式II的定義，并且Prot如上式(XIV)定義；g1)、將式(XVI)或(XVI′)化合物與式(XVII)，(XVIII)，或(XIX)的活性酸衍生物反應，E-D-C(O)-OH(XVII)E-D-C(S)-OH(XVIII)E-D-SO2-OH(XIX)其中D和E如上式II定義，或g2)、在惰性溶劑中，將式(XVI)或(XVI′)化合物與式(XX)胺或醇反應E-D-Z(XX)其中E和D如上定義并且Z為OH或NH2，然而，為了形成脲基或脲烷基，在此之前，首先將式(XVI)，(XVI′)或(XX)化合物與雙活化羰基化合物，如碳化二亞胺，光氣，氯甲酸酯反應，或g3)、在惰性溶劑中，將式(XVI)或(XVI′)化合物與適宜的異氰酸酯或異硫氰酸酯反應，和h)、如果需要，利用已知的方法，將得到的式(I)化合物轉化為其藥理可耐受的鹽。5.利用權利要求1-3式(I)化合物作為藥物。6.至少包含一種權利要求1-4要求的式(I)化合物的藥物。全文摘要本發明涉及式Ⅰ化合物,及其生理上可耐受的鹽,其制備方法,及其作為藥物的應用,式中各基團定義詳見說明書。文檔編號A61K31/425GK1169992SQ97113120公開日1998年1月14日申請日期1997年5月20日優先權日1996年5月22日發明者A·瓦格納,H·海特什,G·諾爾肯,K·沃斯,B·肖肯斯申請人:赫徹斯特股份公司