專利名稱：一種苦參堿磁性緩釋膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物制劑，尤其是一種治療消化道腫瘤的新的苦參堿緩釋磁性膠囊及制備方法。
背景技術：
苦參堿是從豆科植物苦參、苦豆子、廣豆根中提取分離得到的一種生物堿，屬于四環喹諾里西啶類，具有顯著的抗腫瘤活性，參見“Jiang H，et al. Matrine upregulates the cell cycle protein E2F—1 and triggers apoptosis via the mitochondrial pathway in K562 cells. European Journal of Pharmacology，2007，559 :98. ”。研究表明，其抗腫瘤活性的作用機制包括抑制腫瘤增殖、誘導腫瘤分化和凋亡、抑制腫瘤浸潤和遠端轉移、 減輕腫瘤誘發的惡病質和抑制腫瘤耐藥性、抑制端粒酶活性等。此外，苦參堿還具有以下藥理活性(1)抗肝損傷肝損傷是各種肝臟疾病病變的結果，肝損傷的發生機制可分為化學性和免疫性?？鄥A對這兩種機制導致的肝損傷均有保護作用，參見“薛貴平等.苦參堿抗免疫性肝損傷作用的研究.時珍國醫國藥，2007,8(4) 242.(2)抗心血管疾病苦參堿能夠增強離體蛙心、蟾蜍心臟和離體兔心房的收縮功能，增加冠狀動脈血流量，減慢心率，抑制舒張等，參見“Liu JY, et al. Effect of matrine on the expression of substance P receptor and inflammatory cytokines production in human skin keratinocytes and fibroblasts. International Immunopharmaco1ogy, 2007,7 :816. ”。(3)抗病毒苦參堿能夠明顯抑制HBV-DNA的復制，使肝炎患者HBeAg轉陰率達 51 %，抗 HBc-IgM 轉陰率達 50 %，參見“Wan XY, et al. Hepatoprotective and anti-hepatocarcinogenic effects of glycyrrhizin and matrine. Chemico-Biological Interactions, 2009,181 :15.，，。(4)抗纖維化苦參堿能夠對肝臟、胰腺和腎小管間質的纖維化具有一定的抑制作用，參見“任洪波等.苦參堿抗大鼠胰腺纖維化作用及機制研究.胰腺病學，2007，7 (2) 90. ”。苦參堿臨床主要用于治療癌癥、病毒性肝炎、白細胞減少癥等。目前，已有的苦參堿注射劑、片劑與膠囊劑等劑型應用于臨床的研究和治療。然而，就現有普通口服制劑來說，由于自身劑型設計不足或藥物釋放機制缺陷，大都存在藥效維持時間較短，需頻繁給藥，且血藥濃度波動較大，毒副作用及并發癥增多，患者易產生耐藥性、藥物不良反應和依從性下降等問題。注射制劑藥物均勻分布在全身循環中，藥物在到達腫瘤病灶之前，要經過同蛋白結合、代謝、排泄等步驟，最終只有少量藥物到達腫瘤病灶。 上述苦參堿藥物制劑由于本身的設計缺陷和不足，在臨床使用時，醫生為獲得良好的臨床治療效果而加大藥物劑量以提高藥物濃度，則會導致藥物的毒副作用及不良反應增加，患者的依從性較差，藥物生物利用度低，達不到預期的治療目的。為了克服以上缺點，中國發
3明專利申請03100896. 8與中國發明專利申請03100897. 6公開了苦參堿的緩釋制劑，上述專利文獻所公開的緩釋制劑為膠丸和腸溶片，這兩種制劑雖然能夠延長藥效作用時間，但不具有靶向給藥特性，仍不能有效的降低藥物毒副作用和藥物不良反應，有效提高藥物生物利用度，增強臨床治療效果。中國發明專利申請200610019300. X公開了一種苦參堿磁性微球，該微球將磁性靶向和緩釋雙重釋藥機制集合而成的制劑，然而該制劑通過靜脈滴注的形式給藥，不但用藥方法復雜，對患者來說很不方便，依從性差，而且有許多致命問題無法克服，如殘留在血管中的磁流體(由于該類物質自身不能降解、代謝)如何消除或清除， 怎樣解決其在血管內壁附著、積聚，引發肉芽組織增生，以及堵塞血管導致血流量減少，損害身體組織器官等問題。

發明內容
本發明的目的在于提供一種可克服現有技術不足，能經消化道口服給藥的的抗消化系腫瘤的苦參堿磁性緩釋膠囊及其制備方法。本發明所述的苦參堿磁性緩釋膠囊內容物為苦參堿磁性緩釋顆粒，包括載藥磁性顆粒和緩釋包衣層。其中載藥磁性顆粒包含苦參堿、四氧化三鐵納米粒OOnm)、微晶纖維素(纖維素含量為97. 0% 102%，濃度在3%時膠體黏度可達3000 5000mPa · s)和殼聚糖，按質量比，苦參堿四氧化三鐵納米粒微晶纖維素殼聚糖為1 0. 5 2 1 8 0.1 3。磁性物質為四氧化三鐵納米粒，緩釋包衣層所用的材料為殼聚糖。技術實施方案為按處方取苦參堿、四氧化三鐵納米粒、微晶纖維素混勻，加入殼聚糖醋酸溶液中，攪拌均勻，制軟材。過65目篩制粒，50°C恒溫干燥，65目篩過篩、整粒，即得載藥磁性顆粒。將殼聚糖醋酸溶液反復多次噴灑或包裹于載藥磁性顆粒表面，50目篩過篩、整粒，50°C恒溫干燥得到磁性緩釋顆粒。將上述磁性緩釋顆粒填充于1號空心膠囊中， 即得苦參堿磁性緩釋膠囊，每粒裝0. 3g±10%，含苦參堿約25. 2mgo本發明的具體制備方法如下(1)苦參堿載藥磁性顆粒制備1)將殼聚糖溶于體積比0. 2% 的醋酸水溶液中，殼聚糖在醋酸水溶液中濃度為0. 005 0. 04g/mL，得到殼聚糖醋酸溶液。2)將0.05 0. 15g苦參堿、0. 08 0. 15g四氧化三鐵納米粒、0. 2 0. 8g微晶纖維素混勻后，加入上述殼聚糖醋酸溶液2 5mL，攪拌均勻，得軟材。3)將上述軟材過65目篩制粒，50°C恒溫干燥，65目篩過篩、整粒，得苦參堿載藥磁
性顆粒。(2)苦參堿磁性緩釋顆粒制備1)依上法制得殼聚糖醋酸溶液?；每鄥A載藥磁性顆粒、殼聚糖醋酸溶液按質量體積比為1 10 20，將殼聚糖醋酸溶液反復多次噴灑或包裹于載藥磁性顆粒表面，50目篩過篩、整粒，50°C恒溫干燥，得苦參堿磁性緩釋顆粒。(3)苦參堿磁性緩釋膠囊制備將上述苦參堿磁性緩釋顆粒填充于1號空心膠囊中，制得苦參堿磁性緩釋膠囊。本發明的制劑藥物釋放持續、恒定，在外加磁場的引導下，具有靶向定位特征，可提高藥物生物利用度。本發明中的殼聚糖具有很好的生物相容性，無毒、無刺激、無過敏性，黏附性、生物降解性、成膜性良好，對環境友好，不污染環境。在苦參堿磁性緩釋膠囊制備過程中既可作為黏合劑，又可作為緩釋材料，從而減少了處方中輔料的種類，有利于降低其毒副作用。在載藥磁性顆粒制備過程中，殼聚糖首先作為黏合劑，不但有利于該制劑制備成型，又能起到緩釋作用，延長藥物的釋放時間。在緩釋磁性顆粒制備過程中，殼聚糖再次作為緩釋包衣材料，通過噴灑或包裹操作，在載藥磁性顆粒表面形成緩釋膜，進一步增強了其緩釋作用。本發明中的四氧化三鐵納米粒作為磁性物質，具有毒性低、易得、飽和磁化強度高等特點，有利于苦參堿磁性緩釋膠囊內容物在外加磁場誘導下，在消化道中的靶向定位，藥物釋放完畢后，殘渣可隨糞便排出體外，在體內不會造成蓄積中毒或影響機體功能。本發明制備的苦參堿磁性緩釋膠囊攜帶、服用方便，易于貯存。經口服給藥后，緩釋包衣層延緩其內容物在消化道中的釋放速率。由于該膠囊內容物為磁性顆粒，有利于其在外加磁場誘導下，可靶向定位于腫瘤病灶部位。從而使該制劑具有釋藥持續、恒定，生物利用度高，用藥次數低，患者依從性好，藥物毒副作用和不良反應少，增強臨床防治消化系腫瘤作用的特性。


圖1四氧化三鐵和實施例1所得的苦參堿磁性緩釋膠囊內容物的磁滯曲線；圖2 實施例1所得的苦參堿磁性緩釋膠囊內容物在外加磁場引導下的定向運動示意圖；圖3實施例所得1的苦參堿磁性緩釋膠囊的體外釋放曲線。
具體實施例方式以下為本發明的實施例，但本發明不僅限于實施例。實施例1 (1)將殼聚糖溶于體積比0. 2% 的醋酸水溶液中，殼聚糖在醋酸水溶液中濃度為0. 005 0. 04g/mL，得到殼聚糖醋酸溶液。本發明其它實施例中的殼聚糖制備方法與此相同。(2)苦參堿載藥磁性顆粒的制備稱取微晶纖維素(纖維素含量為97.0% 102%，濃度在3%時膠體黏度可達3000 5000mPa · s,以下各實施例所用的各微晶纖維素均與其相同)0. 4g，Fe3O4磁性納米粒OOnm，以下各實施例所用的磁性納米粒粒度與其相同)0. 12g及苦參堿0. Ig,混勻后，加入0. 02g/mL殼聚糖的1 %醋酸溶液2mL中，攪拌均勻， 制軟材。過65目篩制粒，50°C恒溫干燥，65目篩過篩、整粒，即得苦參堿載藥磁性顆粒。(3)苦參堿磁性緩釋顆粒的制備配制的醋酸水溶液10. 5mL，加入0. 21g殼聚糖，使其自然膠溶，將上述殼聚糖醋酸溶液反復13次噴灑或包裹于苦參堿載藥磁性顆粒表面，50目篩過篩、整粒，50°C恒溫干燥，即得苦參堿磁性緩釋顆粒。(4)苦參堿磁性緩釋膠囊的制備將上述苦參堿磁性緩釋顆粒填充于1號空心膠囊中，制得苦參堿磁性緩釋膠囊。實施例2 (1)苦參堿載藥磁性顆粒的制備稱取微晶纖維素0. 4g，Fe3O4磁性納米粒0. Ig及苦參堿0. lg，混勻后，加入0.02g/mL殼聚糖的醋酸溶液3mL中，攪拌均勻，制軟材。過 65目篩制粒，50°C恒溫干燥，65目篩過篩、整粒，即得苦參堿載藥磁性顆粒。(2)苦參堿磁性緩釋顆粒的制備配制的醋酸水溶液12mL，加入0. 24g殼聚糖，使其自然膠溶，將上述殼聚糖醋酸溶液反復13次噴灑或包裹于苦參堿載藥磁性顆粒表面，50目篩過篩、整粒，50°C恒溫干燥，即得苦參堿磁性緩釋顆粒。(3)苦參堿磁性緩釋膠囊的制備將上述苦參堿磁性緩釋顆粒填充于1號空心膠囊中，制得苦參堿磁性緩釋膠囊。實施例3 (1)苦參堿載藥磁性顆粒的制備稱取微晶纖維素0. 4g，Fe3O4磁性納米粒0. 12g 及苦參堿0. lg，混勻后，加入0. 025g/mL殼聚糖的醋酸溶液2mL中，攪拌均勻，制軟材。 過65目篩制粒，50°C恒溫干燥，65目篩過篩、整粒，即得苦參堿載藥磁性顆粒。(2)苦參堿磁性緩釋顆粒的制備配制的醋酸水溶液6mL，加入0. 15g殼聚糖， 使其自然膠溶，將上述殼聚糖醋酸溶液反復13次噴灑或包裹于苦參堿載藥磁性顆粒表面， 50目篩過篩、整粒，50°C恒溫干燥，即得苦參堿磁性緩釋顆粒。(3)苦參堿磁性緩釋膠囊的制備將上述苦參堿磁性緩釋顆粒填充于1號空心膠囊中，制得苦參堿磁性緩釋膠囊?？鄥A磁性緩釋膠囊內容物的磁滯曲線測定于室溫條件下，用振動樣品磁強計測定四氧化三鐵納米粒和苦參堿磁性緩釋膠囊內容物，結果如圖2所示。結果顯示，與純!^e3O4納米粒的飽和磁化強度58. 57emu/g相比， 內容物的飽和磁化強度約為15. Uemu/g;矯頑力為零，表現出典型的超順磁性，在體內應用時不會產生聚集。苦參堿磁性緩釋膠囊內容物在外加磁場引導下的定向運動試驗將苦參堿磁性緩釋膠囊內容物置于pH6. 8的磷酸鹽緩沖溶液中，觀察其在外加磁場作用下的定向移動，結果如圖3所示。結果顯示，30s內內容物可沿著磁場方向做定向運動，聚集到磁鐵一面的瓶壁上，說明該內容物具有很好的磁響應性能，可以在外加磁場引導下靶向作用于病灶部位?？鄥A磁性緩釋膠囊的體外釋放試驗取苦參堿磁性緩釋膠囊6粒，精密稱定其重量，照中國藥典2010年版二部釋放度測定法(附錄X D第一法方法1)，采用溶出度測定法(附錄X C)第一法裝置，以PH值為 6. 8的磷酸鹽緩沖溶液900mL為釋放介質，轉速為每分鐘100轉，溫度為37士0. 5°C，依法測定，于0.5、1、2、4、8、12、18、對小時，分別定點精密量取釋放溶液10mL，并同時補充相同溫度、相同體積的空白釋放介質，用0. 22 μ m微孔濾膜濾過，精密量取續濾液10 μ L，注入高效液相色譜儀(Agilent 1200型，美國)進行測定，結果見表1。并根據測定結果繪制釋放曲線，見圖3。結果顯示，苦參堿磁性緩釋膠囊在M小時內累計釋放率為96. 25%。色譜條件流動相70 30 (甲醇/0. 1的磷酸溶液)檢測波長220nm。、流速lmL/min。柱溫30°C。
表 權利要求
1.一種苦參堿磁性緩釋膠囊，其特征在于內容物為苦參堿磁性緩釋顆粒，包括載藥磁性顆粒和緩釋包衣層。
2.根據權利要求1所述的苦參堿磁性緩釋膠囊，其特征在于內容物中的載藥磁性顆粒包含苦參堿、磁性物質四氧化三鐵納米粒、微晶纖維素和緩釋包衣層殼聚糖，且苦參堿四氧化三鐵納米粒微晶纖維素殼聚糖的質量比為1 0. 5 2 1 8 0. 1 3。
3.根據權利要求1或2所述的苦參堿磁性緩釋膠囊的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)將殼聚糖溶于體積比為0.2% 的醋酸水溶液中，殼聚糖在醋酸水溶液中濃度為0. 005 0. 04g/mL，得到殼聚糖醋酸溶液；2)將0.05 0. 15g苦參堿、0. 08 0. 15g四氧化三鐵納米粒、0. 2 0. 8g微晶纖維素混勻后，加入殼聚糖醋酸溶液2 5mL，攪拌均勻，得軟材；3)將上述軟材過65目篩制粒后進行干燥處理，再經65目篩過篩、整粒，得苦參堿載藥磁性顆粒；4)將殼聚糖醋酸溶液反復多次噴灑或包裹于載藥磁性顆粒表面，苦參堿載藥磁性顆粒比殼聚糖醋酸溶液的質量體積比為1 15 25，再經過篩、整粒，干燥處理得苦參堿磁性緩釋顆粒；5)將由步驟4)制得的苦參堿磁性緩釋顆粒填充于空心膠囊中，制得苦參堿磁性緩釋膠囊。
全文摘要
本發明公開一種可經口服給藥用于治療消化道腫瘤的苦參堿磁性緩釋膠囊及其制備方法。本發明的內容物為苦參堿磁性緩釋顆粒，包括載藥磁性顆粒和緩釋包衣層，其內容物中的載藥磁性顆粒包含苦參堿、磁性物質四氧化三鐵納米粒、微晶纖維素和緩釋包衣層殼聚糖，且苦參堿∶四氧化三鐵納米?！梦⒕Юw維素∶殼聚糖的質量比為1∶0.5～2∶1～8∶0.1～3。本發明的藥物經口服給藥后，在外加磁場引導下，既能靶向作用于消化系腫瘤病灶局部，又能延緩主藥的釋放速度，預期可減少藥物毒副作用、并發癥和藥物不良反應，降低藥物服用次數，增強患者的依從性，提高藥物臨床治療效果。
文檔編號A61P35/00GK102302473SQ20111021244
公開日2012年1月4日 申請日期2011年7月23日 優先權日2011年7月23日
發明者張玲玲, 李平, 李玉民, 焦海勝, 王曉飛 申請人:蘭州大學第二醫院