專利名稱：美沙拉秦控釋口服藥物組合物的制作方法
本案為分案申請，母案申請號為00808889.6(國際申請號為PCT/EP00/05321)，申請日為2000年6月8日，發明名稱為“美沙拉秦控釋口服藥物組合物”。
本發明涉及控釋口服藥物組合物，含有5-氨基水楊酸(也稱美沙拉秦)作為活性成分。
背景技術：
由于其對腸黏膜的抗炎活性，美沙拉秦用于克羅恩氏(Chron′s)病和潰瘍性結腸炎的治療。美沙拉秦的控釋制劑公開在WO95/16451、EP 0 453 001、EP 0 377 477中。
持續、控制、延遲或至少有所改變的釋放劑型可以按照不同的已知工藝進行制備1、惰性基質的使用，其中該基質結構的主要組分由于對水性液體的親合性差，對溶劑滲入具有一定的抵抗性；這樣的性質已知是親脂性。
2、親水性基質的使用，其中該基質結構的主要組分對溶劑前進具有較高的抵抗性，因為在其鏈中、主要在支鏈中存在強親水性基團，顯著增加了水合層內部的黏度。
3、生物可腐蝕基質的使用，它能夠被一些生物腔內的酶所降解。
不過，所有上述操作都面臨著缺點和瑕疵。
惰性基質例如一般賦予活性成分以非線性、而是指數性(esponential)釋放。
親水性基質具有線性行為，直至某些部分的活性成分已經被釋放，然后它們顯著偏離線性釋放。
生物可腐蝕基質是進行所謂“就地釋放”所理想的，但是它們牽涉找到適合的酶或或者對降解呈反應性的問題。此外，它們經常就地(in situ)釋放代謝產物，后者在毒理學上并不是完全惰性的。
人們已經描述了大量基于惰性親脂性基質的制劑《Drug Dev.Ind.Pharm.》13(6)，1001-1022，(1987)公開了利用不同量膠體二氧化硅作為親脂性惰性基質的微孔化成分的方法，在該基質中摻有活性成分。
US 4,608,248描述了相同的惰性基質成管作用構思，其中將少量親水性聚合物與各物質按不同基質材料的非連續共同滲入(compenetration)方式混合形成惰性基質。
EP 375,063公開了用于活性成分控制釋放的多粒子顆粒劑的制備工藝，包括將聚合物或適合的物質與活性成分共溶，形成惰性基質，隨后使所述溶液沉積在充當藥具核心的惰性載體上。作為替代選擇，將惰性載體與含有惰性聚合物和活性成分的溶液捏和，然后蒸發除去其溶解所用的有機溶劑，得到固體殘余物。所得結構是一種“藥庫”，也就是沿最終形狀的所有對稱軸都不是宏觀均勻的。
《化學與藥學通報》(Chem.Pharm.Bull.)46(3)，531-533也描述了相同的“藥庫”結構，通過沉積在丸粒表面上的惰性聚合物層的退火工藝，提高了實用性。
根據WO 93/00889所述工藝所得產品也屬于“藥庫”結構，其中公開了親水性基質中的丸粒的制備方法，包括-將活性成分與胃耐受性親水性聚合物溶于有機溶劑；-干燥所述懸液；-隨后在親水性或親脂性基質中捏和和配制丸粒，在兩種類型應用之間沒有有效性上的區別。
EP 0 453 001公開了在親水性基質中插入“藥庫”結構的多粒子。基本的多粒子采用兩層包衣膜，以降低活性成分的釋放速率，pH-依賴性膜的目的是對胃的保護作用，pH-獨立性甲基丙烯酸膜的目的是減緩水性流體的滲入。
WO 95/16451公開了僅由被胃耐受性膜包衣的親水性基質所形成的組合物，用于控制美沙拉秦的溶解速率。
在制備通常對胃腸道具有活性的藥物的、持續、控制釋放劑型時，確保從給藥后第一階段的控制釋放是很重要的，此時惰性基質在對數期內具有最大釋放速率，也就是更高地偏離線性釋放。
本發明已經達到了所述目標，并且還可以制備以活性成分含量高為特征的組合物。
發明的公開本發明提供了含有5-氨基水楊酸作為活性成分的控釋口服藥物組合物，包含a)內部親脂性基質，由熔點低于90℃的物質組成，其中至少部分包容(inglobate)有活性成分；b)外部親水性基質，其中分散有親脂性基質；c)可選的其他賦形劑。
發明的詳細說明利用包括下列步驟的方法可以得到本發明的組合物a)首先將活性成分包容在一種低熔點賦形劑或賦形劑混合物中，同時加熱至使賦形劑本身軟化和/或熔化，從而通過簡單的分散作用摻入活性成分。
在室溫下冷卻后，惰性基質成型，其體積可被減小，得到含有活性成分粒子的基質顆粒。
b)隨后將惰性基質顆粒與一種或多種親水性水可溶脹的賦形劑混合在一起。
以這種方式，當片劑與生物液體接觸時，形成高黏度溶脹層，它協調溶劑分子，充當水性液體本身滲入新結構內部的屏障。所述屏障拮抗由包容在惰性基質內的藥物的溶解作用所致起始“爆發效應”，這也出現在親水性基質內部。
親脂性基質由選自如下的物質組成不飽和和/或氫化的脂肪酸、它的鹽、酯或酰胺，脂肪酸單-、二-或三-甘油酯，蠟，神經酰胺，膽固醇衍生物或其混合物，它們的熔點在40至90℃的范圍內。
如果需要的話，可以將脂肪酸鈣鹽摻入親脂性基質，隨后將其分散在由藻酸制成的親水性基質中，因而在前面的溶劑滲入之后直至與分散其中的親脂性基質顆粒接觸，顯著增加親水性基質的黏度。
親脂性基質中活性成分的重量含量通常為5至95％。
通過擠出和/或造粒方法或任意其他已知保留起始混合物的均勻分散性和基質結構的方法，可以將惰性親脂性基質縮小為顆粒。
親水性基質由已知為水凝膠的賦形劑組成，也就是這樣的物質，它從干燥狀態到水合狀態經歷所謂的“分子松弛”，也就是在賦形劑本身聚合鏈中存在的極性基團與大量水分子的協調作用之后，質量和重量有顯著增加。
按照本發明可以使用的水凝膠實例是選自如下的化合物丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、羥基烷基纖維素、羧基烷基纖維素、多糖、糊精、果膠、淀粉與衍生物、天然或合成的樹膠、藻酸。
將含有活性成分的親脂性基質顆粒與上述親水性化合物混合，二者的重量比通常為100∶0.5至100∶20(親脂性基質∶親水性基質)。可選地可以將一部分美沙拉秦與親水性物質混合，得到其中活性成分既分散在親脂性基質中、也分散在親水性基質中的組合物，所述組合物優選地是片劑、膠囊劑和/或微型片劑。
親脂性基質、形成水凝膠的化合物與可選的未包容在親脂性基質中的活性成分的混合物經過壓制，得到宏觀上全體均勻的結構，也就是含有親脂性顆粒在親水性基質中的分散系的基質。
可根據本發明得到的片劑、膠囊劑和/或微型片劑可以可選地用胃耐受性膜進行已知的包衣過程，膜例如由甲基丙烯酸聚合物(Eudragit)或纖維素衍生物、例如纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯組成。
本發明的組合物可以含有相對全體組合物重量而言高達95％的活性成分，這對美沙拉秦來說是有利的，因為后者要求相當高的單元劑量。
從溶解特征上來說，本發明組合物使活性成分的釋放比傳統系統更均勻。事實上，水立即滲入親水性基質表面層內部和隨后因水凝膠聚合鏈膨脹而溶脹，引起前面水合的黏度增高，這防止水的進一步滲入，線性減緩溶解過程至既定的點，可以位于厚度的大約一半，直至水的進一步滲入將導致親水層的崩解和內容物的釋放，不過，由親脂性顆粒組成的內容物誘發這些結構特有的擴散機理，因此進一步減緩活性成分的溶解。
下列實施例更詳細地闡述發明。
實施例1在捏和機內加入770g 5-氨基水楊酸、20g巴西棕櫚蠟和50g硬脂酸，加熱直至均勻分散，然后擠成小顆粒，冷卻。
將惰性基質顆粒裝入混合機，向其中按順序加入30g Carbopol971P和65g羥丙基甲基纖維素。
在均勻分散粉末的第一個混合步驟之后，加入60g微晶纖維素和5g硬脂酸鎂。混合后，將最終的混合物壓制成單重649mg/片或510mg/片，分別得到500和400mg劑量。
將所得片劑用纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯或聚甲基丙烯酸酯和增塑劑進行膜包衣，以提供胃耐受性，防止產品在胃內過早釋放。
這些片劑的溶解情況顯示，活性成分在模擬腸液中的釋放量在第一小時內低于30％，在第四小時低于60％，在第八小時低于90％，因而證實雙基質有效控制溶解。
實施例2在捏和機內加入1000g 5-氨基水楊酸、10g巴西棕櫚蠟和20g硬脂酸，加熱直至均勻分散，然后擠成小顆粒，冷卻，或者直接在高速率混合機內造粒。
將所得顆粒裝入混合機，向其中按順序加入80g羥丙基甲基纖維素和12g淀粉羥乙酸鈉。在第一個混合步驟之后，加入11g膠體二氧化硅和11g硬脂酸鎂。將最終的混合物勻化，然后壓制成單重1144mg/片。
然后將所得片劑用聚甲基丙烯酸酯或纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯和增塑劑進行膜包衣，以提供胃耐受性。
這些片劑在胃內和部分在腸內持續一定時間之后的溶解情況提供如下釋放在第一小時內不超過30％，在兩小時內不超過55％，在四小時內不超過70％，在八小時內不超過90％。
實施例3在造粒/捏和機內加入850g 5-氨基水楊酸、9g蜂蠟和22g棕櫚酸，加熱直至均勻分散；然后在高剪切造粒設備中加工成顆粒。然后將所得顆粒裝入混合機，連續加入45.5g羥丙基甲基纖維素、45.5g微晶纖維素、20g淀粉羥乙酸鈉、22g膠體二氧化硅和22g硬脂酸鎂。勻化后，將最終的混合物壓制成單重975mg/片。
然后將所得片劑用聚甲基丙烯酸酯或纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯和增塑劑進行膜包衣，以提供胃耐受性。
這些片劑在胃內和部分在腸內持續一定時間之后的溶解情況提供如下釋放在第一小時內不超過30％，在兩小時內不超過50％，在四小時內不超過70％，在八小時內不超過90％。
實施例4在造粒/捏和機內加入1100g 5-氨基水楊酸、10g巴西棕櫚蠟和20g硬脂酸。
分別向勻化/造粒機內裝入10g聚丙烯酰胺、39.5g微晶纖維素和22g膠體二氧化硅，得到均勻的固體混合物，將其放置在混合機內，其中活性成分已被造粒和勻化。將49.5g羥丙基甲基纖維素與12g藻酸鈉充分混合，然后加入5g碳酸鈣、34.5g微晶纖維素和11g硬脂酸鎂。將混合物勻化，然后壓制成最終單重1194mg/片。然后將所得片劑用聚甲基丙烯酸酯或纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯和增塑劑進行膜包衣，以提供胃耐受性。
這些片劑在胃內和部分在腸內持續一定時間之后的溶解情況提供如下釋放在第一小時內不超過35％，在兩小時內不超過50％，在四小時內不超過70％，在八小時內不超過90％。
實施例5在混合機內加入1200g 5-氨基水楊酸、10g巴西棕櫚蠟和20g硬脂酸，加熱直至均勻分散，然后冷擠壓成小的顆粒或者直接在高速率混合機內造粒。
將所得顆粒裝入混合機，然后按順序加入70g羥丙基甲基纖維素和20g淀粉羥乙酸鈉。
在第一個混合步驟之后，加入80g碳酸鈉和5g硬脂酸鎂。將最終混合物勻化，然后壓制成單重1375mg/片。
然后將所得片劑用聚甲基丙烯酸酯或纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯和增塑劑進行膜包衣，以提供胃耐受性。
這些片劑在胃內和部分在腸內持續一定時間之后的溶解情況提供如下釋放在第一小時內不超過30％，在兩小時內不超過50％，在四小時內不超過70％，在八小時內不超過90％。
權利要求
1.含有5-氨基水楊酸作為活性成分的控釋口服藥物組合物，包含a)內部親脂性基質，由熔點低于90℃的物質組成，其中所述活性成分至少部分分散于所述基質中；b)外部親水性基質，其中分散有所述親脂性基質；其中所述組合物在浸沒于模擬腸液中8小時后釋放至多90％的活性劑。
2.權利要求1的組合物，其中所述親脂性基質的熔點為40℃-90℃。
3.權利要求1的組合物，其中所述活性成分在所述親脂性基質中的重量含量為5-95％。
4.權利要求1的組合物，其中親脂性基質與親水性基質的重量比率為100∶0.05至100∶20。
5.權利要求1的化合物，其中所述親水性基質是形成水凝膠的化合物。
6.權利要求1的組合物，其中該親脂性基質由選自如下的化合物組成不飽和和/或氫化的脂肪酸、它的鹽、酯或酰胺，脂肪酸單-、二-或三-甘油酯，蠟，神經酰胺，膽固醇衍生物。
7.權利要求5的組合物，其中所述形成水凝膠的化合物選自丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、羥基烷基纖維素、羧基烷基纖維素、多糖、糊精、果膠、淀粉與衍生物、藻酸、天然或合成的樹膠。
8.權利要求1-7任一項的組合物，進一步含有胃耐受性外部包衣。
9.權利要求1-8任一項的組合物，其中5-氨基水楊酸在模擬腸液中的釋放如下在浸沒1小時后釋放總量的至多30％；在浸沒2小時后釋放總量的至多55％；在浸沒4小時后釋放總量的至多70％；在浸沒8小時后釋放總量的至多90％。
10.權利要求1-8任一項的組合物，其中5-氨基水楊酸在模擬腸液中的釋放如下在浸沒1小時后釋放少于總量的30％；在浸沒4小時后釋放少于總量的60％；在浸沒8小時后釋放少于總量的90％。
11.含有5-氨基水楊酸作為活性成分的控釋口服藥物組合物，包含內部親脂性基質，其選自不飽和和/或氫化的脂肪酸、它的鹽、酯或酰胺，脂肪酸單-、二-或三-甘油酯，蠟，神經酰胺，膽固醇衍生物，其中所述活性成分至少部分分散于所述基質中；外部親水性基質，其選自丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、羥基烷基纖維素、羧基烷基纖維素、多糖糊精、果膠、淀粉與衍生物、藻酸、天然或合成的樹膠，其中分有所述親脂性基質；以及胃耐受性外部包衣，其中所述活性成分在所述親脂性基質中的重量含量為5-95％，親脂性基質與親水性基質的重量比率為100∶0.05至100∶20，所述活性成分在所述親脂性基質中的重量含量為5-95％，并且所述組合物在浸沒于模擬腸液中8小時后釋放至多90％的活性劑。
全文摘要
含有5－氨基水楊酸作為活性成分的控釋口服藥物組合物，包含a)內部親脂性基質，由熔點低于90℃的物質組成，其中至少部分包容有活性成分；b)外部親水性基質，其中分散有親脂性基質；c)可選的其他賦形劑。
文檔編號A61P1/04GK1720919SQ200510083379
公開日2006年1月18日 申請日期2000年6月8日 優先權日1999年6月14日
發明者R·維拉, M·帕德拉尼, M·阿加尼, L·弗薩蒂 申請人:科斯默股份公司