專利名稱：：一種阿奇霉素混懸顆粒及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種阿奇霉素混懸顆粒及其制備方法，屬于醫藥
技術領域：
。阿奇霉素為類白色結晶性粉末、無臭、味苦、微有引濕性，酸性條件下較易分解。其化學名稱為(2R，3S，4R，5R，8R，IOR，IIR，12S，13S，14R)-13-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-a-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羥基-3,5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲氨基)-卩-0-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮雜環十五垸-15-酮。其結構式如下分子式C38H72N2012分子量749.00阿奇霉素的研制開發始于20世紀50年代初期的紅霉素的發現，是臨床上最常用的抗感染藥，對多種敏感菌株引起的感染，治療效果很好。紅霉素在臨床應用已數十年。但因其對酸不穩定，血濃度低、劑量大，對肝臟有毒性等特點，所以有關科學家通過改造其化學結構，開發一系列新的大環內酯類衍生物。阿奇霉素具有對酸穩定、半衰期長，而且感染部位組織及細胞內藥物濃度高、療效顯著，安全性和耐受性好等優點。阿奇霉素通過抑制核糖體50s亞基蛋白質表面而達到抗菌作用。對G-球菌、G-
背景技術：
桿菌及厭氧菌有較強的抗菌作用。對卡他布氏球菌、淋病奈瑟球菌、沙門菌、志賀菌、肺炎桿菌、彎曲桿菌、流感桿菌、嗜肺軍團菌、產氣夾膜梭菌及厭氧球菌的抗菌作用也較紅霉素強。對出血敗血性巴斯德菌、耶爾森菌、肺炎支原體、鸚鵡熱衣原體、霉素螺旋體、包柔螺旋體以及組織內阿米巴等也有明顯作用。阿奇霉素對某些細菌還有明顯的殺菌作用。實驗表明，阿奇霉素4小時內能快速殺滅99.9%的流感嗜血桿菌，能殺滅肺泡巨嗜細胞內的嗜肺軍團菌，而紅霉素只具有抑菌作用。從動物感染模型觀察到，在高濃度時阿奇霉素對肺炎球菌、肺炎桿菌、流感桿菌及大腸桿菌等均呈現體內殺菌活性。與其他大環內酯類比較，阿奇霉素具有高度的抗流感桿菌、卡他莫拉菌的活性，易進入組織及中性粒細胞、巨噬細胞等吞噬細胞內，1日1次連用3日即可，高齡者和腎功能障礙時仍可按常規劑量給藥，很少像其他大環內酯類那樣與別的藥物有相互作用等特點。阿奇霉素在治療上、下呼吸道感染疾病中發揮重要作用。阿奇霉素在歐美肺炎診治指南中作為首選藥物，在日本的社區獲得性肺炎診治指南中則作為非典型肺炎的首選藥物。阿奇霉素可被巨噬細胞攝取并在細胞中聚集，但阿奇霉素不會破壞巨噬細胞的功能，巨噬細胞將阿奇霉素運送到感染部位，從而導致組織中的藥物濃度是血清中藥物濃度的100倍以上。普通制劑第一天服用0.5g阿奇霉素，以后每天服用0.25g阿奇霉素，第五天的血藥濃度低于一次性服用2.0g阿奇霉素第五天的血藥濃度。一種高劑量緩釋口服阿奇霉素制劑可廣泛用于單劑量阿奇霉素治療，并因此明顯改善給藥的順應性和方便性，是一種具有臨床意義的制劑。中國專利申請200510061861.1中公開了一種適合吞咽困難病人應用、穩定性更好、吸收好、起效快、生物利用度高的阿奇霉素干混懸劑，該干混懸劑中包括阿奇霉素0.120%，潤滑助流劑110%，pH值調節劑0.110X，高分子粘合劑1040%、甜味劑5085%和芳香矯味劑0.515%。中國專利申請200610091077.乂中公開了一種阿奇霉素緩釋干混懸劑及其制備方法，該申請中所述的阿奇霉素緩釋微球是用噴霧干燥法制備而成；其中包裹藥物阿奇霉素的囊材可采用藥用高分子粘性材料或高分子難溶性藥用輔料，如明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鹽、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或丙烯酸聚合物等；優選為丙烯酸聚合物類。該申請的高劑量緩釋口服阿奇霉素的干混懸劑，明顯改善了給藥的順應性和方便性、生物利用度高。深圳致君制藥有限公司在中國專利申請200610157604.2中公開了一種阿奇霉素樹脂口服混懸液及其制備方法，各組分的重量體積比組分為每100毫升含阿奇霉素0.254.0克，離子交換樹脂0.58.0克，其余為水。其制備方法將阿奇霉素，無機酸或/和有機酸，加入純化水；加入離子交換樹脂，得混合液；將助懸劑、表面活性劑和純化水制成混懸介質，加入金屬離子絡合劑、防腐劑、矯味劑及著色劑，混勻；加入混合液。本發明與現有技術相比，將阿奇霉素與離子交換樹脂進行離子交換反應，形成藥物樹脂復合物，離子交換樹脂很好地掩蔽了其中的藥物活性成分阿奇霉素的苦味，使其具有良好的口感，而且制備方法簡單，采用普通制劑設備即可，適合于工業化生產。輝瑞產品公司在中國專利申請200480020329.9中公開了一種用于口服混懸液的粉末，以及由其制備的口服混懸液，其包含非二水合阿奇霉素和穩定阿奇霉素轉化的賦形劑，其中所述賦形劑降低了當處于混懸液中時阿奇霉素由一種形式向另一形式的轉化。該專利申請中還涉及在口服混懸液中降低非二水合阿奇霉素形式轉化的方法，其是通過添加降低含水載體表面張力的降低表面張力賦形劑。而且，本專利申請進一步涉及降低非二水合阿奇霉素轉化的方法，其是通過在沒有調味的口服混懸液中增加口服混懸液的粘度，以及在有調味的口服混懸液中降低口服混懸液的粘度。200410034010.3公開了一種阿奇霉素顆粒，其原料為阿奇霉素，輔料為微晶纖維素、羥丙纖維素、交聯PVP。其制備方法為(1)稱取阿奇霉素、微晶纖維素、低取代基纖維素、交聯PVP分別過篩80-100目篩，混勻；(2)用5。/。PVP水溶液制成軟材后，過24-40目篩制成顆粒；(3)置顆粒于40-60'C，通風干燥2-4小時；(4)過24-40目篩整粒，即得阿奇霉素顆粒。本發明人發現，用5%PVP水溶液制軟材的過程中阿奇霉素團聚嚴重，混懸均勻性、顆粒成型性和穩定性都不好，且不能有效地掩蓋藥阿奇霉素的苦味，口感不好，病人的用藥依從性差。目前常用的口服阿奇霉素劑型有片劑、膠囊劑、顆粒劑等。片劑和膠囊劑不適合兒童、老年人和吞咽困難的病人服用，且對兒童來講，服用時劑量不夠準確；顆粒劑和干混懸劑雖適合兒童、老年人和吞咽困難的病人服用，但由于大環內酯類抗生藥多味道極苦，雖在制劑時加以矯味，但仍不能有效地掩蓋藥物的苦味，因而病人的用藥依從性差。另外，對于疏水性的阿奇霉素，其混懸液中微粒分散度大，體系處于不穩定狀態，因而其混懸均勻性和穩定性較差。混懸顆粒是近年來發展起來的一種速效制劑，由于其特有的優勢，已越來越受到人們的關注。混懸顆粒，系指難溶性藥物與適宜輔料制成一定粒度的干燥顆粒劑。臨用時加水或其它適宜的液體振搖即可分散成混懸液供口服。混懸顆粒要求溶于水或其它適宜的液體后混懸均勻、穩定性好、口感良好。此外，由于阿奇霉素微有引濕性，在阿奇霉素混懸顆粒劑的處方設計時還需要考慮改善阿奇霉素的引濕性、制劑成型性等。因此，如何能夠有效地掩蓋苦味以確保患者的服藥依從性、提高混懸顆粒的混懸均勻性和穩定性、改善阿奇霉素混懸顆粒的引濕性及制劑成型性是制備口服阿奇霉素混懸顆粒劑的關鍵問題。中國專利申請200510061861.1雖然公開了使用甜味劑和芳香劑來掩蓋苦味以確保患者的服藥依從性以及使用高分子粘合劑來增強阿奇霉素干混懸劑的穩定性的方法，但是，并沒有教導或暗示阿奇霉素混懸顆粒劑中如何有效地掩蓋苦味以確保患者的服藥依從性、提高混懸顆粒的混懸均勻性和穩定性的方法，現有技術中也沒有提供適于掩蓋苦味以確保患者的服藥依從性、提高混懸顆粒的混懸均勻性和穩定性的阿奇霉素混懸顆粒劑的輔料及其用量，更沒有提供任何有關適于改善阿奇霉素引濕性、制劑成型性的輔料及其用量。有鑒于此，特提出本發明。
發明內容本發明的主要目的在于提供一種口感好、能夠有效地掩蓋阿奇霉素的苦味、確保患者的服藥依從性以及混懸均勻性和穩定性均很好的阿奇霉素混懸顆粒，且本發明所提供的阿奇霉素混懸顆粒能有效地改善阿奇霉素的引濕性及制劑成型性，流動性好。為了清楚的說明本發明，以下先就本發明的思路進行一些說明。本發明所述的混懸顆粒，系指難溶性藥物與適宜輔料制成一定粒度的干燥顆粒劑。臨用時加水或其它適宜的液體振搖即可分散成混懸液供口服。混懸顆粒在制備過程中常加入蔗糖、薄荷、食用香精等以調整口味，適合于小兒服用，對于崩解困難的藥物制成混懸顆粒可有利于吸收。技術要求(1)口感、粒度均勻良好；(2)溶解性和分散性能良好；(3)其它應符合顆粒劑項下通則要求。由于混懸顆粒要求溶于水或其它適宜的液體后混懸均勻、穩定性好、口感良好、對口腔粘膜無刺激性。因此對輔料種類及其性能的選擇是制備混懸顆粒的關鍵。對于疏水性的阿奇霉素，其混懸液中微粒分散度大，故體系處于不穩定狀態。而增加介質的黏度可降低微粒的沉降速度，提高混懸液的穩定性。另外，阿奇霉素具有非常苦的味道，需要合適的調味劑以確保患者順應性并減少吞咽后的嘔吐。而且，阿奇霉素微有引濕性，在具體的處方設計及工藝設計時需要考慮改善阿奇霉素的引濕性及制劑成型性。基于所述考慮，本發明提供一種混懸均勻、穩定性好、制劑成型性好、口感好、確保患者服藥順應性的阿奇霉素混懸顆粒。本發明所提供的阿奇霉素混懸顆粒的組分如下阿奇霉素蔗糖淀粉甘露醇甜菊素95%乙醇椰子香精適量優選的，本發明所提供的阿奇霉素混懸顆粒的組分如下:100-250重量份500-1250重量份60-150重量份16-40重量份20-50重量份適量100-200重量份500-1000重量份60-120重量份16-32重量20-40重量阿奇霉素蔗糖淀粉甘露醇甜菊素95%乙醇椰子香精在本發明中，阿奇霉素的苦味通過調味劑的組成來掩蔽。本發明所用矯味劑甜菊素和椰子香精使本發明制劑產生香甜悅人的口感，椰子香精氣味芳香，使用有減少苦味在口腔中停留時間的作用，而且矯味劑不但起到了矯味的重要作用，還起到了較強的掩味作用，掩蓋了阿奇霉素的不良苦味，極大的改善了混懸顆粒的口感，因而本發明的阿奇霉素混懸顆粒特別容易提高患者服藥依從性。本發明中還添加了藥學上常用的輔料蔗糖和甘露醇，不僅可以起到調味的作用，而且在將本發明的制劑在溶于水或其它適宜的液體后還能夠增加介質的黏度，而增加介質的黏度可降低微粒的沉降速度，提高混懸液的穩定性。本發明中，95%乙醇用做粘合劑，其用量只要能滿足原輔料能達到制軟材的量即可，這一點為本領域技術人員都能想到的。此外，本發明中選用吸濕性較好的淀粉為填充劑，有效的改善了阿奇霉素的引濕性問題，所得制劑的成型性好。更重要的是，現有技術中在制備阿奇霉素顆粒劑和干混懸劑時通常都從改善口感、掩蓋阿奇霉素的苦味及提高混懸液的穩定性方面入手，但阿奇霉素本身所具有引濕性而帶來的顆粒成型性卻難以解決。鑒于以上缺陷，本發明處方設計時主要考慮改善阿奇霉素的不良味覺，在具體的處方及工藝設計時考慮改善阿奇霉素的引濕性及制劑成型性、混懸性等方面，并從各處方及其工藝所得的顆粒劑的口感、顆粒成型性、流動性、混懸性等方面對處方進行了篩選。篩選試驗如下表1、表2和表3所示(表1、表2和表3中的用量均為每1000袋的用量)表1.處方篩選試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2.粘合劑篩選試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表3.輔料用量篩選試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>從上表可以看出，按本發明的處方制備的阿奇霉素混懸顆粒不僅口感好，其成型性、流動性、混懸性均較現有技術好，還有效地解決了引濕性問題。本發明的另一目的在于提供本發明所述的阿奇霉素混懸顆粒的制備方法，其特征在于所述的方法包括將阿奇霉素、蔗糖、甘露醇分別粉碎、過篩，再將淀粉過篩，然后混合制粒、干燥、整粒、包裝。上述制備方法中，所述的阿奇霉素、蔗糖、甘露醇過100目篩，所述的淀粉過120目篩。篩分的目的是為了獲得有較均勻粒度的物料。這對藥品質量以及制劑生產的順利進行都有重要的意義。在混合、制粒、壓片等單元操作中篩分對混合度、粒子的流動性、充填性、片重差異等都有明顯的影響。本發明中先將原、輔料粉碎、過篩后再混合，可以使原、輔料分布均勻，混合更均勻，從而提高了混合均勻性、分散性以及溶解性。上述混合為先干混再濕混。混合操作以含量均勻一致為目的。混合結果影響制劑的外觀質量及內在質量。混合不好會出現斑點，崩解時限、強度不合格，影響藥效等，混合不均勻造成主藥含量不均勻，對生物利用度及治療效果都帶來極大的影響。本發明中先干混再濕混，使原輔料混合得更加均勻，主藥含量更均勻，從而使其顆粒的分散性能和溶解性能更好。其中所述的干混為密封干混。由于混合的原輔料均為粉末狀，因此會產生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定污染。本發明中在密封的條件下干混，減少了粉末飛揚，有利于勞動保護。上述的干燥為干燥至水分含量《4%。所述的干燥可采用藥學上常用的干燥方法，優選采用在沸騰干燥器內干燥。干燥是制劑生產中不可缺少的單元操作。干躁的目的在于使物料便于加工、運輸、貯藏和使用，保證藥品的質量和提高藥物的穩定性。本發明所述的干燥優選在沸騰干燥器內干燥至水分含量《4%，這樣不僅可以使物料達到較佳的干燥效果，水分含量達到標準，而且還可以有效地防止粘連現象。優選的制備方法包括如下步驟(1)稱取處方量的原、輔料，將阿奇霉素、蔗糖、甘露醇分別粉碎、過扁目篩，淀粉過120目篩，得到原、輔料粉末；(2)將上步所得的原輔料粉末置于混合機內密封干混5-15分鐘，加入95%乙醇，濕混30150秒制軟材，制粒，得到濕顆粒；(3)將上步所制得的濕顆粒均勻置于沸騰干燥器內干燥至水分含量《4%，得到干顆粒；(4)將干顆粒和椰子香精加入整粒機整粒，過1440目篩，檢驗合格后根據含量確定裝量進行包裝即得本發明的混懸顆粒。上述方法中的步驟(2)是在環境溫度不超過25。C、相對濕度不超過40%的條件下進行的。阿奇霉素微有引濕性，制粒困難。雖然引濕性較小，本領域的技術人員往往忽略不予考慮，但如果制粒過程中的環境溫度過高、濕度過高都會引起阿奇霉素受潮，使得其制劑成型性不好。本發明人經過大量的試驗，對環境條件進行調整，得到了適于本發明產品阿奇霉素混懸顆粒制粒的環境溫度和濕度，很好的解決了引濕性帶來的制劑成型性問題。本發明提供了適合阿奇霉素混懸顆粒的藥用輔料及其用量，其中所用矯味劑甜菊素和椰子香精使本發明制劑產生香甜悅人的口感，而且矯味劑不但起到了矯味的重要作用，還起到了較強的掩味作用，掩蓋了阿奇霉素的不良苦味，極大的改善了混懸顆粒的口感，因而本發明的阿奇霉素混懸顆粒特別容易提高患者服藥依從性；本發明中添加了藥學上常用的輔料蔗糖和甘露醇，不僅可以起到調味的作用，而且在將本發明的制劑溶于水或其它適宜的液體后還能夠增加介質的黏度，而增加介質的黏度可降低微粒的沉降速度，提高混懸液的穩定性，因而本發明的阿奇霉素混懸顆粒在加水或其它適宜的液體后形成的混懸液的穩定性較好。此外，本發明所提供的制備方法中對篩分、干燥都進行了嚴格的工藝控制，確保了阿奇霉素混懸顆粒的粒度、分散性能和溶解性能及水分含量均達到良好。本發明所提供的阿奇霉素混懸顆粒處方及工藝不僅很好的改善了口感，提高了阿奇霉素的混懸均勻性和穩定性，還改善了阿奇霉素的引濕性，所得顆粒的成型性良好。具體實施方式以下為本發明的具體實施方式，限制本發明。1、規格0.lg2、處方淀粉甘露醇甜菊素95%乙醇所述的實施例是為了進一步描述本發明而不是實施例1100g500g60g16g20g椰子香精適量ij^iooo袋^^3、制備過程(1)稱取處方量的原、輔料，將阿奇霉素、蔗糖、甘露醇分別粉碎、過ioo目篩，淀粉過120目篩，得到原、輔料粉末；(2)將上步所得到的原輔料粉末置于混合機內密封干混10分鐘，加入95%乙醇，濕混30秒制軟材，在環境溫度25'C、相對濕度45%的條件下制粒，得到濕顆粒；(3)將上步所制得的濕顆粒均勻置于沸騰干燥器內，調節進風溫度60'C，干燥40分鐘，水分含量為3.5%，然后停機，清濾袋，放料，得到干顆粒；(4)將干顆粒和椰子香精加入整粒機整粒，過14目篩，檢驗合格后根據含量確定裝量進行包裝即得本發明的混懸顆粒。實施例21、規格0.25g2、處方阿奇霉素250g蔗糖1250g淀粉150g甘露醇40g甜菊素50g95%乙醇適量椰子香精適量ij^1000袋3、制備過程(1)稱取處方量的原、輔料，將阿奇霉素、蔗糖、甘露醇分別粉碎、過IOO目篩，淀粉過120目篩，得到原、輔料粉末；(2)將上步所得的原輔料粉末置于混合機內密封干混5分鐘，加入95%乙醇，濕混150秒制軟材，在環境溫度2(TC、相對濕度25%的條件下制粒，得到濕顆粒；(3)將上步所制得的濕顆粒均勻置于沸騰干燥器內，調節進風溫度70'C，干燥50分鐘，水分含量為4%，然后停機，清濾袋，放料，得到干顆粒；(4)將干顆粒和椰子香精加入整粒機整粒，過40目篩，檢驗合格后根據含量確1、處方:阿奇霉素蔗糖淀粉甘露醇甜菊素95%乙醇椰子香精200g1000g120g32g40g制成1000袋2、制備過程(1)稱取處方量的原、輔料，將阿奇霉素、蔗糖、甘露醇分別粉碎、過ioo目篩，淀粉過120目篩，得到原、輔料粉末；(2)將上步所得的原輔料粉末置于混合機內密封干混15分鐘，加入95%乙醇，濕混100秒制軟材，制粒，得到濕顆粒；(3)將上步所制得的濕顆粒均勻置于沸騰干燥器內，調節進風溫度65'C，干燥45分鐘，水分含量為3.8%，然后停機，清濾袋，放料，得到干顆粒；(4)將干顆粒和椰子香精加入整粒機整粒，過20目篩，檢驗合格后根據含量確定裝量進行包裝即得本發明的混懸顆粒。實施例41、處方:淀粉甘露醇180g800g80g30g25g95%乙醇椰子香精制成1000袋2、制備過程(1)稱取處方量的原、輔料，將阿奇霉素、蔗糖、甘露醇分別粉碎、過ioo目篩，淀粉過120目篩，得到原、輔料粉末；(2)將上步所得的原輔料粉末置于混合機內密封干混10分鐘，加入95%乙醇，濕混80秒制軟材，制粒，得到濕顆粒；(3)將上步所制得的濕顆粒在65'C的條件下干燥40分鐘，水分含量為3.5%，然后得到干顆粒；(4)將干顆粒和椰子香精加入整粒機整粒，過18目篩，檢驗合格后根據含量確定裝量進行包裝即得本發明的混懸顆粒。以下通過實驗例和比較例來說明本發明產品阿奇霉素混懸顆粒的有益效果。[試驗例1]阿奇霉素混懸顆粒的溶解性和分散性測試根據中國藥典2005年版二部附錄IXE第二法(雙篩分法)的要求，一號篩上物和五號篩下物的總和不得超過供試量的15%，上述顆粒劑樣品檢查結果均符合藥典規定，從而可充分保證顆粒劑粒徑的均一性，不使顆粒因受潮結塊或在運輸和貯存中粉碎而影響質量。取上述顆粒劑樣品10g，加熱水200ml，攪拌5min，觀察本品溶化性，檢査結果表明樣品全部溶化，未見異物。符合中國藥典2005年版二部附錄IN規定。上述制備的可溶性阿奇霉素混懸顆粒能夠完全分散或溶解在水中，從而可保證顆粒劑的生物利用度，方便患者服用。[試驗例2]本發明阿奇霉素混懸顆粒劑穩定性考察根據中國藥典2000年版二部關于藥物穩定性試驗指導原則的規定，對本發明實施例1和按照200510061861.1的方法所制備的阿奇霉素混懸顆粒在溫度、濕度影響下，隨時間變化的規律進行考察，從而對其穩定性進行了比較。一、加速試驗取本發明實施例1和按照200510061861.1的方法所制備的阿奇霉素混懸顆粒，按市售包裝，在溫度4(TC土2。C，相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。在試驗期間第O個月、第1個月、2個月、3個月、6個月末各取樣一次，按穩定性重點考察項目進行檢測。檢測結果見表l。表1.本發明與現有技術的阿奇霉素干混懸劑加速試驗穩定性考察結果比較，\目時\間\性狀賴粒度微生物限度檢查ABABABAB0個月白色顆粒，氣芳香，味甜白色顆粒，氣芳香，味甜100.3%100.1%合格合格細菌180個/g，霉菌〈10個/g，控制菌、活螨未檢出細菌200個/g，霉菌〈10個/g，控制菌、活螨未檢出1個月白色顆粒，氣芳香，味甜白色顆粒，氣芳香，味甜100.2%99.8%合格合格細菌100個/g，霉菌〈10個/g，控制菌、活螨未檢出細菌180個/g，霉菌〈10個/g，控制菌、活螨未檢出2個月白色顆粒，氣芳香，味甜白色顆粒，氣芳香，味甜100.1%99,9%合格合格細菌170個/g，霉菌〈10個/g，控制菌、活螨未檢出細菌190個/g，霉菌〈10個/g，控制菌、活螨未檢出3個月白色顆粒，氣芳香，味甜白色顆粒，氣芳香，味甜99,9%99.7%合格合格細菌160個/g，霉菌〈10個/g，控制菌、活螨未檢出細菌100個/g，霉菌〈10個/g,控制菌、活螨未檢出6個月白色顆粒，氣芳香，味甜白色顆粒，氣芳香，味甜100.0%99.4%合格合格細菌175個/g，霉菌〈10個/g，控制菌、活螨未檢出細菌180個/g，霉菌〈10個/g，控制菌、活螨未檢出注A和B分別為本發曰,弓的阿奇li素混懸顆粒和現有技術的阿奇霉素干混懸布試驗結論本發明阿奇霉素混懸顆粒加速試驗穩定，在溫度4(TC士2'C，相對濕度75%±5%的條件下放置6個月，各項指標均與試驗前無顯著變化。說明本發明阿奇霉素混懸顆粒穩定性良好。與現有技術的阿奇霉素干混懸劑相比，其穩定性優于現有技術。二、長期試驗長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行。取本發明實施例1和200510061861.1的方法所制備的阿奇霉素混懸顆粒，按市售包裝，在溫度25°C±2°C，相對濕度60%±10%的條件下放置觀察。在試驗期間第3個月、6個月、9個月、12個月、18個月末各取樣一次，按穩定性重點考察項目進行檢測。其檢測結果見表2。表1.本發明與現有技術的阿奇霉素干混懸劑長期試驗穩定性考察結果比較<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>注A和B分別為本發明的阿奇霉素混懸顆粒和現有技術的阿奇霉素干混懸劑試驗結論由以上數據表明，本發明阿奇霉素混懸顆粒在長期試驗中，各項指標均與試驗前無顯著差異，質量穩定，且與現有技術的阿奇霉素干混懸劑相比，穩定性更好。權利要求1、一種阿奇霉素混懸顆粒，其特征在于所述的混懸顆粒的組分如下阿奇霉素100-250重量份蔗糖500-1250重量份淀粉60-150重量份甘露醇16-40重量份甜菊素20-50重量份95％乙醇適量椰子香精適量。2、根據權利要求l所述的阿奇霉素混懸顆粒，其特征在于所述的混懸顆粒的組分如下阿奇霉素100-200重量份蔗糖500-1000重量份淀粉60-120重量份甘露醇16-32重量甜菊素20-40重量95%乙醇適量椰子香精適量。3、權利要求1或2所述的阿奇霉素混懸顆粒的制備方法，其特征在于所述的方法包括將阿奇霉素、蔗糖、甘露醇分別粉碎、過篩，再將淀粉過篩，然后混合制粒、干燥、整粒、包裝。4、根據權利要求3所述的阿奇霉素混懸顆粒的制備方法，其特征在于所述的阿奇霉素、蔗糖、甘露醇過100目篩，所述的淀粉過120目篩。5、根據權利要求4所述的阿奇霉素混懸顆粒的制備方法，其特征在于所述的混合為先干混再濕混。6、根據權利要求5所述的阿奇霉素混懸顆粒的制備方法，其特征在于所述的干混為密封干混。7、根據權利要求6所述的阿奇霉素混懸顆粒的制備方法，其特征在于所述的干燥為干燥至水分含量《4%。8、根據權利要求7所述的阿奇霉素混懸顆粒的制備方法，其特征在于所述的方法包括如下步驟1)稱取處方量的原、輔料，將阿奇霉素、蔗糖、甘露醇分別粉碎、過100目篩，淀粉過120目篩，得到原、輔料粉末；2)將上步所得的原輔料粉末置于混合機內密封干混5-15分鐘，加入95%乙醇，濕混30150秒制軟材，制粒，得到濕顆粒；3)將上步所制得的濕顆粒均勻置于沸騰干燥器內干燥至水分含量《4%，得到干顆粒；4)將干顆粒和椰子香精加入整粒機整粒，過1440目篩，檢驗合格后根據含量確定裝量進行包裝即得。9、根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于所述方法中的步驟2)是在環境溫度不超過25°C、相對濕度不超過40%的條件下進行的。全文摘要本發明涉及一種阿奇霉素混懸顆粒及其制備方法。本發明中選用合適的輔料種類及其用量、應用合適的制備方法制備阿奇霉素混懸顆粒。本發明所提供的阿奇霉素混懸顆粒，其特征在于所述的阿奇霉素混懸顆粒的組分為阿奇霉素100-250重量份、蔗糖500-1250重量份、淀粉60-150重量份、甘露醇16-40g重量份、甜菊素20-50重量份、95％乙醇適量和適量的椰子香精。本發明所提供的阿奇霉素混懸顆粒口感好、能夠有效地掩蓋阿奇霉素的苦味、確保患者的服藥依從性、混懸均勻性、制劑成型性和穩定性好。文檔編號A61K9/14GK101219116SQ200810009179公開日2008年7月16日申請日期2008年2月4日優先權日2007年8月14日發明者劉保起,宋良偉,李明華申請人:山東羅欣藥業股份有限公司