專利名稱：復方氯吡格雷紅曲提取物藥物制劑及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種復方藥物組合物，特別是涉及含有有效量的紅曲提取物和至少一種抗血小板凝聚藥物組成的藥物組合物，必要時還可加入適量的保肝藥物，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
背景技術：
紅曲作為中藥材收載于《中華人民共和國藥典》、《中藥大辭典》。描述紅曲異名赤曲，是由紅曲霉接種于大米上經發酵制備而成的。近年來，國內外有關學者對紅曲的研究不斷深入，發現了紅曲中的有效成分主要有膽固醇合成抑制劑(洛伐他汀)、不飽和脂肪酸類、醇類及酯類化合物、多種色素、降血壓物質(GABA)、抗腐敗菌物質(莫那可林K)、天然抗氧化劑如dimemmicac5d和黃酮酚、降血糖及其他尚待鑒定的生理活性物質。
我國在對天然降脂紅曲的研究始于上世紀80年代，地奧制藥公司第一個推出了有洛伐他汀的紅曲為單味成份的調脂新藥——脂必妥片。隨后北大維信又開發出以含有洛伐他汀化合物的紅曲提取物為主要成分的藥物——血脂康膠囊。
這兩種藥物的主要成分均含有洛伐他汀的紅曲提取物。具有一些突出特點，特別是與單純的洛伐他汀相比，在含相同洛伐他汀劑量的情況下，紅曲具有更強的降脂綜合療效，還可降低長期服用他汀類降脂藥物而可能產生的毒副作用，其效價比較符合我國國情。紅曲提取物被認為是有很前途的降脂物質。大量的臨床研究表明紅曲提取物能降低總膽固醇、降低低密度脂蛋白膽固醇、降低血清甘油三酯、降低動脈粥樣硬化指數，升高高密度脂蛋白膽固醇，從而有效治療冠心病、腦中風等心腦血管疾病和與高血脂相關的疾病，如糖尿病、腎病綜合癥及脂肪肝。該藥服用安全性高，且毒副作用小，臨床應用時偶有患者出現血清谷丙轉氨酶輕度升高，丙氨酸轉氨酶/天冬氨酸轉氨酶超過正常上限3倍(0.06％)和磷酸肌酸激酶輕度升高(0.12％)的情況，但停藥后，均可恢復到用藥前水平。紅曲提取物中不僅含有莫那可林K，還含有輔酶Q，能減少他汀類藥物類似的副作用。
目前國內已經有多家藥廠生產紅曲提取物的原料藥。紅曲提取物原料藥的制備方法多，市場有售。本發明使用的紅曲提取物是北大維信生物科技公司從特制的中藥紅曲與大米發酵產物中提取而成的藥物原料產品，其洛伐他汀含量為15～20mg/g；不飽和脂肪酸總量80％以上。
抗血小板凝聚藥物能夠抑制血小板的釋放(如腎上腺素、膠原和凝血酶等引起的釋放)和聚集，延長出血時間，減少血栓形成，還可抑制膽固醇的生物合成，降低低密度脂蛋白膽固醇。氯吡格雷為一主要的抗血小板聚集藥物，國內外均已經上市。抑制二磷酸腺苷并與血小板二磷酸腺苷受體結合，從而通過改變糖蛋白GPIIb/IIIa而防止血小板聚集；選擇性地抑制二磷酸腺苷誘導的血小板聚集和二磷酸腺苷參與的其它激動作用的增強；抑制血小板粘附和聚集于受損傷的內皮下層。氯吡格雷須經生物轉化后，雖不能抑制磷酸二酯酶的活性，但可通過阻斷由釋放的二磷酸腺苷引起的血小板活化的擴增來發揮抑制血小板的聚集的作用，而且這種抑制作用是呈劑量依賴性的。
聯苯雙酯是人工合成五味子丙素的一種中間體，可減輕血清丙氨酸基轉移酶升高對肝功能的影響，還能增強肝臟的解毒功能，促進干細胞再生的功能。
目前臨床上，主要針對癥狀進行單純性的抗血栓，或單純性的降血脂治療，但其療效都很不理想。為解決用藥安全，方便，有效，減少副作用的問題，本發明提供了氯吡格雷和紅曲提取物組成的復方藥物組合物。但為了確保用藥安全，還可向復方制劑中添加至少一種保肝藥物，從而使肝臟損傷的發生率降至最低。
本發明的藥物組合物，含有多種有效成分紅曲提取物和抗血小板凝聚藥物，必要時加入適量的保肝藥物，既能降低膽固醇，又可抗血小板凝集，緩解動脈粥樣硬化，而且還具有改善肝臟功能的綜合療效。

發明內容
本發明提供了一種藥物組合物，該組合物中含有有效量的紅曲提取物和至少一種抗血小板凝聚藥物，根據需要還可加入至少一種保肝藥物。
本發明的藥物組合物，其中含有的紅曲提取物，購買于北大維信生物科技公司；抗血小板凝聚藥物選自阿司匹林、曲克蘆丁、雙嘧達莫、氯貝丁酯、噻氯匹定、磺吡酮、西洛他唑、吲哚布芬、氯吡格雷、奧扎格雷、依前列醇、貝前列素或達唑氧苯，優選的是氯吡格雷；保肝藥物選自聯苯雙酯、三磷酸腺苷二鈉、肌苷、肝泰樂、二氯醋酸二異丙胺或具有保肝作用的維生素，優選的是聯苯雙酯。
本發明的組合物，是以單位劑量的藥物制劑形式存在的，單位劑量的藥物制劑中含有30～150mg的抗凝血藥物，如100～500mg的紅曲提取物和氯吡格雷30～150mg。
本發明的組合物，單位劑量的藥物制劑中優選的是含有200～300mg的紅曲提取物和50～100mg的氯吡格雷。
本發明的組合物，最優選的單位劑量的制劑各成分的含量組合見表1。
表1 復方氯吡格雷紅曲提取物的組合劑量表 本發明的組合物中還可含有至少一種保肝藥物，優選的是聯苯雙酯，單位劑量的藥物制劑中含有10～50mg聯苯雙酯，優選的為10～30mg的聯苯雙酯。
本發明的組合物中加入保肝藥物后的最優化劑量組合可見表2。
表2復方氯吡格雷紅曲提取物的組合劑量表 以上所述單位劑量的藥物制劑是指成品藥物制劑單位，如片劑的每片，膠囊的每粒，顆粒劑的每袋等。
本發明的組合物，優選的是口服的藥物制劑，如普通片劑、腸溶片、分散片、咀嚼片、普通膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊、顆粒等。
本發明的組合物，必要時還可加入藥物賦形劑，包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑等常用的制劑輔料中的一種或幾種。
片劑、膠囊、顆粒填充劑可選擇微晶纖維素、乳糖、甘露醇、碳酸鈣、淀粉等；粘合劑優選具有高稠度的聚合物，可選擇聚維酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、淀粉漿等；崩解劑可選擇交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉等；潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉和微粉硅膠等；組合物中的骨架材料可選擇甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂、海藻酸鈉等；矯味劑可選擇阿司巴甜、橙汁香精、薄荷香精、草莓香精；著色劑可以選擇胭脂紅、日落黃、橙子黃等。
對于軟膠囊劑，其填充劑則根據需要選用油類或其他允許的非水基質，可以使用植物油，如大豆油、花生油、色拉油等，也可以是蓖麻油、魚肝油、丙二醇、PEG-400等，必要時需要加入一定量的助懸劑(蜂蠟、硬脂酸等)或助流劑(如吐溫-60，吐溫-80或司盤-65等)。
本發明中的腸溶性包衣材料，包括醋酸纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、腸溶性丙烯酸樹脂(I、II、III號)等。
本發明還提供該藥物組合物的制備方法，可以按照制劑學常規技術方法操作，既可采用粉末直接壓片，又可采用濕法制粒；腸溶制劑或緩釋制劑可在普通片或膠囊外包薄膜衣制得。
本發明還提供用抗血小板凝聚藥物、紅曲提取物藥物和保肝藥物聯合治療心肌梗塞、心絞痛和高血脂的方法。氯吡格雷、紅曲提取物和聯苯雙酯的藥物組合的量可以為30～150mg∶100～500mg∶10～50mg。該組合物適用于治療急、慢性心腦血管疾病，如心肌梗塞、心絞痛、冠心病、腦血栓、腦梗塞、腦缺血、高膽固醇血癥、混合型高膽固醇癥、動脈粥樣硬化、腎病綜合癥高脂血癥、糖尿病合并的高脂血癥等。
以下通過實驗數據說明本發明的有益效果藥物的協同作用我們開發的復方氯吡格雷紅曲提取物制劑，主要針對冠心病、心絞痛、動脈粥樣硬化以及各種心腦血管疾病中的血小板凝集、血脂代謝異常問題。同時為了干預紅曲提取物中的降血脂成分對血清轉氨酶升高的影響，加用了降低血清轉氨酶藥物組成復方制劑。新的實驗數據表明，這幾種藥物聯用對減少血栓形成，降低血脂水平，保護肝臟功能，緩解冠心病、心絞痛有明顯的作用，對心腦血管突發事件也同樣起到預防和減少發生的作用。
在一項600例患者參加的隨機、雙盲、對照的臨床試驗中，應用紅曲提取物+氯吡格雷+聯苯雙酯進行治療，證明幾種藥物聯合應用，所具有的協同作用。所有患者均患有為動脈硬化癥、冠心病或心肌梗死等心腦血管栓塞性的疾病，隨機分為3組，每組200例，治療組(復方氯吡格雷紅曲提取物聯苯雙酯，75/300/25mg/日，每日2次)，對照組I(氯吡格雷，75mg/日，每日2次)，對照組II(紅曲提取物組300mg/日，每日2次)。經統計學分析結果顯示，在治療冠心病病死率，降低低密度脂蛋白膽固醇、血清總膽固醇、甘油三脂，以及升高高密度脂蛋白等方面，治療組相對于單獨用藥的2個對照組而言，具有明顯的優勢(P＜0.05)，血清轉氨酶升高的比例對照組I、II分別為2.8和1.9％，治療組血清轉氨酶升高的比例為0.6％，兩者相比具有明顯的統計學意義(P＜0.05)。這表明氯吡格雷和紅曲提取物兩藥具有協同作用。治療前后腎功能，血尿、糞常規均無明顯異常，也無其它嚴重的不良反應發生，可見聯苯雙酯保護了肝臟功能，有效地避免了治療藥物的副作用。
本發明的藥物組合物可用于治療心腦血管血栓性疾病包括心肌梗塞、心絞痛、冠心病、腦血栓、腦梗塞、腦缺血等。高脂血癥高膽固醇血癥、混合型高膽固醇癥、動脈粥樣硬化、腎病綜合癥高脂血癥、糖尿病合并高脂血癥等。幾種藥物相互配合，效果協同，副作用少，具有出人意料的效果，得到了患者的歡迎，而且本發明工藝簡單，操作方便，適合大規模生產。
本發明的藥物組合物，其劑量和用法為成人常用量口服開始劑量為I、II和IV、V方，如2周后未達到治療效果，可增加到III和VI。每日2次，餐后服用，劑量可按需調整。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
實施例1制備氯吡格雷+紅曲提取物片處方制備1000片的處方用量氯吡格雷 75g紅曲提取物 300g微晶纖維素 105g
羧甲基淀粉鈉20g聚乙烯吡咯烷酮 8g微粉硅膠4g硬脂酸鎂2g制備方法將藥物與賦形劑分別過80目篩，稱取處方量紅曲提取物、氯吡格雷、聯苯雙酯、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉(2/3)、混合均勻，用10％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制軟材，過16目篩，干燥，整粒，加入剩余(1/3)羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，壓片即得普通片劑。
在普通片劑的基礎上，可經以下操作制得腸溶片制劑。
腸溶液配置如下處方作用羥丙基甲基纖維素酞酸酯28.7g 包衣聚合物吐溫-80 5.4g 薄膜包衣輔助劑乙醇 200ml 有機溶劑丙酮 200ml 有機溶劑采用包衣鍋進行包衣。操作條件包衣鍋轉速6～7r/min噴霧類型 無氣噴霧噴頭尺寸 0.4mm噴嘴(45～60度角)噴速 80～110ml/min液體壓力 60～80kg/cm2排氣流速 140～160m3/min進氣流速 130～150m3/min；20℃40～60％相對濕度包衣時間 約30min實施例2制備氯吡格雷+紅曲提取物分散片處方制備1000片的處方用量氯吡格雷 75g紅曲提取物 200g微晶纖維素 180gPPVP 40gL-HPC9g阿斯巴甜 2.5g檸檬香精 1.0g滑石粉 4.5g淀粉漿 適量制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量紅曲提取物、氯吡格雷、聯苯雙酯、甘露醇、微晶纖維素、充分混合均勻后，加入適量的淀粉漿制成軟材，16目篩制粒，80℃干燥3小時后，16目篩整粒，外加入崩解劑PPVP、L-HPC，矯味劑阿斯巴甜、檸檬香精，潤滑劑滑石粉，混勻后，壓制成分散片。實施例3制備氯吡格雷+紅曲提取物咀嚼片處方制備1000片的處方用量氯吡格雷 75g紅曲提取物 250g淀粉 40g微晶纖維素 42g檸檬酸 2.5g阿司帕坦 1.5g滑石粉 4g5％PVP50％醇溶液 適量制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量紅曲提取物、氯吡格雷、聯苯雙酯、淀粉、微晶纖維素、充分混合均勻后，加入適量的5％PVP50％ 醇溶液制成軟材，16目篩制粒，80℃干燥3小時后，14目篩整粒，外加入矯味劑阿斯巴甜、檸檬酸、潤滑劑滑石粉，混勻后，壓制成咀嚼片。
實施例4制備氯吡格雷+紅曲提取物膠囊處方制備1000粒的處方用量氯吡格雷150g紅曲提取物 200g微晶纖維素 15gCMS-Na 3.0g微粉硅膠5.0g制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量紅曲提取物、氯吡格雷、聯苯雙酯、微晶纖維素、CMS-Na、微粉硅膠，裝于膠囊殼中即得普通膠囊；填裝到軟膠囊殼后，即得軟膠囊；填裝到腸溶膠囊殼后，即得腸溶膠囊。
實施例5制備氯吡格雷+紅曲提取物顆粒處方制備1000袋的處方用量氯吡格雷 150g紅曲提取物300g蔗糖 200g糊精 120g日落黃0.10g菠蘿香精 5g3％PVP75％乙醇溶液適量制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量紅曲提取物、氯吡格雷、聯苯雙酯、蔗糖、糊精、菠蘿香精充分混合均勻后，另取日落黃加入到適量的3％PVP75％乙醇溶液中，分散均勻后，制成軟材，16目篩制粒，80℃干燥2～3小時后，14目篩整粒，分裝成1000袋。
實施例6制備氯吡格雷+紅曲提取物+聯苯雙酯片處方制備1000片的處方用量氯吡格雷 75g
紅曲提取物300g聯苯雙酯 25g微晶纖維素105g羧甲基淀粉鈉 20g聚乙烯吡咯烷酮8g微粉硅膠 4g硬脂酸鎂 2g制備方法將藥物與賦形劑分別過80目篩，稱取處方量紅曲提取物、氯吡格雷、聯苯雙酯、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉(2/3)、混合均勻，用10％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制軟材，過16目篩，干燥，整粒，加入剩余(1/3)羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，壓片即得普通片劑。
在普通片劑的基礎上，可經以下操作制得腸溶片制劑。腸溶液配置可參考前述內容。
實施例7制備氯吡格雷+紅曲提取物+聯苯雙酯分散片處方制備1000片的處方用量氯吡格雷75g紅曲提取物 200g聯苯雙酯25g微晶纖維素 180gPPVP40gL-HPC 9g阿斯巴甜2.5g檸檬香精1.0g滑石粉 4.5g淀粉漿 適量制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量紅曲提取物、氯吡格雷、聯苯雙酯、甘露醇、微晶纖維素、充分混合均勻后，加入適量的淀粉漿制成軟材，16目篩制粒，80℃干燥3小時后，16目篩整粒，外加入崩解劑PPVP、L-HPC，矯味劑阿斯巴甜、檸檬香精，潤滑劑滑石粉，混勻后，壓制成分散片。
實施例8制備氯吡格雷+紅曲提取物+聯苯雙酯咀嚼片處方制備1000片的處方用量氯吡格雷75g紅曲提取物 250g聯苯雙酯25g淀粉40g微晶纖維素 42g檸檬酸 2.5g阿司帕坦1.5g滑石粉 4g5％PVP50％醇溶液適量制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量紅曲提取物、氯吡格雷、聯苯雙酯、淀粉、微晶纖維素、充分混合均勻后，加入適量的5％PVP50％乙醇溶液制成軟材，16目篩制粒，80℃干燥3小時后，14目篩整粒，外加入矯味劑阿斯巴甜、檸檬酸、潤滑劑滑石粉，混勻后，壓制成咀嚼片。
實施例9制備氯吡格雷+紅曲提取物+聯苯雙酯膠囊處方制備1000粒的處方用量氯吡格雷150g紅曲提取物 200g聯苯雙酯25g微晶纖維素 15gCMS-Na 3.0g微粉硅膠5.0g制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量紅曲提取物、氯吡格雷、聯苯雙酯、微晶纖維素、CMS-Na、微粉硅膠，裝于膠囊殼中即得普通膠囊；填裝到軟膠囊殼后，即得軟膠囊；填裝到腸溶膠囊殼后，即得腸溶膠囊。
實施例10制備氯吡格雷+紅曲提取物+聯苯雙酯顆粒處方制備1000袋的處方用量氯吡格雷150g紅曲提取物 300g聯苯雙酯25g蔗糖200g糊精120g日落黃 0.10g菠蘿香精5g3％PVP75％醇溶液適量制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量紅曲提取物、氯吡格雷、聯苯雙酯、蔗糖、糊精、菠蘿香精充分混合均勻后，另取日落黃加入到適量的3％PVP75％ 醇溶液中，分散均勻后，制成軟材，16目篩制粒，80℃干燥2～3小時后，14目篩整粒，分裝成1000袋。
權利要求
1.一種預防或治療急、慢性心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于該組合物含有治療有效量的紅曲提取物和至少一種抗血小板凝聚藥物和/或至少一種保肝藥物。
2.權利要求1的藥物組合物，其特征在于，所述的抗血小板凝聚藥物選自阿司匹林、曲克蘆丁、雙嘧達莫、氯貝丁酯、噻氯匹定、磺吡酮、西洛他唑、吲哚布芬、氯吡格雷、奧扎格雷、依前列醇、貝前列素或達唑氧苯；保肝藥物可選自聯苯雙酯、三磷酸腺苷二鈉、肌苷、肝泰樂、二氯醋酸二異丙胺或具有保肝作用的維生素。
3.權利要求2的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物含有紅曲提取物，氯吡格雷和/或聯苯雙酯。
4.權利要求3的藥物組合物，是以單位劑量的制劑形式存在的，每一制劑單位含有100～500mg的紅曲提取物，30～150mg的氯吡格雷，和/或10～50mg的聯苯雙酯。
5.權利要求4的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物含有200～400mg的紅曲提取物，50～100mg的氯吡格雷，和/或110～30mg的聯苯雙酯。
6.權利要求5的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物含有紅曲提取物和氯吡格雷的量如下
7.權利要求6的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物含有紅曲提取物和氯吡格雷和/或聯苯雙酯的量如下
8.權利要求1的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物是適合藥用的的任何口服劑型。
9.權利要求1的藥物組合物，其特征在于，所述的口服劑型，可選自普通片劑、腸溶片、咀嚼片、分散片、普通膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊、顆粒。
10.權利要求1的藥物組合物在制備預防或治療急、慢性心腦血管系統疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及含有有效量的紅曲提取物和至少一種抗血小板凝聚藥物組成的藥物組合物，特別是復方氯吡格雷紅曲提取物藥物制劑及其應用，必要時還可加入適量的保肝藥物，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
文檔編號A61K9/48GK1720941SQ20051008432
公開日2006年1月18日 申請日期2005年7月18日 優先權日2005年7月18日
發明者王進京, 嚴軼東, 張惠芳 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司