專利名稱：：一種止咳的中藥分散片及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種止咳的中藥分散片及其制備方法，屬于中藥的
技術領域：
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背景技術：
：目前各種止咳藥很多，但大多數為西藥，服用時易產生副作用。而中藥止咳的效果又不太理想，且服用不方便，這給患者帶來不少麻煩，為達到治療的目的，許多發明人及藥品企業做了大量的研究，也提供了一些治療的產品；如ZL02134145.1、名稱為"止咳膠囊及其制備工藝"就是為治療此類疾病而開發，但是，在繼續的研究中發現制備的產品的吸濕性強，使得膠囊劑吸濕性較強，久貯易變質，產品質量不穩定。而且劑型品種不夠豐富，適用人群范圍窄，傳統劑型的生物利用度、藥物穩定性不理想，尤其是有效成分的生物利用度不高的問題急需解決；鑒于這些情況，改進改劑型就成為人們急需解決的事情。
發明內容本發明的目的在于提供一種止咳的中藥制劑及其制備方法；本發明針對現有技術，提供的制劑增加藥物穩定性，吸收快，改善生物利用度高作用，適用人群廣泛，患者服用方便;還可掩蓋藥物不良氣味，以解決上述問題。本發明是這樣構成的按重量計算，它是用梧桐根300g、麻黃250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷葉150g、桑白皮100g，再加適量輔料而制成。所述的制劑包括顆粒劑、分散片、微丸劑、軟膠囊劑、滴丸、片劑、口服液體制劑。本發明的制備方法取麻黃粉碎成細粉，過60目篩，6GC0輻射滅菌后，備用；其余五味加8倍量水煎煮2次，每次2小時，濾過，濃縮至相對密度為1.28(40°C)，干燥，粉碎，過60目篩，與上述麻黃細粉混勻，然后加輔料分別制成不同的制劑。所述制劑的顆粒劑這樣制備加2.5%阿司帕坦與糊精適量，混合，制成顆粒，干燥，即得。所述制劑的分散片劑這樣制備取PPVP5g與檸檬黃混勻，取3/5PPVP3g與膏粉混合均勻;用1.5%的00無水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，剰余2/5PPVP2g與檸檬黃混勻的混合粉加于制好的顆粒中，壓片，即得。所述制劑的微丸劑這樣制備加入適量淀粉，用60%乙醇和2%大豆油制軟材，制成的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過O.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，506(TC干燥成型，過1620目篩，選丸，即得。所述制劑的軟膠囊劑這樣制備按藥物量基質量=1:1.2加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠甘油水二氧化鈦=100:45:100:2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至65士5。C，攪拌4小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調試壓丸機，明膠盒控65。C，噴體溫控45。C，滾模轉速2.0，膠皮厚度0.8mm，室溫控制2024'C，相對濕度〈50%壓丸；干燥采用滾動定型干燥與托盤兩步結合，滾動定型干燥3小時，干燥溫度24'C，干燥相對濕度應〈40%，干燥時間在2436小時，即得。所述制劑的滴丸劑這樣制備取浸膏粉200g，PEG4000200g和聚氧乙烯單硬脂酸酯司盤-4010g，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口徑2.5nm/2nm，混合藥膏溫度8(TC，冷卻液高度70cm，即得。所述制劑的片劑這樣制備加入微晶纖維素40g，用80%乙醇制粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂lg，混勻，壓片，包衣，即得。所述制劑的口服液這樣制備清膏300ml加蔗糖1000g、苯甲酸鈉0.5g，攪勻，濾過，加水至規定量，即得。本方中，梧桐根、麻黃、白花蛇舌草、虎耳草、枇杷葉、桑白皮配伍，潤肺止咳，化痰平喘。適用于感冒引起的咳喘，急性支氣管炎等。與現有技術相比，本發明的微丸崩解性好，生物利用度高，特別適合于中老年人患者服用；本發明提供的藥物分散片劑型，服用方式較多，可以吞服、含服，遠比膠囊劑應用方便，同時該藥物遇水可在3分鐘內迅速崩解形成均勻分散的水溶液，解決了有效成分生物利用度不高的問題；本發明的軟膠囊劑是將藥物封閉于軟膠殼中而成，解決了藥物遇濕熱不穩定的問題；還可以掩蓋不良口味、氣味，起到增加穩定性、改善生物利用度的作用；本發明滴丸劑，吸收快，生物利用度高。本發明在研制顆粒劑的過程中發現，顆粒劑以溶液狀態進入體內，與口服固體制劑相比，減少了體內崩解過程，有利于本產品的吸收，大大縮短了起效時間，但該產品顆粒劑也存在一定的問題，就是吸濕性強、口感苦。本發明擬定通過矯味劑和優選輔料種類來解決這兩個問題。因為考慮到適用人群中可能有糖尿病患者，擬制備無糖型顆粒劑，以高效甜味劑作為矯味劑，使整體輔料用量大幅度減少，同時，還需通過嚴格篩選輔料的種類和工藝參數，在不增加輔料用量的情況下，解決原料藥粉中存在原藥粉吸濕性過強的問題。本發明在研制膠囊劑的過程中發現，藥典規定分散片必須在19°C2rc水中3分鐘內完全崩解，對混懸性、生物利用度、分散均勻度等也有較高的要求。而本發明提取物的出膏率很高、粘度過大、吸濕性過強，使得對成型工藝得處方中各種輔料的種類以及用量選擇要求非常嚴格，稍有偏差，就會導致產品不合格。微丸直徑小于2.5mm，類似于顆粒性質，生物利用度高。在研制本發明產品時，最大的困難就是浸膏吸濕性強而流動性差，可塑性差，難以成型以及溶散較慢。軟膠囊在胃腸中崩解快，囊殼破裂后，藥物迅速分散，故藥物釋放溶出快，顯效迅速，生物利用度高；半透光軟膠囊與較好包裝材料可保護藥物不受濕氣和空氣中的氧、光線的作用，從而提高不穩定成分的穩定性；所以軟膠囊本身的穩定性及成型工藝直接影響產品的穩定性，是十分關健的技術。在研制滴丸的過程中發現，常用的基質聚乙二醇類是酯化而成，是一種具表面活性的水溶性基質，對難溶性藥物的溶解度不佳，本發明加入司盤-40改變聚乙二醇類本身不具有親脂結構和表面活性的性，有利于藥物的吸收，但是如果司盤-40的用量過高，會導致產品的吸濕性增強。實驗例l:成型工藝研究(一)顆粒劑成型工藝研究在研制過程中，發現本發明制成顆粒劑的最大問題就是吸濕性強、口感苦。因為考慮到適用人群，擬制備無糖型顆粒劑，所以輔料用量就比較少，而本產品含有浸膏原粉吸濕性很強，在輔料用量不能過多的情況下，必須通過輔料和工藝條件的嚴格篩選和控制，才能解決這些問題。輔料種類及其用量考察(1)矯味劑選擇甜葉劑功能比較表阿司帕坦甜蜜素180300倍50倍好有類似金屬味80倍成本低不受限制用量極限一般不超過O.1%種類蔗糖甜度1(比較標準)味質好價格1(比較標準)用量不受限制(但糖尿病忌用)安全性好好較好經綜合比較，選定阿司帕坦作本品的矯味劑，所需要用經口感調試而得。篩選實驗取浸膏粉四份，一份不加任何輔料，另三份分別加入2%，2.5%，3%的阿司帕坦混勻，加適量的開水沖服，經多人嘗其味，品評口感的優劣，其結果見表。阿司帕坦用量表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>(二)分散片劑成型工藝研究分散片遇水可迅速崩解形成均勻的粘性懸液的水分散片，解決了原劑型崩解性差，溶出緩慢的缺點，本發明制得的分散片在19'C2rC水中3分鐘內完全崩解，混懸性好、生物利用度高、分散均勻度。(1)輔料篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>(2)崩解時限檢査采用轉籃法，升降式崩解儀，片劑取6片觀察通過篩網的情況。通過率高則崩解性好更宜人體吸收。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結果表明，取PPVP5g與檸檬黃混勻，取3/5與浸膏粉混合均勻，用1.5%的00無水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，剰余2/5PPVP2g與檸檬黃混勻的混合粉加于制好的顆粒中，壓片，得到的分散片產品易于崩解。(三)微丸劑成型工藝研究微丸直徑小于2.5mm，類于顆粒性質，生物利用度高，本發明在研制本發明產品微丸時，最大的困難就是吸濕性強而流動性差，可塑性差，難以成型。采用篩選得到的微丸制造技術和輔料使得產品易于崩解，生物利用度高，性質良好。(1)輔料種類與用量選擇吸濕性試驗，取浸膏粉兩份，一份加入淀粉，混勻，分別置已稱重的扁形稱瓶中，精密稱定，在溫度25'C、相對濕度為75%條件下測定其吸濕量，結果見表。樣品純浸育粉浸音粉+淀粉稱瓶編號12物料重呈1-加200.9,<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結果表明，采用淀粉作輔料合理可行。(2)制軟材取浸膏細粉及淀粉、大豆油及乙醇適量用濕法制粒法制成軟材，使之達到手握成團，捏之能散，備用。研究重點乙醇濃度和大豆油用量對制丸影響，實驗結果見表。乙醇濃度考察<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>大豆油用重考察<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結果可見，采用60%乙醇、2%大豆油為黏合劑制粒較理想，否則很難成型。(3)制丸制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過O.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，506(TC干燥成型，過1620目篩選丸。(四)軟膠囊成型工藝研究軟膠囊在胃腸中崩解快，囊殼破裂后，藥物迅速分散，故藥物釋放溶出快，顯效迅速，生物利用高；半透光軟膠囊與較好的包裝材料可保護藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的作用，從而提高不穩定成分的穩定性；所以膠囊的穩定性及成型工藝是十分關鍵的技術。(1)輔料種類及用量選擇①分散介質(或稱基質)選擇在填充物料與基質能混合均勻，并能通暢輸料及壓丸的前提下，盡量減少基質用:過多次試驗，確定藥物量(g):基質量(g)=1:1.2為宜，實驗結果見表。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>②膠囊殼配方篩選按下表配料比例配料，放入500ml抽濾瓶中，65。C水浴溶化，自動攪拌化膠，同時抽真空，真空度0.095Mpa左右，經營者小時后保溫放置l小時，過濾膠液，取一部分膠液測定粘度及其它性能，一部分膠液在鐵板上均勻鋪成一薄層(先在下面抹一層液體石蠟)，放置于次日觀察膠皮性能再作評價，將各指標的考察結果由好至差依次用"+++"，"++"，"+"，"-"表示，結果見表。膠皮配料篩選結果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>經以上篩選，綜合評價，考慮到填充物料的特點，選擇配方2，即明膠100g:甘油45g:水100g。③遮光劑選擇透明膠囊殼易致不穩定，故需加入一定量的遮光劑。經考察選擇二氧化鈦(鈦白粉)作遮光劑可達到有效的遮光效果，且質量穩定，不與膠漿及填充物發生化學變化。其用量經考察以明膠甘油水二氧化鈦^00g:45g:100g:2g為宜，且對膠皮質量影響不大，結果見表。遮光劑用量選擇用簠比例(單位s)3月膠:甘油:水:二氧化駄膠皮透明度膠漿粘度(Mpa■s)綜合評價100:45:100:0.5半透明3.01用重不夠100:45:100:1半透明3.10用重不夠100:45:100:2半透明3.36好100:45:100:3半透明3.52粘度較大(2)成型工藝條件考察①浸膏粉碎粒度考察將浸膏粉碎，分別過60目、80目、100目、120目篩，按按浸膏基質=1:1.2加入經膠體磨磨勻，觀察混勻情況，結果期見表。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由上表可見，浸膏粉碎過80目篩，就能混勻，因此，選擇浸膏粉碎過80目篩。②填充物料混合實驗室取浸膏粉碎過80目篩，按浸膏基質=1:1.2加入大豆油，用膠體磨混勻，抽真空除氣泡，備用。③配料化膠考察按前述優選的配方即明膠:甘油水二氧化鈦^00g:45g:100g:2g稱量配料，以不同溫度化膠。結果見表。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由上表提示，化膠溫度以607(TC最為適宜。故配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中。冷浸30分鐘逐漸升溫至65士5。C，攪拌5濁時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中。④壓丸將保溫的膠料桶與常溫的藥料桶送至膠囊機上方，與機器連接，調試壓丸機，明膠盒溫控65。C，噴體溫控45。C，滾模轉速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內溫度2024。C，相對濕度〈50%。待壓丸機調試后調節丸內容物裝量為，壓丸過程中每隔半小時測裝量一次。干燥定型干燥經壓丸機壓出之軟膠囊經傳送至轉籠內，轉籠邊轉動邊吹冷風，轉動定型干燥約2濁時。托盤干燥經轉籠內冷風干燥的膠丸盛于干凈不銹鋼料盤盛裝，移至溫度22'C左右，相對濕度50%以下的干燥室內涼干30濁時，并不斷翻動。測膠囊水分在10%以下即為干燥適宜。干燥注意點干燥采用滾動定型與托盤干燥兩步結合，滾動定型干燥經考察以兩濁時為宜，時間過長則表面不光滑；干燥溫度經考察以22'C左右為宜，溫度過低干燥時間過長，溫度增高雖可縮短干燥時間，但易至膠囊表面產生龜裂；干燥相對濕度經考察，應低于50%，否則不易干燥；干燥時間在2436小時左右，以控制水分在10%以下即可。(五)滴丸成型工藝(1)基質的篩選基質與主藥的融合惜況比較<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>結果表明，復合基質制得的滴丸溶出較快，由于聚乙二醇類基質酯化而成，是一種具表面活性的水溶性基質(熔點為4651。C)，司盤-40改變了聚乙二醇類本身不具有親脂結構和表面活性的性質，改善難溶性藥物的溶解度，有利于藥秀的吸收。(3)滴距、滴速、溫度的選擇滴距、滴速、溫度的選擇滴口的內外徑固定內外徑固定為4.1，6.lmm。評價指標丸重合格率按《中華人民共和國藥典》2000版一部重量差異要求符合±7.5%之內。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>結果表明，本發明制劑滴丸的最佳條件滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度8(TC，冷卻液高度70cm。(六)生物利用度比較SD大鼠，體重250280g，雌雄各半，隔夜禁食(不禁水)，次日灌胃給藥，給藥劑為3.8/Kg。于給電子基團藥前給藥后15min，30min，50min，80min，2h，3h，4h，及8h心臟采血，每個血樣點用6只大鼠。血樣置肝素抗凝管，3000r/min，離心5min，分離血漿，置30。C保存至分析。高效液相液色譜儀由M510泵，U6K進樣器，M490可變波長檢測器及810色譜數據處理站組成(WATER,美國)。分析柱為yBondpaka(0.45mmX25cm);流動相為O.01mol/L磷酸二氫鉀-甲醇(92:8)為流動相，檢測波長為210nm.血中鹽酸麻黃堿提取，加入5mlCHCL3，，內標50yL，試管作30。斜于水平方向振搖器，振搖提取15min，離心(3000r/min)10min，棄去水相，精密吸取4ml有機相于一潔凈試管，在37。C水浴，N2氣流下吹干，殘留物用200yL流動相重新溶解，進樣分析攻擊。大鼠血^鹽酸麻黃喊濃度變化(M=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>結果表明，本發明產品的生物利用度大于膠囊劑。(七)抗炎作用(對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響)實驗方法臨用前將本發明分散片、微丸、軟膠囊用0.5%羥甲基纖維素(CMC-Na)配制成O.10g/ml混懸液備用，動物用健康昆明種小鼠，體重20克。將小鼠隨機分為7組(對照組用生理鹽水)，灌胃體積為20ml/kg，連續灌胃二周，每日一次，末次給藥30分鐘后用微量注射器0.05ml/只，二甲苯涂于小鼠右耳，15分鐘后處死小鼠，沿耳廓基線剪下兩耳，用8mm直徑鋼沖分別在左右耳廓相同部位打下圓耳片，扭力天秤稱兩耳濕重，以兩耳片重量差值作為腫脹程度指標。腫脹抑制率等于對照組平均腫脹度與給藥組平均腫脹度的差除以對照組平均腫脹度再乘100%。_<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>結果期表明，本發明制劑具有良好的抗炎作用，優于咳平膠囊。本品3批，于室溫下放置l年，分別在0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、進行性狀、ph值及微生物限度檢査，考察性狀、ph值的變化、微生物檢査結果表明，各項指標均無明顯變化。微丸穩定性試驗本品3批，于室溫下放置l年，分別在O個月、3個月、6個月、9個月、12個月、進行性狀、微生物限度檢査，考察性狀、微生物檢査結果表明，各項指標均無明顯變化。具體的實施方式本發明的實施例l:梧桐根300g、麻黃250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷葉150g、桑白皮100g，取麻黃250g粉碎成細粉，過60目篩(出粉率90%)，^Co輻射滅菌后，備用。其余五味加8倍量水煎煮2次，每次2小時，濾過，濃縮至相對密度為1.28(40°C)，干燥，粉碎，過60目篩(收率約為15%)，與上述麻黃細粉混勻；加2.5%阿司帕坦與糊精適量，混合，制成顆粒，干燥，即得顆粒劑。本發明的實施例2:梧桐根300g、麻黃250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷葉150g、桑白皮100g，取麻黃250g粉碎成細粉，過60目篩(出粉率90%)，^Co輻射滅菌后，備用。其余五味加8倍量水煎煮2次，每次2小時，濾過，濃縮至相對密度為1.28(40°C)，干燥，粉碎，過60目篩(收率約為15%)，與上述麻黃細粉混勻；取PPVP5g與檸檬黃混勻，取3/5PPVP3g與膏粉混合均勻。用1.5%的00無水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，剰余2/5PPVP2g與檸檬黃混勻的混合粉加于制好的顆粒中，壓片，即得分散片劑。本發明的實施例3:梧桐根300g、麻黃250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷葉150g、桑白皮100g，取麻黃250g粉碎成細粉，過60目篩(出粉率90%)，^Co輻射滅菌后，備用。其余五味加8倍量水煎煮2次，每次2小時，濾過，濃縮至相對密度為1.28(40°C)，干燥，粉碎，過60目篩(收率約為15%)，與上述麻黃細粉混勻；加入適量淀粉，用60%乙醇和2%大豆油制軟材，制成的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過O.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，506(TC干燥成型，過1620目篩，選丸，即得微丸劑。本發明的實施例4:梧桐根300g、麻黃250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷葉150g、桑白皮100g，取麻黃250g粉碎成細粉，過60目篩(出粉率90%)，^Co輻射滅菌后，備用。其余五味加8倍量水煎煮2次，每次2小時，濾過，濃縮至相對密度為1.28(40°C)，干燥，粉碎，過60目篩(收率約為15%)，與上述麻黃細粉混勻，按藥物量基質量=1:1.2加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠甘油水二氧化鈦400g:45g:100g:2g，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至65士5。C，攪拌4小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調試壓丸機，明膠盒控65。C，噴體溫控45。C，滾模轉速2.0，膠皮厚度0.8mm，室溫控制2024。C，相對濕度〈50%壓丸；干燥采用滾動定型干燥與托盤兩步結合，滾動定型干燥3小時，干燥溫度24'C，干燥相對濕度應〈40%，干燥時間在2436小時，即得軟膠囊劑。本發明的實施例5:梧桐根300g、麻黃250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷葉150g、桑白皮100g，取麻黃250g粉碎成細粉，過60目篩(出粉率90%)，^Co輻射滅菌后，備用。其余五味加8倍量水煎煮2次，每次2小時，濾過，濃縮至相對密度為1.28(40°C)，干燥，粉碎，過60目篩(收率約為15%)，與上述麻黃細粉混勻；取浸膏粉200g，PEG4000200g兩份和聚氧乙烯單硬脂酸酯司盤-4010g，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口徑2.5nm/2nm，混合藥膏溫度8(TC，冷卻液高度70cm，即得滴丸劑。本發明的實施例6:梧桐根300g、麻黃250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷葉150g、桑白皮100g，取麻黃250g粉碎成細粉，過60目篩(出粉率90%)，^Co輻射滅菌后，備用。其余五味加8倍量水煎煮2次，每次2小時，濾過，濃縮至相對密度為1.28(40°C)，干燥，粉碎，過60目篩(收率約為15%)，與上述麻黃細粉混勻；加入微晶纖維素40g，用80%乙醇制粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂lg，混勻，壓片，包衣，即得片劑。本發明的實施例7:梧桐根300g、麻黃250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷葉150g、桑白皮100g，取麻黃250g粉碎成細粉，過60目篩(出粉率90%)，^Co輻射滅菌后，備用。其余五味加8倍量水煎煮2次，每次2小時，濾過，濃縮至相對密度為1.28(40°C)，干燥，粉碎，過60目篩(收率約為15%)，與上述麻黃細粉混勻；清膏300ml加蔗糖1000g、苯甲酸鈉0.5g，攪勻，濾過，加水至規定量，即得口服液體制劑。權利要求1.一種止咳的中藥分散片，其特征在于按重量計算，它是用梧桐根300g、麻黃250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷葉150g、桑白皮100g，再加入PPVP5g與檸檬黃適量，用K30無水乙醇液作粘合劑制成的。全文摘要本發明公開了一種止咳的中藥分散片及其制備方法，按重量計算，它是用梧桐根300g、麻黃250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷葉150g、桑白皮100g，再加入PPVP5g與檸檬黃適量，用K30無水乙醇液作粘合劑制成的分散片。與現有技術相比，本發明提供的藥物分散片劑型，服用方式較多，可以吞服、含服，遠比膠囊劑應用方便，同時該藥物遇水可在3分鐘內迅速崩解形成均勻分散的水溶液，解決了有效成分生物利用度不高的問題。文檔編號A61P11/14GK101129532SQ20071020067公開日2008年2月27日申請日期2005年10月26日優先權日2005年10月26日發明者張之君申請人:貴州柏強制藥有限公司