專利名稱：：一種拉坦前列素眼用即型凝膠的制作方法一種拉坦前列素眼用即型凝膠
技術領域：
：本發明屬于醫藥
技術領域：
，具體涉及一種拉坦前列素眼用即型凝膠。
背景技術：
：眼用即型凝膠也叫眼用在位凝膠或眼用原位凝膠，其制劑在常溫放置時為液態，當滴入眼內后，由于溫度、pH值以及離子強度的變化轉化為凝膠狀，能夠在較長時間內滯留在眼內，從而達到延長治療時間，增強治療效果減少藥物損失的作用。眼用即型凝膠目前而言還不是一種非常成熟的藥物制劑，依賴溫度、pH值以及離子強度等原理的眼用即型凝膠在商業化上還尚未成熟，這是因為該劑型除了需要精細的工藝，適當的輔料，還需要眼用即型凝膠中藥物與工藝和輔料的恰當匹配，否則就不能達到常溫放置為液態，滴入眼內后轉化為凝膠狀，這個領域工作仍然需要大量的基礎研究，目前只有美國食品藥品監督管理局批準了一種馬來酸噻嗎洛爾凝膠(TimololMalaeateOphthalmicGelformingSolution)上市，屬于離子強度敏感型眼用即型凝膠，而其他眼科用藥尚無眼內在位凝膠面世。專利文獻CN1377706A公開了一種具有適宜相轉變溫度的眼用原位凝膠制劑，它融合利用不同型號泊洛沙姆的組合，制備了含有藥物和水溶性高分子輔料的眼用原位凝膠制劑，制劑中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，還可加入濃度小于3%的水溶性高分子輔料，該原位凝膠具有適宜的相轉變溫度，能夠在室溫條件下以液體狀態給藥并在活體角膜表面形成凝膠。但是該專利使用泊洛沙姆407和188是非常昂貴的藥用輔料，該發明的實施過程也比較復雜，因而還需要進一步研究開發新的眼用即型凝膠的工藝方法。拉坦前列素滴眼液是一種可在室溫下保存的、穩定性優良的拉坦前列素滴眼液。本發明的滴眼液是以拉坦前列素為有效成分的滴眼液，其特征為利用選自下述l)和2)中的至少一種方法將拉坦前列素穩定至可在室溫下保存，將pH調整至5.06.25的方法，2)添加e-氨基己酸的方法。拉坦前列素滴眼液是一種常用的眼用制劑，但是臨床上存在滴入眼內的眼藥水損失大，滯留時間短，加之珍珠液和冰片原料來源昂貴，制劑成本高昂；這些問題都限制了拉坦前列素滴眼液的療效和更加廣泛使用。
發明內容本發明的目的在于提供一種拉坦前列素眼用即型凝膠。本發明的另一目的在于提供拉坦前列素眼用即型凝膠的制備方法。具體地說，本發明所述1000毫升拉坦前列素眼用即型凝膠含有拉坦前列素0.l-2克，防腐劑0.05-l克，滲透壓調節劑1.0-7.5克，凝膠基質30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。上述1000毫升凝膠中含有拉坦前列素O.l-l克，防腐劑0.05-l克，滲透壓調節劑1.0-5.5克，凝膠基質30-100克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。上述酸堿緩沖劑將所述拉坦前列素眼用即型凝膠的pH值控制在4.20-8.70之間。上述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調節劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1:0.5-2。上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0.2-2。上述凝膠基質選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。上述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG_4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。上述聚乙二醇選自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。本發明的拉坦前列素眼用即型凝膠的制備方法為將注射用水加熱煮沸，冷卻至80"C，加入拉坦前列素，防腐劑溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入酸堿緩沖劑后攪拌，過微孔濾膜濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入滲透壓調節劑和凝膠基質，攪拌至室溫，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對易于工業化，本發明也是通過溫度敏感型眼用即型凝膠實現的，但是經過發明人的實驗摸索發現，溫度敏感型凝膠的穩定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩定關系密切。發明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉化溫度。本發明通過輔料的優化和工藝的改進，豐富了拉坦前列素的藥物劑型，大大延長了藥物在眼部滯留時間，改善了療效，并且沒有不良刺激反應。具體實施方式下面實施例和實驗例進一步描述本發明，但所述實施例和實驗例僅用于說明本發明而不是限制本發明。發明中甲基纖維素中甲氧基含量為27-32%。實施例1處方拉坦前列素0.1克鹽酸(0.15mol/L)400毫升擰檬酸鈉17.6克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉l.O克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入拉坦前列素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例2處方拉坦前列素O.125克硫酸(0.15mol/L)200毫升檸檬酸鈉17.6克甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.0克PEG-100070克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入拉坦前列素，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22lim)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-IOOO，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例3處方拉坦前列素0.2克氫氧化鈉(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-4000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入拉坦前列素，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25'C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即實施例4處方拉坦前列素0.25克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉7.5.0克PEG-6000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入拉坦前列素，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例5氫氧化鉀(0.1mol/L)200毫升甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克氯化鈉2.5克PEG-600050克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入拉坦前列素，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22nm)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例6處方拉坦前列素0.3克檸檬酸14.0克乙醇5毫升PEG-200005克處方拉坦前列素0.325克鹽酸(0.15mol/L)250毫升三乙醇胺30克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉1.5克PEG-150035克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入拉坦前列素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例7處方拉坦前列素0.4克鹽酸(0.15mol/L)400毫升二乙醇胺38克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉6.0克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入拉坦前列素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22ym)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例8處方拉坦前列素0.45克鹽酸(0.15mol/L)400毫升乙醇胺41克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入拉坦前列素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例9處方拉坦前列素0.5克檸檬酸鈉17.6克乙醇5毫升PEG-4005克鹽酸(0.15mol/L)400毫升甲基纖維素5.0克苯乙醇氯化鈉5.5克PEG-1000注射用水0.5克20克制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入拉坦前列素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22nm)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例10硫酸(0.15mol/L)200毫升甲基纖維素5.0克苯甲醇氯化鈉5.5克PEG-10000.5克70克處方拉坦前列素0.6克檸檬酸鈉17.6克乙醇5毫升注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入拉坦前列素，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-IOOO，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例11氫氧化鈉(0.1raol/L)200毫升甲基纖維素5.0克羥苯乙酯氯化鈉2.5克PEG-40000.5克100克處方拉坦前列素0.7克硼酸5.6克乙醇5毫升注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC加入拉坦前列素，羥苯乙酯溶解于乙醇中，另將冰片溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例12處方拉坦前列素0.8克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.5克PEG-6000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入拉坦前列素，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22nm)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例13處方拉坦前列素0.9克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升檸檬酸14.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.2克PEG-600050克PEG-200005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入拉坦前列素，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例14鹽酸(0.15mol/L)250毫升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉2.5克PEG-150035克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80°C，加入拉坦前列素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例15處方拉坦前列素l克三乙醇胺30克乙醇5毫升PEG-4005克處方拉坦前列素1.1克鹽酸(0.15mol/L)400毫升二乙醇胺38克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.8克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入拉坦前列素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例16處方拉坦前列素1.2克鹽酸(0.15mol/L)400毫升乙醇胺41克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入拉坦前列素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例17處方拉坦前列素1.3克鹽酸(0.15mol/L)400毫升檸檬酸鈉17.6克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入拉坦前列素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例18硫酸(0.15mol/L)200毫升甲基纖維素5.0克苯甲醇氯化鈉5.5克PEG-10000.5克70克處方拉坦前列素1.4克檸檬酸鈉17.6克乙醇5毫升注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入拉坦前列素，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22ym)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-1000，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例19處方拉坦前列素1.5克氫氧化鈉(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.5克PEG-4000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入拉坦前列素，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22ym)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例20處方拉坦前列素1.6克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.5克PEG-6000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入拉坦前列素，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22nm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例21處方拉坦前列素1.7克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升檸檬酸14.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.5克PEG-600050克PEG-200005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入拉坦前列素，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例22處方拉坦前列素1.8克鹽酸(0.15mol/L)250毫升三乙醇胺30克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉1.5克PEG-150035克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入拉坦前列素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22um)濾過，濾液再加熱至40°C,趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例23處方拉坦前列素1.9克鹽酸(0.15mol/L)400毫升二乙醇胺38克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.0克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入拉坦前列素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22uro)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例24處方拉坦前列素2克鹽酸(0.15mol/L)400毫升乙醇胺41克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.0克PEG-1000010克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入拉坦前列素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40°C,趁熱加入PEG-400、PEG-10000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實驗例1-本發明凝膠的pH值測定1方法提要本方法以玻璃電極作指示電極，以飽和甘汞電極作參比電極，以pH4、7或9標準緩沖液定位，測定凝膠的pH值。2儀器2.1酸度計測量范圍014pH;讀數精度《0.02pH。2.2pH玻璃電極，等電位點在pH7左右。2.3飽和甘汞電極。2.4溫度計測量范圍010(TC。2.5塑料杯50毫升。2.6帶線性回歸方程的科學計算器。3試劑3.1pH4標準緩沖液準確稱取10.21克鄰苯二甲酸氫鉀(KHC8H204)，溶于試劑水并定容至1L。由于此溶液稀釋效應小，稱量前不必干燥。此溶液放置幾周后會發霉，加入少許微溶性酚或其化合物(如百里酚)作防霉劑即可防止此現象發生。3.2pH7標準緩沖液分別準確稱取3.5克經120±l(TC干燥2h并冷卻至室溫的優級純無水磷酸氫二鈉(Na2HP04)，及3.40克優級純磷酸二氫鉀(KH2P04)，一起溶于試劑水并定容至1L。配好的溶液應避免被大氣中的二氧化碳沾污。6周后應重新制備。3.3pH9標準緩沖液準確稱取3.81克優級純硼砂(Na2B40710H20),溶于無二氧化碳的試劑水并定容至1L。配好的溶液應盡可能避免與大氣中的二氧化碳接觸。四周后應重新制備。上述標準緩沖液在不同溫度條件下的pH值如表1所示。表1標準緩沖液在不同溫度下的pH值4分析步驟4.1電極的準備4.1.1新玻璃電極或久置不用的玻璃電極，應預先置于pH4標準緩沖液中浸泡一晝夜。使用完畢，亦應放在上述緩沖液中浸泡，不要放在試劑水中長期浸泡。使用中若發現有油漬污染，最好放在0.lmol/L鹽酸，0.lmol/L氫氧化鈉，0.lmol/L鹽酸中循環浸泡各5分鐘。用試劑水洗凈后，再在pH4緩沖液中浸泡。4.1.2飽和氯化鉀電極使用前最好浸泡在飽和氯化鉀溶液稀釋10倍的稀溶液中。貯存時把上端的注入口塞緊，使用時則啟開。應經常注意從注入口注入氯化鉀飽和溶液至一定液位。4.2儀器校正儀器開啟半小時后，按儀器說明書的規定，進行調零、溫度補償和滿刻度校正等操作步驟。4.3pH定位根據具體情況，選擇下列一種方法定位。4.3.1單點定位選用一種pH值與被測凝膠相接近的標準緩沖液。定位前先用試劑水沖洗電極及塑料杯2次以上。然后用干凈濾紙將電極底部水滴輕輕地吸干(勿用濾紙去擦拭，以免電極底部帶靜電導致讀數不穩定)。將定位緩沖液倒入塑料杯內，浸入電極，稍搖動塑料杯數秒鐘。測量凝膠溫度(要求與定位緩沖液溫度一致)，査出該溫度下定位緩沖液的pH值，將儀器定位至該pH值。重復調零、校正及定位12次，直至穩定為止。4.3.2兩次定位先取pH7標準緩沖液依上法定位。電極洗干凈后，將另一定位標準緩沖液(若被測凝膠為酸性，選pH4緩沖液；若為堿性，選pH9緩沖液)倒入塑料杯內，電極底部水滴用濾紙輕輕吸干后，把電極浸入杯內，稍搖動數秒鐘，按下讀數開關。調整斜率旋鈕使讀數指示或顯示該測試溫度下第二定位緩沖液的pH值。重復12次兩點定位操作至穩定為止。4.3.3三點回歸定位洗干凈三個塑料杯，分別置入pH4、7、9標準緩沖液。取其中一個先按4.3.1定位后，再測定另兩個標準緩沖液的pH值。把三個標準緩沖液在測試溫度下的標準值與相應的pH值讀數值在計算器上進行回歸儲存。若由三個讀數值求出的回歸值與標準值相差都不大于0.02pH單位,可認為儀器及電極正常，可進行凝膠的pH測定。4.4凝膠的測定將塑料杯及電極用試劑水洗凈后，再用被測凝膠沖洗2次或以上。然后，浸入電極并進行pH值測定。記下讀數。5.本發明的凝膠的pH值數據見表1表l本發明的凝膠的pH值<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由此實驗說明，本發明的凝膠pH值處于4.20-8.70之間。實驗例2-本發明凝膠的相轉化溫度測定相轉化溫度的測定方法參照專利文獻CN1377706A說明書第3頁實驗一的測試方法，所得數據為溫度區間，見下表2表2本發明凝膠的相轉化溫度實施例相轉化溫度實施例相轉化溫度實施例相轉化溫度實施例131-32實施例931-32實施例1731-35實施例229-32實施例1028-34實施例1829-31實施例328-29實施例1128-30實施例1930-34實施例432-34實施例1230-34實施例2035-36實施例528-30實施例1331-32實施例2129-34實施例629-30實施例1429-32實施例2229-32實施例728-30實施例1530-33實施例2330-31實施例831-32實施例1631-32實施例2431-32由此實驗說明，本發明的凝膠的相轉變溫度介于28-36°C，能夠滿足在本發明的即型凝膠常溫處于液態，滴入眼內后轉化為固體狀凝膠，達到延長藥物滯留作用的效果。眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對易于工業化，本發明也是通過溫度敏感型眼用即型凝膠實現的，但是經過發明人的實驗摸索發現，溫度敏感型凝膠的穩定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩定關系密切。發明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉化溫度。實驗例3-本發明眼用即型凝膠的眼部剌激的測試將40只新西蘭白兔分為10組，分別在各組兔眼結膜囊內滴入本發明的眼用即型凝膠(實施例l、4、7、9、12、16、18、20、22和23)，刺激實驗以內高頻點左眼，每45分鐘一次，每次1滴，并同時以生理鹽水點右眼為對照，連續4次。于點眼后定時檢查各組動物結膜、虹膜及角膜組織，均未見充血、水腫、分泌物粘連等反應。這表明本發明眼用即型凝膠是安全的，對眼組織無刺激。權利要求1.一種拉坦前列素眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有拉坦前列素0.1-2克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調節劑1.0-7.5克，凝膠基質30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。2.根據權利要求1所述拉坦前列素眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有拉坦前列素O.1-l克，防腐劑0.05-l克，滲透壓調節劑1.0-5.5克，凝膠基質30-100克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。3.根據權利要求2所述拉坦前列素眼用即型凝膠，其特征在于，所述酸堿緩沖劑將所述拉坦前列素眼用即型凝膠的pH值控制在4.20-8.70之間。4.根據權利要求1-3任一所述拉坦前列素眼用即型凝膠，其特征在于，所述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調節劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。5.根據權利要求4所述拉坦前列素眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1:0.5-2。6.根據權利要求4所述拉坦前列素眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0.2-2。7.根據權利要求4所述拉坦前列素眼用即型凝膠，其特征在于所述凝膠基質選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。8.根據權利要求7所述拉坦前列素眼用即型凝膠，其特征在于所述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。9.根據權利要求8所述拉坦前列素眼用即型凝膠，其特征在于所述聚乙二醇選自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。全文摘要本發明公開了一種拉坦前列素眼用即型凝膠及其制備方法，本發明的1000毫升拉坦前列素眼用即型凝膠中含有拉坦前列素0.1-2克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調節劑1.0-7.5克，凝膠基質30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。本發明通過輔料的優化和工藝的改進，豐富了拉坦前列素的藥物劑型，大大延長了藥物在眼部滯留時間，改善了療效，并且沒有不良刺激反應。文檔編號A61K47/38GK101342178SQ200710122689公開日2009年1月14日申請日期2007年7月13日優先權日2007年7月13日發明者肖正連申請人:肖正連